CN102440986A - 牛蒡子苷元在制备防治辐射或化学品引起的骨髓抑制的药物中的用途 - Google Patents

牛蒡子苷元在制备防治辐射或化学品引起的骨髓抑制的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及牛蒡子苷元在制备防治骨髓抑制的药物中的用途。牛蒡子苷元对增强免疫力、促进造血功能等方面均有意想不到的活性。通过动物体内试验证实，牛蒡子苷元具有显著的提高化疗后白细胞数量，尤其是中性粒细胞数量的作用。可见，牛蒡子苷元是一种能对抗化疗的副反应，提高肿瘤的化疗效果的活性成分，对延长癌症患者生存期，改善生存质量都有非常重要的意义。

Description

牛蒡子苷元在制备防治辐射或化学品引起的骨髓抑制的药物中的用途
技术领域
本发明涉及中药牛蒡子提取物牛蒡子苷元的医药用途，特别是牛蒡子苷元在制备防治骨髓抑制的药物中的用途，属于化合物的治疗活性领域。
背景技术
人体的造血系统由少量骨髓造血干细胞及不同发育时期不同系列的造血细胞组成，对各种物理化学及体内代谢产生的有害因素非常敏感，比如机体暴露于辐射或某些化疗药物，以及临床上接受放疗、化疗的患者极易受到损伤而出现不同程度的骨髓抑制，表现为外周血白细胞降低、骨髓增殖功能下降甚至发生再生障碍性贫血，对患者的生存质量造成严重的危害甚至危及生命。一旦患上癌症，病人都要在相当长的时间内使用抗肿瘤药物，而绝大多数抗肿瘤药物均可引起不同程度的骨髓抑制，主要表现为白细胞减少，尤其是中性粒细胞减少最为显著。目前放、化疗仍然是肿瘤治疗中最常用的手段，但治疗后引起的骨髓造血抑制等并发症成为了影响患者生存质量的重要原因。一些具有明确疗效的肿瘤治疗辅助化学药物其本身在使用后就会产生较多的不良反应，增加了患者的痛苦。许多医务工作者都在致力于寻找一些有效但副反应少的药物来对抗放、化疗带来的损害。
目前临床上对出现骨髓抑制多是采用给予各种生长因子，以增加造血细胞的增殖。今年来刚刚上市的基因重组的造血生长因子如生白能(rhGM-GSF)、惠尔血(rhG-CSF)等，用来升高白细胞效果显著，但因价格昂贵，并非多数病人能够承受，并且rhGM GSF、rhG-CSF不可以在化疗的同时使用，也不可以预防使用，只能在出现白细胞减少时给予使用，否则会有毒副作用产生。
此外，造血生长因子的基因疗法如IL-6、IL-3等基因疗法尚处于动物试验阶段，自身骨髓抑制常在大剂量化疗时配合使用，但难以反复应用。因此，寻找一种安全、有效、价廉的方法对抗化疗的副反应，升高化疗后白细胞，对于提高肿瘤的化疗效果，延长癌症患者生存期，改善生存质量都有非常重要的意义。
牛蒡苷与牛蒡子苷元均来源于牛蒡的干燥成熟果实牛蒡子，牛蒡苷活性很小，必须经过代谢转化为牛蒡子苷元才能被人体吸收，而牛蒡子苷元是可以被人体直接吸收的有效成分。目前，已有文献报道牛蒡子苷元具有如下药理活性：1)抗炎及免疫调节作用；2)抗病毒作用，包括HIV-1与流感病毒；3)诱导肿瘤细胞凋亡的作用；4)肾病及糖尿病、糖尿病并发症治疗作用；5)热休克反应抑制作用；6)神经保护作用；7)扩张血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性痴呆的作用；10)抑制K+挛缩的作用等。比如，Cho J Y，et al.Immunomodulatory effect of arctigenin，a lignan compound on tumornecrosis factor-α and nitric oxide production，and lymphocyte proliferation[J].J Pharm Pharmcol.1999；51(11)：1267-1273.公开了牛蒡子苷元具有抗炎及免疫调节作用；Gao Y，et al.Activity of in vitro anti-influenza virus of arctigenin[J].ChineseTraditional and Herbal Drugs(中草药).2002；33(8)：724-726.公开了牛蒡子苷元具有抗病毒的作用；Kim S H，et al.Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignans ofTorreya nucifera against CCl4-induced toxicity in primary cultured rathepatocytes[J].Biol Pharm Bull.2003；26(8)：1202-1205.公开了牛蒡子苷元具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。另外，也有文献报道了牛蒡子苷元的提取分离工艺，比如Zeng Y，et al.Lack of significant modifying effect of arctiin on prostate carcinogenesisin probasin/SV40 T antigen transgenic rats[J].Cancer Lett.2005；222(2)：145-151公开了一种经蜗牛酶水解牛蒡苷制备牛蒡子苷元的方法。以及《中药化学成分分离提取手册》(P77，杨云等主编，中国中医药出版社)也报道了牛蒡子苷元制备方法，经HPLC检测纯度≥90％。中国CN101134031A公开了牛蒡子苷元的两种制备方法及其片剂、软胶囊、滴丸和注射液的制备方法。
目前还没有文献报道牛蒡子苷元具有防治辐射或化学品引起的骨髓抑制的活性。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有防治骨髓抑制的药物或辐射疗法的不足，提供一种能与其它抗癌药物同时使用，又具备抗癌疗效的已知化合物的新用途，具体为牛蒡子苷元在制备防治辐射或化学品引起的骨髓抑制的药物中的用途。
白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，白细胞是由骨髓造血而来，在临床上，肿瘤病人在接受药物化疗后，常常会出现骨髓抑制，从而使外周血白细胞数量降低，中性粒细胞数量降低。人体外周血中性粒细胞约占白细胞总数的50-70％，其增高和减低直接影响白细胞总数的变化，即中性粒细胞增高，白细胞随之增高；中性粒细胞减低，白细胞总数也随之减低。两者在数量上的相关性也表现在意义上的一致性，即中性粒细胞增减的意义与白细胞总数增减的意义基本上是一致的。
发明人长期致力于研究牛蒡子苷元的抗癌活性，已取得多项研究成果。近期，我们在更进一步的深入研究过程中意外地发现，牛蒡子苷元对增强免疫力、促进造血功能等方面均有意想不到的活性。通过动物体内试验证实，牛蒡子苷元具有显著的提高化疗后白细胞数量，尤其是中性粒细胞数量的作用。
根据上述发现，本发明的目的得以实现。具体的，本发明包括如下技术方案：
牛蒡子苷元在制备防治辐射或化学品引起的骨髓抑制的药物中的用途。
优选地，上述用途中所述的化学品为化学治疗癌症的药物。
另外，本发明的医药用途，牛蒡子苷元可以作为唯一活性成分用来防治辐射或化学品引起的骨髓抑制，也可以与其它药物合用以防治辐射或化学品引起的骨髓抑制。优选牛蒡子苷元可以作为唯一活性成分用来防治辐射或化学品引起的骨髓抑制。
本发明所述的骨髓抑制优选外周血白细胞下降、骨髓增生不良或再生障碍性贫血。
本发明的牛蒡子苷元在防治辐射或化学品引起的骨髓抑制方面具有如下有益的效果：
1)在治疗癌症的同时预防白细胞降低，甚至提高中性粒细胞的数量，从而提高肿瘤的化疗效果，延长癌症患者生存期，改善生存质量。通过牛蒡子苷元对肿瘤小鼠化疗引起的骨髓抑制影响试验发现，牛蒡子苷元有意想不到的缓解骨髓抑制的效果。具体为，与模型组相比，牛蒡子苷元组的白细胞总数和中性粒细胞数均有增高，并有极显著性差异(P＜0.01)或显著性差异(P＜0.05)；同时牛蒡子苷元组较多西他赛组和甲磺酸伊玛替尼组相比白细胞总数和中性粒细胞数均有大幅度增高，并有极显著性差异(P＜0.01)。
2)可以在其它药物化疗的同时使用，也可以预防使用，而不是仅在出现白细胞减少时给予使用，从而在一定程度上减少了副反应。通过试验结果还可以看出，牛蒡子苷元作为抗癌药，即使将其与多西他赛或甲磺酸伊玛替尼同时联合用来抗肿瘤，牛蒡子苷元在发挥抑制肿瘤生长作用的同时缓解了多西他赛或甲磺酸伊玛替尼带来的骨髓抑制。由此可见，牛蒡子苷元可以在其它药物化疗的同时使用，也可以预防使用，而不是仅在出现白细胞减少时给予使用，其在保证抑瘤率的同时能促进骨髓造血，增加白细胞数量，增加中性粒细胞数量，并在一定程度上减少了副反应。由表1的试验结果可以看出，牛蒡子苷元单药组或联合用药组的小鼠在给药期间的体重与模型组没有显著性差别，动物的饮食量和生活状态也没有明显差别。这说明牛蒡子苷元作为抗肿瘤药和骨髓抑制缓解药，没有显著的毒副作用。
3)对放射治疗过程中产生的骨髓抑制也有显著的预防或治疗作用。通过牛蒡子苷元对4Gy照射60Co肿瘤小鼠白细胞和血小板的影响实验(表3)发现，牛蒡子苷元有意想不到的缓解放疗产生的骨髓抑制的效果。具体为，与模型组相比，牛蒡子苷元组的白细胞总数和血小板总数均有增高，并有极显著性差异(P＜0.01)或显著性差异(P＜0.05)；与牛蒡子提取物组相比有显著性差异(P＜0.05)。
具体实施例
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1  牛蒡子苷元对肿瘤小鼠化疗引起的骨髓抑制的影响
1.动物：
昆明小鼠，雌雄各半，7周龄，18～22g，试验温度(20±1)℃，湿度40％～70％，自由饮水，正常饲喂。
2.方法：
小鼠腹水瘤s180细胞培养于1640培养液中，37℃，5％CO2下常规培养，平均每两天传代一次，至对数生长期时用生理盐水制备成密度为3.0×107个/ml单细胞悬液，在无菌条件下注射于小鼠腹腔内，接种后7天见小鼠腹腔明显肿大，此时，脱颈处死，放入盛有75％乙醇的烧杯中浸泡2～3分钟，将消毒后的小鼠放入超净工作台中，暴露腹部，用无菌注射器抽取腹水放入无菌试剂瓶内备用。将上述腹水用台盼蓝计数，用生理盐水稀释，调整细胞数至2.0×107个/ml，接种于小鼠右腋下，每只0.2ml。
将接种后的小鼠随机分为以下6组，每组10只，雌雄各半。
第1组为模型组：0.9％生理盐水腹腔注射；
第2组为多西他赛组：75mg/m2/d多西他赛；
第3组为甲磺酸伊玛替尼组：222.2mg/m2/d甲磺酸伊玛替尼；
第4组为牛蒡子苷元组：10mg/kg/d牛蒡子苷元；
第5组为多+牛组(多西他赛+牛蒡子苷元)：75mg/m2/d多西他赛+10mg/kg/d牛蒡子苷元；
第6组为伊+牛组(甲磺酸伊玛替尼+牛蒡子苷元)：222.2mg/m2/d甲磺酸伊玛替尼+10mg/kg/d牛蒡子苷元。
多西他赛和甲磺酸伊玛替尼尾静脉注射给药，给药体积为20ml/kg，牛蒡子苷元腹腔注射给药，给药体积为10ml/kg。各组每天给药一次，共给药10天。试验过程中，每天观察动物饮食、存活情况及行为活动，每目测量体重，试验结束后麻醉解剖，腹主静脉取血，测血常规，考察白细胞总数及中性粒细胞总数。
3.实验结果：
表1  牛蒡子苷元对肿瘤小鼠体重的影响
由表1的试验结果可以看出，牛蒡子苷元单药组或联合用药组的小鼠在给药期间的体重与模型组没有显著性差别，动物的饮食量和生活状态也没有明显差别。这说明牛蒡子苷元作为抗肿瘤药和骨髓抑制缓解药，没有显著的毒副作用。
表2  牛蒡子苷元对肿瘤小鼠白细胞中的中性粒细胞的影响
Figure BSA00000292236900052
与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
与多西他赛组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
与甲磺酸伊玛替尼组比较，$P＜0.05，$$P＜0.01。
通过本实施例牛蒡子苷元对肿瘤小鼠化疗引起的骨髓抑制影响试验(表2)发现，牛蒡子苷元有意想不到的缓解骨髓抑制的效果。具体为，与模型组相比，牛蒡子苷元组的白细胞总数和中性粒细胞数均有增高，并有极显著性差异(P＜0.01)或显著性差异(P＜0.05)；同时牛蒡子苷元组较多西他赛组和甲磺酸伊玛替尼组相比白细胞总数和中性粒细胞数均有大幅度增高，并有极显著性差异(P＜0.01)。
通过试验结果还可以看出，牛蒡子苷元作为抗癌药，即使将其与多西他赛或甲磺酸伊玛替尼同时联合用来抗肿瘤，牛蒡子苷元在发挥抑制肿瘤生长作用的同时缓解了多西他赛或甲磺酸伊玛替尼带来的骨髓抑制。由此可见，牛蒡子苷元可以在其它药物化疗的同时使用，也可以预防使用，而不是仅在出现白细胞减少时给予使用，其在保证抑瘤率的同时能促进骨髓造血，增加白细胞数量，增加中性粒细胞数量，并在一定程度上减少了副反应。牛蒡子苷元的这种缓解骨髓抑制的效果可能与其具有促进骨髓中造血干细胞的增生和再生有关。
实施例2  牛蒡子苷元对60Co放射小鼠的血细胞数的影响
1.动物：
昆明小鼠，雌雄各半，7周龄，18～22g，试验温度(20±1)℃，湿度40％～70％，自由饮水，正常饲喂。
2.方法：
除正常组外，对小鼠进行4Gy照射60Co放射，采用一次性照射。于第3、7、10d分别眶静脉取血检测全血细胞数。
将照射后的小鼠随机分为以下模型组、牛蒡子提取物组和牛蒡子苷元组，每组10只，雌雄各半。各组分别按如下方式处理或给药。
第1组为正常组：0.9％生理盐水腹腔注射；
第2组为模型组：0.9％生理盐水腹腔注射；
第3组为牛蒡子提取物组：3.5ml/kg/d牛蒡子水提液
第4组为牛蒡子苷元组：10mg/kg/d牛蒡子苷元；
上述牛蒡子提取物的制备方法为：(1)将牛蒡子放入煲内，加入清水，浸满药面；(2)浸泡30min使牛蒡子的有效成分易于煎出；(3)先用猛火煎至充分沸腾1-3min，然后收至小火，煎20-30min使之浓缩，用消毒纱布过滤入杯内；(4)1次将药物煎好后，将首剂和再煎的药物混匀，以便药效均衡。将1kg牛蒡子制成200mL水提液。
牛蒡子苷元腹腔注射给药，给药体积为10ml/kg。各组每天给药一次，共给药10天。试验过程中，每天观察动物饮食、存活情况及行为活动，每日测量体重，试验结束后麻醉解剖，腹主静脉取血，测血常规，考察白细胞总数及血小板总数。
3.实验结果：
表3  牛蒡子苷元对4Gy照射60Co肿瘤小鼠白细胞和血小板的影响
Figure BSA00000292236900071
与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
与牛蒡子提取物组比较，$P＜0.05
通过本实施例牛蒡子苷元对4Gy照射60Co肿瘤小鼠白细胞和血小板的影响(表3)发现，牛蒡子苷元有意想不到的缓解放疗产生的骨髓抑制的效果。具体为，与模型组相比，牛蒡子苷元组的白细胞总数和血小板总数均有增高，并有极显著性差异(P＜0.01)或显著性差异(P＜0.05)；与牛蒡子提取物组相比有显著性差异(P＜0.05)。
本发明为深度开发利用牛蒡子苷元打开了一条崭新的途径，为降低化疗或放疗毒副作用提供了理想的天然药物，将带来良好的经济效益和社会效益。

Claims (7)

1.牛蒡子苷元在制备防治辐射或化学品引起的骨髓抑制的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的化学品为化学治疗癌症的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：牛蒡子苷元作为唯一活性成分。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的骨髓抑制是外周血白细胞下降或血小板下降。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的骨髓抑制外周血白细胞下降是外周血中性粒细胞下降。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的骨髓抑制是骨髓增生不良。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的骨髓抑制是再生障碍性贫血。
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