CN103209693B - 牛蒡子苷元在制备预防或治疗血细胞减少相关疾病的药物中的用途 - Google Patents

牛蒡子苷元在制备预防或治疗血细胞减少相关疾病的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供牛蒡子苷元在制备预防和治疗血细胞减少的药物中的用途，以及含有牛蒡子苷元的制剂，尤其是含有牛蒡子苷元的微乳。实验证明，牛蒡子苷元具有显著提高化疗后白细胞数量，尤其是中性粒细胞数量的作用。

Description

牛蒡子苷元在制备预防或治疗血细胞减少相关疾病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及牛蒡子苷元的医药用途，特别是牛蒡子苷元在制备预防或治疗血细胞减少相关疾病的药物中的用途，属于化合物的治疗活性领域。
背景技术
正常血液包含大量细胞，包括携氧的红细胞和对抗感染的白细胞。白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。白细胞是由骨髓造血而来。正常血液还包含血小板。血小板是引发血液凝固的微小的细胞碎片。人体内的血细胞由造血系统产生。人体的造血系统由少量骨髓造血干细胞及不同发育时期不同系列的造血细胞组成，对各种物理化学及体内代谢产生的有害因素非常敏感，比如机体疲劳、暴露于辐射或某些化疗药物等等，从而导致由血细胞减少而导致的贫血、骨髓抑制等疾病。此外，也存在原发性的血细胞减少，例如原发性血小板减少性紫癜等。
癌症病人都要在相当长的时间内接受以放疗和化疗为主的治疗。放疗和化疗是使用辐射和细胞毒性剂治疗癌症的疗法。然而，放疗和绝大部分化疗疗法都是非特异性的，它们对正常和快速分裂的细胞是有毒的。大剂量辐射对正常和快速分裂的细胞也是有毒的。这经常导致在进行化疗和放疗的患者产生各种副作用。尽管其他正常组织也可能受到不利影响，但是骨髓对诸如化疗或放疗这类增殖特异性治疗特别敏感。骨髓抑制，即在骨髓中血细胞产生减少就是这一类的副作用，其表现为骨髓增殖功能下降、血细胞计数下降、外周血白细胞降低、嗜中性粒细胞减少和/或血小板减少，甚至再生障碍性贫血，对患者的生存质量造成严重的危害甚至危及生命。
在临床上，接受放疗、化疗的患者极易受到损伤而出现不同程度的骨髓抑制，表现为外周血白细胞数量降低，中性粒细胞数量降低和/或血小板减少。人体外周血中性粒细胞约占白细胞总数的50-70％，其增高和减低直接影响白细胞总数的变化，即中性粒细胞增高，白细胞随之增高；中性粒细胞减低，白细胞总数也随之减低。两者在数量上的相关性也表现在意义上的一致性，即中性粒细胞增减的意义与白细胞总数增减的意义基本上是一致的。处于骨髓抑制状态的患者易受感染。嗜中性白细胞和血小板缺乏是癌症治疗后发病率和死亡率的主要原因，并导致癌症治疗的高成本。
然而，目前放疗和化疗仍然是肿瘤治疗中最常用的手段。放疗和化疗后引起的骨髓造血抑制等并发症已经成为了影响患者生存质量的重要原因。一些具有明确疗效的肿瘤治疗辅助化学药物其本身在使用后就会产生较多的不良反应，增加了患者的痛苦。许多医务工作者都在致力于寻找一些有效但副反应少的药物来对抗放、化疗带来的损害。
目前临床上对出现骨髓抑制多是采用给予各种生长因子，以增加造血细胞的增殖。近年来刚刚上市的基因重组的造血生长因子如生白能(rhGM-GSF)、惠尔血(rhG-CSF)等，用来升高白细胞效果显著，但因价格昂贵，并非多数病人能够承受，并且rhGM-GSF、rhG-CSF不可以在化疗的同时使用，也不可以预防使用，只能在出现白细胞减少时给予使用，否则会有毒副作用产生。
此外，利用造血生长因子的基因疗法如IL-6、IL-3等基因疗法尚处于动物试验阶段。而自身骨髓移植常在大剂量化疗时配合使用，但难以反复应用。
因此，寻找一种安全、有效、价廉的方法预防并治疗血细胞减少，特别是由化疗和放疗的副反应导致的血细胞减少，升高化疗和放疗后的白细胞数量，对于提高肿瘤的化疗和放疗效果，延长癌症患者生存期，改善生存质量都有非常重要的意义。
牛蒡(Arctium lappa；拉丁学名Arctium lappal)是菊科牛蒡属的植物。牛蒡苷(arctiin)与牛蒡子苷元(arctigenin)均来源于牛蒡的干燥成熟果实牛蒡子，牛蒡苷活性很小，必须经过代谢转化为牛蒡子苷元才能被人体吸收，而牛蒡子苷元是可以被人体直接吸收的有效成分，其结构如下：
目前，已有文献报道牛蒡子苷元具有如下药理活性：
1)抗炎及免疫调节作用；
2)抗病毒作用，包括HIV-1与流感病毒；
3)诱导肿瘤细胞凋亡的作用；
4)肾病及糖尿病、糖尿病并发症治疗作用；
5)热休克反应抑制作用；
6)神经保护作用；
7)扩张血管作用；
8)血小板活化因子拮抗作用；
9)抗老年性痴呆的作用；
10)抑制K+挛缩的作用等。
比如，Cho J Y，etal.，Immunomodulatory effect of arctigenin，a lignan compound on tumornecrosis factor-αand nitric oxide production，and lymphocyte proliferation[J].J PharmPharmcol.1999；51(11)：1267-1273.公开了牛蒡子苷元具有抗炎及免疫调节作用。高阳等人(高阳等，牛蒡苷元体外抗流感病毒活性，中草药，2002，(8)：724-726)公开了牛蒡子苷元具有抗病毒的作用。Kim S H，et al.，Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignans of Torreyanucifera against CC14-induced toxicity in primary cultured rat hepatocytes[J].Biol Pharm Bull.2003；26(8)：1202-1205.公开了牛蒡子苷元具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。以上文献均通过引用并入本文。
另外，也有文献报道了牛蒡子苷元的提取分离工艺，比如Zeng Y，et al.Lack ofsignificant modifying effect of arctiin on prostate carcinogenesis in probasin/SV40T antigentransgenic rats[J].Cancer Lett.2005；222(2)：145-151公开了一种经蜗牛酶水解牛蒡苷制备牛蒡子苷元的方法。以及《中药化学成分分离提取手册》(P77，杨云等主编，中国中医药出版社)也报道了牛蒡子苷元制备方法，经HPLC检测纯度≥90％。中国发明申请CN101134031A公开了牛蒡子苷元的两种制备方法及其片剂、软胶囊、滴丸和注射液的制备方法。以上文献均通过引用并入本文。
目前还没有文献报道牛蒡子苷元具有预防或治疗血细胞减少，特别是防治辐射或化学品引起的骨髓抑制的活性。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有预防或治疗血细胞减少相关疾病，特别是防治骨髓抑制的药物存在的缺陷，提供一种预防和/或治疗血细胞减少，特别防治辐射或化学品引起的骨髓抑制的药物。
本发明人长期致力于研究牛蒡子苷元的抗癌活性，已取得多项研究成果。近期，本发明人在更进一步的深入研究过程中意外地发现，牛蒡子苷元对增强免疫力、促进造血功能等方面均有意想不到的活性。
根据上述发现，本发明的目的得以实现。具体的，本发明包括如下技术方案：
本发明的第一方面提供了牛蒡子苷元在制备预防或治疗血细胞减少相关疾病的药物中的用途。
所述“牛蒡子苷元”是指具有前述结构的化合物，可以是提取、生物制备、或化学制备而成，包括牛蒡子苷元、其可药用盐或可能的水合物。本发明所述牛蒡子苷元为含有牛蒡子苷元的纯度(如HPLC检测纯度)在≥90％、≥95％或≥98％的生物或化学制品。
本发明申请日前现有技术所披露的牛蒡子苷元的制备方法均可作为本发明中所述牛蒡子苷元的制备工艺。例如，可按照Zeng Y等人(见上文)中的描述或者中国发明申请CN101134031A中公开了的方法进行制备。比方，牛蒡子苷元的提取可以包括如下步骤：
(1)取牛蒡子粗粉，加适量酸调整pH为酸性，进行水解。
(2)弃去水解液，用水将牛蒡子水溶液洗至中性，并干燥得产物A。
(3)溶解(2)中所得的产物A。
(4)将(3)中所得溶解液冷沉并除去沉淀(如用离心机)。
(5)从上述清液得产物B。
(6)将产物B提取可得牛蒡子苷元粗提物，其中牛蒡子苷元在60％～70％
(7)将牛蒡子苷元粗提物纯化(如用制备液相纯化)即可得高纯度牛蒡子苷元，
其纯度在99.3％以上。
所述血细胞减少可由各种原因所引起的，如原发性、先天性、或由辐射或化学品引发的血细胞减少，包括各种血细胞的减少，如红细胞减少、血小板减少，或各类白细胞减少等。与所述血细胞减少相关的疾病是指由于血细胞减少而诱发、导致、或造成的疾病，包括，例如血小板减少症、骨髓抑制、贫血，以及与血细胞减少相关的其他原发性或继发性血液病，但不限于此。
本发明所述的“血小板减少症”是指以血小板产生缺陷为特征的病症，并且包括由放疗或化疗，例如抗癌药引发的血小板减少症和先天性血小板减少症，例如原发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)等。目前，由抗癌药引发的血小板丧失是化疗中的限速步骤。对于严重血小板减少症患者，治疗必须减少或暂停，直到血小板水平升高至高于阈值。而ITP患者面临着与由化疗引起的血小板减少症患者相同的临床症状，包括增加的出血风险，甚至可能威胁生命的大出血等等。
本发明所述“骨髓抑制”是指血细胞，包括白细胞、红细胞、中性粒细胞或血小板单独减少或者同时减少的情形，其表现为血细胞或血小板产生的减少。健康骨髓每天生成大量的红细胞、白细胞和血小板。在骨髓抑制下，骨髓生成的这些细胞减少。骨髓抑制的一个特征是白细胞产生减少。这种白细胞产生减少可以由某种治疗引起，尤其是癌症治疗，例如化疗和放疗。优选地，本发明所述的骨髓抑制表现为外周血白细胞数量下降或血小板下降、骨髓增生不良或再生障碍性贫血。在一个实施方式中，所述的外周血白细胞下降是指外周血中性粒细胞下降。
本发明所述的“贫血”是指由测定血细胞比容所表征的血液中红细胞数量、血红蛋白量或者红血球压积低于正常值时所存在的情况。可以根据病因对贫血进行分类，例如再生障碍性贫血、溶血性贫血、缺铁性贫血以及镰状细胞贫血等，但不限于此。其中，再生障碍性贫血的特征在于缺乏红细胞再生和对治疗的抵抗。在这类患者中，存在骨髓样细胞、红细胞系和血小板生成干细胞群的明显下降，导致各类血细胞减少。
可见以上疾病的基础病理学和临床症状是一致的，都表现为血细胞减少。因此，基于本发明牛蒡子苷元对增强免疫力、促进造血功能等方面的活性，本发明提供了牛蒡子苷元在制备预防或治疗血细胞减少相关的疾病药物中的用途。
所述血细胞减少优选为血小板减少和白细胞减少，特别是中性粒细胞减少。在上述疾病中，本发明优选将牛蒡子苷元用于预防或治疗骨髓抑制，更优选由辐射或化学品引起的骨髓抑制。
因此，在一个具体实施方式中，本发明提供了牛蒡子苷元用于预防或治疗辐射或化学品引起的骨髓抑制的药物中的用途。
所述“辐射”可以是在放疗过程中接受的辐射，或因工作、环境等其他原因而接受的辐射。优选地，上述用途中所述的辐射是在放疗过程中接受的辐射，比如因治疗癌症接受放疗过程中的辐射。
所述“化学品”可以是指能够引起血细胞产生减少的任何药物或化学试剂。在一个实施方式中，上述用途中所述的化学品为用于治疗癌症的化疗药物。所述化疗药物包括烷化剂类药物、抗代谢剂类药物、抗生素类药物、植物类药物和激素类药物等，但不限于此。其中烷化剂类药物包括但不限于氮芥、环磷酰胺、噻替哌、环已亚硝脲、马利兰、氮烯米胺、甲基苄肼等；所述的抗代谢药物包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、呋喃氟尿嘧啶(FT-207)、二喃氟啶(双呋啶FD-1)、优氟泰(UFT)、氟铁龙(5-DFUR)、甲氨喋呤(MTX)、氨喋呤(白血宁)、阿糖胞苷(Ara-c)、环胞苷，氯环胞苷、羟基脲(HU)、肌苷二醛(inosine dialdehyde)、腺苷二醛(adenosinediialde-hgde)、胍唑(guanazole)、6-巯嘌呤(6-MP)；所述抗生素类药物包括但不限于青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、磺胺类抗生素、喹诺酮类抗生素、呋喃类抗生素；所述植物类药物为来源于植物的药物，其包括传统的中药配伍类药物以及用现代提取分离手段从植物中所获取的有效部位或中药单体药物；所述激素类药物包括但不限于糖皮质激素、肾上腺皮质激素、去甲肾上腺激素、孕激素、雌激素、雄激素；等等。
优选地，所述治疗癌症的化疗药物为多西他赛(Docetaxel)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)或其组合，但不限于此。
本发明的第二方面涉及用于预防或治疗血细胞减少相关的疾病的方法，所述方法包括向需要所述预防或治疗的受试者使用有效量的牛蒡子苷元的步骤。
所述的“受试者”可以为哺乳动物，例如人。
所述的“有效量”包括治疗有效量和预防有效量。“治疗有效量”是指能够在给药和必需时间段内达到期望治疗结果，例如期望的骨髓抑制治疗结果的量。可以理解的是，所述牛蒡子苷元的治疗有效量将根据给药途径、所治疗情况的性质、患者的年龄、性别、体重和健康状况，以及接受放疗或化疗的类型等因素的不同而改变。最终由参与治疗的临床医师决定。可调整给药方案以提供最佳的治疗反应。治疗有效量也可以是有益的治疗作用超过任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指能够在给药和必需时间段内达到期望预防效果的量，例如预防或保护骨髓造血功能或维持造血细胞的量。预防性给药通常在疾病发生前或疾病的较早阶段使用，因此，预防有效量可低于治疗有效量。
用于预防或治疗血细胞减少，优选用于预防或治疗骨髓抑制，特别是由辐射或化学品引起的骨髓抑制的牛蒡子苷元的有效量的范围是0.1～1000mg/kg/d，优选1～100mg/kg/d，更优选5～50mg/kg/d，例如10mg/kg/d。
另外，根据本发明，牛蒡子苷元可以作为唯一活性成分用来预防和/或治疗血细胞减少相关的疾病，优选用于预防或治疗骨髓抑制，特别是由辐射或化学品引起的骨髓抑制，也可以与其它药物合用以进行所述预防和/或治疗。
与牛蒡子苷元联合给药的其他药物可以是其他一种或多种治疗白细胞减少的药物(例如维生素B4、利血生、鲨肝醇、辅酶A)、或其他一种或多种可以升高血小板含量的药物(例如白介素-II，低剂量糖皮质激素，如强的松等)以预防或治疗血细胞减少，特别是用于预防或治疗骨髓抑制。
根据一个实施方式，本发明的医药用途中其他药物联合使用时，两种药物的重量比可以根据患者的病情和症状适当调整，其他药物与牛蒡子苷元的重量比范围优选为(0.005-100)∶1，更优选(0.005-50)∶1，再优选(0.01-100)∶1，例如(0.05-25)∶1。
尽管可以与其他药物联合用药，但优选牛蒡子苷元作为唯一活性成分用来预防和/或治疗辐射或化学品引起的骨髓抑制。
牛蒡子苷元和任选的其他药物的给药途径包括胃肠道途径和非胃肠道途径，非胃肠道途径包括但不限于皮下、皮内、动脉、静脉、肌肉、关节、鞘内、颅内、胸腔、腹腔内注射或滴注，经鼻、经颊、舌下、气管、尿道、直肠或病灶局部给药等。
在使用牛蒡子苷元预防和/或治疗辐射或化学品引起的骨髓抑制时，可将牛蒡子苷元可在放疗或化疗之前、之中、或之后施用。在将牛蒡子苷元与其他药物联合给药时，可以将牛蒡子苷元与其他药物同时给药，也可以顺次给药。
本发明的第三方面涉及一种预防或治疗血细胞减少相关的疾病的制剂，其包含牛蒡子苷元和药学可接受的药用辅料。所述制剂优选用于预防或治疗骨髓抑制，特别是由辐射或化学品引起的骨髓抑制。
本发明使用的“药学可接受的药用辅料”是指不干扰牛蒡子苷元的生理作用，且对包括人类在内的受试者没有毒性的任何物质。
本发明制剂所用的药用辅料为本领域技术人员已知的常用辅料。适合的药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社，1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。例如，制备微乳制剂常用的药用辅料包括但不限于大豆油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇、氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、聚乙二醇3350、红花油、棉子油、十甘油单硬脂酸酯；制备滴丸制剂常用的药用辅料包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇1000；制备胶囊制剂常用的药用辅料包括但不限于乳糖和玉米淀粉。制备软胶囊制剂常用的可药用载体包括但不限于中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、1，2-丙二醇等。
本领域技术人员可以根据实际需要选择适合的药用辅料，并通过本领域已知的方法(可参见，例如中国发明申请CN101134031A)配制本发明的制剂。所述制剂包括但不限于固体、液体、油、乳剂、凝胶、气溶胶、吸入剂、喷雾、胶囊、丸剂、贴剂和栓剂等。
根据一个优选实施方式，本发明制剂的剂型是适于胃肠道或非胃肠道给药的剂型，优选片剂、乳剂、微乳制剂、胶囊剂、滴丸或软胶囊，更优选微乳制剂，所述微乳制剂的平均粒径优选为15-80nm。
本发明的牛蒡子苷元在预防或治疗血细胞减少相关的疾病，特别是防治由辐射或化学品引起的骨髓抑制方面至少具有如下有益的效果，但不限于此：
1)在治疗癌症的同时预防白细胞降低，甚至提高中性粒细胞的数量，从而提高肿瘤的化疗效果，延长癌症患者生存期，改善生存质量。通过牛蒡子苷元对肿瘤小鼠化疗引起的骨髓抑制影响试验发现，牛蒡子苷元有意想不到的缓解骨髓抑制的效果。具体为，与模型组相比，牛蒡子苷元组的白细胞总数和中性粒细胞数均有增高，并有极显著性差异(P〈0.01)或显著性差异(P〈0.05)；同时牛蒡子苷元组较多西他赛组和甲磺酸伊马替尼组相比白细胞总数和中性粒细胞数均有大幅度增高，并有极显著性差异(P〈0.01)。
2)可以在其它药物化疗的同时使用，也可以预防使用，而不是仅在出现白细胞减少时给予使用，从而在一定程度上减少了副反应。通过试验结果还可以看出，牛蒡子苷元作为抗癌药，即使将其与多西他赛或甲磺酸伊马替尼同时联合用来抗肿瘤，牛蒡子苷元在发挥抑制肿瘤生长作用的同时缓解了多西他赛或甲磺酸伊马替尼带来的骨髓抑制。由此可见，牛蒡子苷元可以在其它药物化疗的同时使用，也可以预防使用，而不是仅在出现白细胞减少时给予使用，其在保证抑瘤率的同时能促进骨髓造血，增加白细胞数量，增加中性粒细胞数量，并在一定程度上减少了副反应。由表1的试验结果可以看出，牛蒡子苷元单药组或联合用药组的小鼠在给药期间的体重与模型组没有显著性差别，动物的饮食量和生活状态也没有明显差别。这说明牛蒡子苷元作为抗肿瘤药和骨髓抑制缓解药，没有显著的毒副作用。
3)对放射治疗过程中产生的骨髓抑制也有显著的预防或治疗作用。通过牛蒡子苷元对4Gy照射60Co肿瘤小鼠白细胞和血小板的影响实验(表3)发现，牛蒡子苷元有意想不到的缓解放疗产生的骨髓抑制的效果。具体为，与模型组相比，牛蒡子苷元组的白细胞总数和血小板总数均有增高，并有极显著性差异(P＜0.01)或显著性差异(P＜0.05)；与牛蒡子提取物组相比有显著性差异(P＜0.05)。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1牛蒡子苷元的制备
(1)取牛蒡子1kg，加适量盐酸或硫酸后控制溶液pH为约1.5左右，在65℃的温度下水解6小时；
(2)弃去酸水解液，用纯化水将牛蒡子水溶液洗至中性，并在烘箱中以80℃烘干得产物A；
(3)用适量乙醇溶解产物A，并加热回流得乙醇提取液；
(4)将所得乙醇提取液在4℃冷沉过夜，使用管式离心机以2000r/min的转速离心去除沉淀，收集离心后的清液；
(5)将所得清液烘干得产物B；
(6)将产物B磨成粉状，并加入二氯甲烷，提取2.5小时，减压蒸馏二氯甲烷提取液即可得牛蒡子苷元纯度为65％的牛蒡子苷元粗提物。
(7)通过制备高效液相色谱法纯化牛蒡子苷元粗提物：
将所得牛蒡子苷元粗提物用乙腈-水溶液(乙腈∶水＝2∶3，v/v)溶解，过滤后用制备高效液相色谱纯化。制备高效液相色谱采用的填料为十八烷基硅烷键合硅胶微球(美国赛分，购自宁波海曙恒隆实验器材有限公司)，粒径10um；流动相由乙腈-水(乙腈∶水＝2∶3，v/v)组成；流速260ml/min-330ml/min，进样量50-100ml；等度洗脱；紫外检测器在线检测，检测波长280nm，针对性收集牛蒡子苷元的制备组分，得牛蒡子苷元溶液；将牛蒡子苷元溶液减压蒸馏去除其中的乙腈和水即可得高纯度的牛蒡子苷元，用HPLC检测牛蒡子苷元的纯度为99.5％。
实施例2：牛蒡子苷元微乳制剂
制备工艺：称取处方量大豆油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡子苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡子苷元微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。
实施例3：牛蒡子苷元微乳制剂
制备工艺：称取处方量氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡子苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡子苷元微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。
实施例4：牛蒡子苷元微乳制剂
制备工艺：称取处方量红花油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡子苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡子苷元微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为36nm。
实施例5：牛蒡子苷元微乳制剂
制备工艺：称取处方量棉子油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡子苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡子苷元微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为80nm。
实施例6：牛蒡子苷元微乳制剂
制备工艺：称取处方量大豆油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡子苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡子苷元微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为47nm。
实施例7：牛蒡子苷元微乳制剂
制备工艺：称取处方量大豆油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡子苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡子苷元微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为58nm。
实施例8：牛蒡子苷元滴丸制剂
制备工艺：称取处方量过100目筛的牛蒡子苷元，加入已在水浴上加热熔融的含处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇1000的混合液中，充分搅拌，使之均匀，装入滴瓶中，于95±2℃的条件下滴制；滴入盛有4-6mL的甲基硅油的玻璃冷凝柱内，成型后取出，用吸水纸吸去黏附的甲基硅油，即得。
实施例9：牛蒡子苷元肠溶软胶囊制剂
内容物处方：
胶皮处方：
肠溶包衣液处方：
制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、1，2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡子苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡子苷元微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1∶10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得软胶囊微乳内容物。称取处方量明胶、甘油、纯化水，混合均匀后压制成胶皮，再称取处方量的Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉、纯化水混合均匀制得肠溶包衣液。将含有牛蒡子苷元的软胶囊微乳内容物用胶皮包裹制成软胶囊，并在软胶囊上包肠衣制得肠溶软胶囊。
实施例10：牛蒡子苷元胶囊制剂
制备工艺：将牛蒡子苷元100g、乳糖120g和玉米淀粉130g在混合机中混合10-15分钟，加入硬脂酸镁5g混合1-3分钟，装入1000粒胶囊壳即可。
实施例11牛蒡子苷元对肿瘤小鼠化疗引起的骨髓抑制的影响
1.材料
1.1试验动物：昆明小鼠(购自中国药品生物制品检定所，实验动物许可证号：SCXKII-00-0010)，雌雄各半，7周龄，18～22g，试验温度(20±1)℃，湿度40％～70％，自由饮水，正常饲喂。
1.2试验试剂：
2.方法：
小鼠腹水瘤s180细胞培养于1640培养液中，37℃，5％CO2下常规培养，平均每两天传代一次，至对数生长期时用生理盐水制备成密度为3.0×107个/ml单细胞悬液，在无菌条件下注射于小鼠腹腔内，接种后7天见小鼠腹腔明显肿大，此时，脱颈处死，放入盛有75％乙醇的烧杯中浸泡2～3分钟，将消毒后的小鼠放入超净工作台中，暴露腹部，用无菌注射器抽取腹水放入无菌试剂瓶内备用。将上述腹水用台盼蓝计数，用生理盐水稀释，调整细胞数至2.0×107个/ml，接种于小鼠右腋下，每只0.2ml。
将接种后的小鼠随机分为以下6组，每组10只，雌雄各半。
第1组为模型组：0.9％生理盐水腹腔注射；
第2组为多西他赛组：75mg/m2/d多西他赛；
第3组为甲磺酸伊马替尼组：222.2mg/m2/d甲磺酸伊马替尼；
第4组为牛蒡子苷元组：10mg/kg/d牛蒡子苷元；
第5组为多+牛组(多西他赛+牛蒡子苷元组)：75mg/m2/d多西他赛+10mg/kg/d牛蒡子苷元；
第6组为伊+牛组(甲磺酸伊马替尼+牛蒡子苷元组)：222.2mg/m2/d甲磺酸伊马替尼+10mg/kg/d牛蒡子苷元。
多西他赛和甲磺酸伊马替尼通过尾静脉注射给药，给药体积分别为20ml/kg。牛蒡子苷元通过腹腔注射给药，给药体积为10ml/kg。各组每天给药一次，共给药10天。试验过程中，每天观察动物饮食、存活情况及行为活动，每日测量体重，试验结束后麻醉解剖，通过腹主静脉取血，测血常规，考察白细胞总数，血小板总数及中性粒细胞总数。
3.实验结果：
表1牛蒡子苷元对肿瘤小鼠体重的影响
由表1的试验结果可以看出，牛蒡子苷元单独给药组或联合用药组的小鼠在给药期间的体重与模型组没有显著性差别。动物的饮食量和生活状态也没有明显差别。这说明牛蒡子苷元作为抗肿瘤药和骨髓抑制缓解药，没有显著的毒副作用。
表2.牛蒡子苷元对肿瘤小鼠白细胞中的中性粒细胞的影响
与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
与多西他赛组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
与甲磺酸伊马替尼组比较，＄P＜0.05，＄＄P＜0.01。
通过本实施例牛蒡子苷元对肿瘤小鼠化疗引起的骨髓抑制影响试验(表2)发现，在多西他赛组或甲磺酸伊马替尼组中的小鼠，其中性粒细胞数量比模型组明显减少，而牛蒡子苷元有预想不到的缓解骨髓抑制的效果。具体地，与模型组相比，牛蒡子苷元组的白细胞总数和中性粒细胞数均有增高，并有极显著性差异(P＜0.01)或显著性差异(P＜0.05)；同时较多西他赛组和甲磺酸伊马替尼组相比，牛蒡子苷元组小鼠的白细胞总数和中性粒细胞数均有大幅度增高，并有极显著性差异(P＜0.01)。
通过试验结果还可以看出，牛蒡子苷元作为抗癌药在与多西他赛或甲磺酸伊马替尼同时联合用来抗肿瘤时，其不仅发挥了抑制肿瘤生长作用，同时还缓解了多西他赛或甲磺酸伊马替尼带来的骨髓抑制。由此可见，牛蒡子苷元可以在其它药物化疗的同时使用，也可以预防使用，而不是仅在出现白细胞减少时给予使用，其在保证抑瘤率的同时能促进骨髓造血，增加白细胞数量，增加中性粒细胞数量，并在一定程度上减少了副反应。牛蒡子苷元的这种缓解骨髓抑制的效果可能与其具有促进骨髓中造血干细胞的增生和再生有关。
实施例12：牛蒡子苷元对60Co放射小鼠的血细胞数的影响
1.材料
1.1试验动物：昆明小鼠(购自中国药品生物制品检定所，实验动物许可证号：SCXKII-00-0010)，雌雄各半，7周龄，18～22g，试验温度(20±1)℃，湿度40％～70％，自由饮水，正常饲喂。
1.2试验试剂：
2.方法：
除正常组(10只)外，对其他各组小鼠进行4Gy照射60Co放射，采用一次性全身照射，吸收剂量为4Gy，吸收剂量率为0.88Gy/min。于辐射后的第3、7、10d分别眶静脉取血检测全血细胞数。将连续两次全血细胞测定中白细胞数量低于3.0×109/L或者血小板数量少于500×109/L的小鼠剔出，剩余小鼠即为实验用小鼠。
将照射后符合实验要求的小鼠随机分为以下模型组、牛蒡子提取物组和牛蒡子苷元组，每组10只，雌雄各半。各组分别按如下方式处理或给药。
第1组为正常组：0.9％生理盐水腹腔注射，给药体积10ml/kg；
第2组为模型组：0.9％生理盐水腹腔注射，给药体积10ml/kg；
第3组为牛蒡子提取物组：3.5ml/kg/d牛蒡子水提液腹腔注射；
第4组为牛蒡子苷元组：10mg/kg/d牛蒡子苷元腹腔注射，给药体积10ml/kg；
上述牛蒡子提取物的制备方法为：(1)将牛蒡子放入煲内，加入清水，浸满药面；(2)浸泡30min使牛蒡子的有效成分易于煎出；(3)先快速加热至充分沸腾1-3min，然后继续加热20-30min使之浓缩，用消毒纱布过滤入杯内；(4)1次将药物煎好后，将首剂和再煎的药物混匀，以便药效均衡。将1kg牛蒡子制成200mL水提液。
各组每天给药一次，共给药10天。试验过程中，每天观察动物饮食、存活情况及行为活动，每日测量体重，试验结束后麻醉解剖，腹主静脉取血，测血常规，考察白细胞总数及血小板总数。
3.实验结果：
表3牛蒡子苷元对4Gy照射60Co小鼠白细胞和血小板的影响
与模型组比较，#P〈0.05，##P〈0.01；
与牛蒡子提取物组比较，＄p〈0.05
通过本实施例牛蒡子苷元对接受4Gy照射60Co小鼠白细胞和血小板的影响(表3)发现，牛蒡子苷元有预想不到的缓解放疗产生的骨髓抑制的效果。具体为，与模型组相比，牛蒡子苷元组的白细胞总数和血小板总数均有增高，并有极显著性差异(P＜0.01)或显著性差异(P＜0.05)；与牛蒡子提取物组相比有显著性差异(P＜0.05)。实施例13：牛蒡子苷元对NOD小鼠白细胞和血小板的影响
非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠是一个很大的小鼠品系，包括NOD/Scid，NOD/Ltj小鼠等。冯义等(冯义，肖志坚，徐世才等，脐血巨核祖细胞的体外扩增[J].中国医学院科学院学报，2005(2)：199-204)联合血小板生成素(TPO)、白细胞介素-11(IL-11)和肝素用脐血CD34+细胞定向扩增巨核祖细胞。将扩增第7天的巨核细胞(浓度为5×106)静脉输注于经放射预处理的NOD/SCID小鼠，可明显加速其血小板及白细胞的恢复并提高小鼠生存率。本实验所使用的NOD/Ltj小鼠为免疫系统异常小鼠，其血小板与白细胞与普通小鼠相比明显降低。
1.材料
1.1实验动物：NOD/Ltj小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物许可证为SCXK(京)2006-0009)；雌性；5周龄；16～20g，52只。
1.2试验试剂：
白介素，购自北京义翘神州生物技术有限公司
戊巴比妥钠，购自上海科丰化学试剂有限公司
牛蒡子苷元，采用实施例1所述工艺制备，纯度99.3％。
2、分组与标记：
经适应性饲养1周后取5周龄的健康NOD小鼠，随机分为4组：
I组为模型对照组，共13只；
II组为阳性对照组，共13只，每日灌胃给予白介素10.0mg/kg；
III组为牛蒡子苷元低剂量组，共13只，每日灌胃给予牛蒡子苷元30mg/kg；
IV组为牛蒡子苷元高剂量组，共13只，每日灌胃给予牛蒡子苷元60mg/kg。
各给药组每天给药一次，连续给药15天停止给药。将动物麻醉(3％戊巴比妥钠，腹腔注射，0.1～0.15ml/只)，腹主静脉采血1ml至抗凝管，测血常规。
表4：牛蒡子苷元对NOD小鼠白细胞和血小板的影响
与模型组对比，#p＜0.05，##p＜0.01；
与白介素组相比，$p＜0.01，$$p＜0.01。
由表4可以看出，牛蒡子苷元高剂量和低剂量组的白细胞数量和血小板数量均显著高于模型组，体现出显著的治疗作用。与抗血小板减少的阳性对照药白介素组相比，不但在增高白细胞数量方面有显著优势(p＜0.05)，而且可以显著提高血小板的数量，提高机体的免疫能力，特别是牛蒡子苷元高组，其升高白细胞和血小板的能力与其他各组相比具有十分明显的优势。
本发明为深度开发利用牛蒡子苷元打开了一条崭新的途径，为降低化疗或放疗毒副作用提供了理想的天然药物，将带来良好的经济效益和社会效益。
以上说明书提到的全部出版物均通过引用并入本文。尽管已参照具体优选实施方式描述了本发明，但是应该理解所主张的发明不仅限于所述具体实施方式。实际上，用于实施本发明的所述模式的各种修改对于生物化学和生物工程或相关领域的技术人员来说都是显而易见的，均应落入本发明权利要求书的范围。

Claims (5)

1.牛蒡子苷元在制备用于预防或治疗由多西他赛或甲磺酸伊马替尼引起的骨髓抑制的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的骨髓抑制是外周血白细胞下降或血小板下降、骨髓增生不良或再生障碍性贫血。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的外周血白细胞下降是外周血中性粒细胞下降。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：牛蒡子苷元作为唯一活性成分。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物包含牛蒡子苷元和药学可接受的赋形剂，所述药物是平均粒径为15-80nm的微乳制剂。
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