CN103027906A - 牛蒡子苷元在治疗贫血疾病中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了牛蒡苷元的一种新的医药用途，属于医药领域。具体地说，本发明公开了牛蒡苷元用于制备治疗贫血症药物中的用途，牛蒡苷元用于贫血治疗时日给药量优选为0.1mg/kg·d~10mg/kg·d。本发明药效实施例证明牛蒡苷元对于慢性炎症贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血以及肾性贫血均有积极的治疗效果，因此牛蒡苷元在贫血治疗方面具有很好的医学应用前景。

Description

牛蒡子苷元在治疗贫血疾病中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及牛蒡子苷元的一种新的医药用途，具体涉及牛蒡子苷元用于制备治疗贫血的药物中的用途。 

背景技术

贫血是指人体血红蛋白水平低于10～l2g/dL或循环红细胞数量减少，导致需氧组织和器官产生“饥饿感”，由此使得患者表现为容易疲劳和总生活质量下降，严重病例若不治疗还可能有生命危险。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb<120g/L，成年女性（非妊娠）Hb<110g/L，孕妇Hb<100g/L，就是贫血。据世界卫生组织统计：全球约有30亿人不同程度贫血，每年因患贫血引致各类疾病而死亡的人数上千万。中国患贫血的人口概率高于西方国家，在患贫血的人群中，女性明显高于男性，老人和儿童高于中青年。 

贫血的临床表现为面色苍白，伴有头昏、乏力、心悸、气急等症状。造成贫血的原因有多种：缺铁、出血、溶血、造血功能障碍等。许多临床上的慢性疾病也是造成贫血产生的重要原因，贫血在因慢性肾病所致肾功能损害患者中的发病率高达80％以上，在肿瘤人群中的发病率超过60％，贫血在慢性炎症性疾病、充血性心力衰竭以及某些严重疾病患者和老年人群中也较常见。贫血按其发病原因，主要以下几类贫血类型。 

慢性病贫血(anemia of chronic disease，ACD)又称为炎症性贫血(anemia of inflammation)，其特点为血清铁、转铁蛋白饱和度、总铁结合力降低、贮铁不正常或贮铁水平升高，血清转铁蛋白受体水平不增高及单核-巨噬细胞系统铁水平增高，肠道铁吸收受到抑制。众多的疾病均能引起炎症性贫血，主要分为四大类：慢性感染(骨髓炎、肺炎、深部脓肿、感染性心内膜炎、脑膜炎、HIV感染、真菌和分支杆菌感染)、结缔组织病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎)、恶性肿瘤性疾病(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、肉瘤、转移癌、多发性骨髓瘤)、慢性病(充血性心力衰竭、肝病、炎性肠病)。 

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA，简称再障）是一种获得性骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征，免疫抑制治疗有效。发病原因不明确，可能为：①病毒感染，特别是肝炎病毒、微小病毒B19等。临床上可见到乙型肝炎相关的再生障碍性贫血病例。②化学因素，特别是氯霉素类抗生素、磺 胺类药物及杀虫剂引起的再障与剂量关系不大，但与个人敏感有关。③长期接触X射线、镭及放射性核素等可影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，造血干细胞数量减少。 

溶血是指红细胞遭破坏寿命缩短的过程，溶血超过造血代偿时出现的贫血即溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）。溶血发生而骨髓能够代偿时（骨髓有正常造血6～8倍的代偿能力）可以不出现贫血，称为溶血性疾病。按发病机制，溶血性贫血的临床分类如下：①红细胞自身异常性溶血性贫血，包括红细胞膜异常性溶血性贫血、遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血、珠蛋白和血红素异常性溶血性贫血。②红细胞周围环境异常所致的溶血性贫血，包括免疫性溶血性贫血、血管性溶血性贫血、生物因素、理化因素等。 

肾性贫血是指各种因素造成肾脏促红细胞生成素（EPO）产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾功能不全发展到终末期常见的并发症。当肾功能开始受损时，慢性肾病病人体内由肾脏分泌产生的促红细胞生成素的总量将不足以满足身体的需要，从而成为引发肾性贫血的最主要原因之一。除此以外，慢性肾功能不全、尿毒症病人，体内堆积大量代谢毒素，缩减了红细胞存活时间；慢性肾病病人长期控制蛋白质的摄入量，而尿蛋白则源源不断从病人体内流失，慢性肾病病人多发生出血倾向，这些情况都有可能导致慢性肾病病人发生肾性贫血。 

低度贫血可以通过食疗来纠正血红蛋白水平，一般要给与富于营养和高热量、高蛋白、多维生素、含丰富无机盐和饮食，以助于恢复造血功能。但食疗对血红蛋白升高较慢，其对于中度贫血和重度贫血治疗效果不佳。贫血的药物治疗市场目前几乎全被促红细胞生成药物主导。这类药物靶向促红细胞生成素(EPO)这一生长因子受体能够刺激机体产生红细胞。促红细胞生成素(EPO)是一种可以增加人体血液中红细胞数量、提高血液含氧量的激素，在正常人体内有一定的含量，用于维持和促进正常的红细胞代谢，因此它可以被用来增加贫血患者体内的红细胞数量，用以改善贫血状况。该药物自1989年上市后市场份额稳步升高，迅速成长为“重磅炸弹”级药物。该药物治疗范围广，疗效确切，但由于该药物价格相对昂贵，需注射给药而非口服用药，从而使患者的用药依从性并不高。 

促红细胞生成素(EPO)分泌的相对或绝对不足以及红细胞寿命的缩短是慢性肾功能衰竭肾性贫血的主要原因。rHuEPO治疗肾性贫血的疗效已为国内外大量的临床研究所证实，但部分患者特别是维持性血液透析(MHD)患者出现rHuEPO抵抗，治疗效果不明显。近年研究认为，MHD患者存在微炎症状态是红细胞寿命缩短的主要原因之一，且与rHuEPO抵抗有关。有研究表明，牛蒡子苷元具有明显改善微炎症状态的作用，联合rHuEPO治疗MHD患者贫血是否有利于患者微炎症状态的改善，从而增强EPO的疗效，国内鲜见文献报道。 

牛蒡子为菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果实，又名大力子、鼠粘子、恶实等。牛蒡子属于常用中药，中医认为它具有疏散风热、宣肺透疹、利咽散结、解毒消肿之功效，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痄腮丹毒、痈肿疮毒。西医认为它除了具有利尿、消积、祛痰止泄等药理作用外，还用于便秘、高血压、高胆固醇症的食疗。牛蒡主要含有木质素类化合物，以牛蒡苷和牛蒡子苷元为主。根据实验研究发现，牛蒡子苷元比牛蒡苷具有更强的生理活性，牛蒡苷在体内被分解为牛蒡子苷元而产生众多药理作用。 

Cho JY.et al.Immunomodulatory effect of arctigenin,a lignan compound on tumor necrosis factor-αand nitric oxide production,and lymphocyte proliferation[J].Pharm Pharmcol.1999;51(11):1267-1273.公开了牛蒡子苷元具有抗炎及免疫调节作用；Gao Y，et al.Activity of in vitro anti-influenza virus of arctigenin[J].Chinese Traditional and Herbal Drugs(中草药).2002;33(8):724-726.公开了牛蒡子苷元具有抗病毒的作用；Kim S H,et al.Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera against CCl4-induced toxicity in primary cultured rat hepatocytes[J].Biol Pharm Bull.2003;26(8):1202-1205.公开了牛蒡子苷元具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。 

牛蒡子苷元具有显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体的作用，牛蒡子苷元的抗肿瘤活性已经受到医学领域研究人员的广泛关注，但对于牛蒡子苷元在治疗贫血方面，尚未见临床应用和文献报道。 

发明内容

为了克服食疗纠正贫血的治疗时间相对较长且效果不甚理想，而目前常用的贫血治疗药物价格昂贵、药物依从率低的现有技术的不足，本发明公开了牛蒡子苷元在制备治疗贫血药物中的用途，该治疗药物以牛蒡子苷元为主要活性成分，制备成药物制剂后对多种类型贫血均具有明显的治疗作用，具有成分明确、治疗费用低廉、用药依从性高等优势，因此具有广阔的医学应用前景。 

本发明提供牛蒡子苷元的一种新的医药用途，即牛蒡子苷元用于制备治疗贫血药物中的应用。现有技术没有对牛蒡子苷元在治疗贫血上的相关研究报道，但是本发明人通过对相关贫血动物模型的用药发现，牛蒡子苷元在贫血的治疗上取得了意想不到的治疗效果，牛蒡子苷元不仅可以显著减轻贫血的临床症状，升高红细胞数目和血红蛋白值，而且还具有一定的抗炎效果，从而对多种类型的贫血均具有很好的治疗效果。本发明的药效实施例9~13中表明牛蒡子苷元在一个宽泛的药物浓度范围内均可以表现出对多种类型贫血的 积极的治疗作用，本发明中牛蒡子苷元用于治疗贫血时，其对于人的日给药量优选为0.1mg/kg·d~10mg/kg·d。 

本发明所述的牛蒡子苷元的医药用途中，牛蒡子苷元可以制备成合适的药物制剂以满足不同的给药途径需要。如牛蒡子苷元可以制备成口服药物制剂，如口服微乳制剂、片剂、丸剂、口服液、胶囊剂等。其中胶囊剂可以为硬胶囊，也可以为软胶囊，优选包含牛蒡子苷元微乳浓缩物的肠溶软胶囊制剂。丸剂优选滴丸制剂。牛蒡子苷元还可以制备成注射制剂，优选注射微乳制剂和注射液。上述制剂的制备工艺均可采用该制剂的现有技术所公开的工艺制备。上述药物制剂中，每一制剂单位中牛蒡子苷元的含量优选为0.1mg~100mg。 

牛蒡子苷元对贫血的作用机制目前尚不明确，但我们发现：在动物贫血模型实验中，牛蒡子苷元除能够显著增加贫血模型大鼠的红细胞和血红蛋白的作用外，还具有显著的白细胞调节作用。牛蒡子苷元对慢性炎症贫血（ACD）的治疗时，可以降低慢性炎症白细胞升高，从而从根本上抑制贫血的诱因。在对由乙酰苯肼引起的溶血性贫血具有治疗作用，机制可能是增强机体的抗氧化作用，减少乙酰苯肼对红细胞的破坏而发挥作用。与目前临床上治疗再障贫血药物不同，牛蒡子苷元通过激活骨髓造血功能增加红细胞生成和提高血红蛋白含量，可以避免雄性激素治疗带来的不良反应。临床上肾性贫血的治疗主要采用促红细胞生成素（EPO），但有部分人会产生EPO抵抗，目前没有很好的治疗方法，而牛蒡子苷元微乳可以保护肾脏，提高肾脏分泌EPO水平，对肾性贫血具有良好的治疗作用。 

总之，牛蒡子苷元可能通过调节机体免疫力来发挥治疗贫血的作用，为治疗贫血提供新的治疗药物，具有非常重要的临床意义。 

本发明提供牛蒡子苷元在制备用于治疗贫血药物中的用途，其特征在于药物为口服制剂。具体来说牛蒡子苷元制备成胶囊、滴丸、口服液等制剂产生了良好的效果。 

本发明中牛蒡子苷元用于贫血疾病治疗时，与现有技术相比具有以下治疗优势： 

1、牛蒡子苷元为天然提取产物，毒性非常小，副作用和不良反应率低，不但可以降低患者的用药费用，而且可以提高患者的用药依从性。 

2、牛蒡子苷元不但可以显著减轻贫血的临床症状，能够升高红细胞数目和血红蛋白值，而且还具有白细胞调节效果，能够对多种类型的贫血标本兼治，具有很好的治疗效果。 

3、牛蒡子苷元可以对多种类型的贫血均有显著的治疗作用，而且用量小，可以通过口服方式用药，因此可以大大降低贫血患者的治疗费用，提高贫血患者的用药依从性。 

4、牛蒡子苷元用于贫血治疗时，对多种类型的贫血均有显著的治疗作用，牛蒡子苷元不仅可以显著减轻贫血的临床症状，升高红细胞数目和血红蛋白值，而且还具有一定的抗炎效果，从而对贫血的治疗能够实现标本兼治。 

具体实施方式

以下通过具体的实施例来进一步说明本发明的内容，但应该理解，具体实施例并不以任何方式限制本发明。 

药剂学实施例部分 

实施例1牛蒡子苷元微乳制剂 

制备工艺：称取处方量氢化椰油甘油酯、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡子苷元溶解，超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡子苷元微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1：10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。 

实施例2牛蒡子苷元肠溶软胶囊制剂 

内容物处方： 

胶皮处方： 

肠溶包衣液处方： 

制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡子苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡子苷元微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1：10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳内容物。称取处方量中明胶、甘油、纯化水，混合均匀后压制成胶皮，再称取处方量中的Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉、纯化水混合均匀制得肠溶包衣液。将含有牛蒡子苷元微乳浓缩液的内容物用胶皮包裹制成软胶囊，并在软胶囊上包肠衣制得肠溶软胶囊。 

实施例3牛蒡子苷元口服液 

制备工艺：处方量的尼泊金甲酯和乙醇置于适宜的容器中，加入处方量的牛蒡子苷元，水浴加热使其溶解，再将处方量苯甲酸钠、香精、蔗糖用少量水溶解后，加入到上述的含药混合溶液中，加水至全量，搅拌均匀，过滤，分装灭菌即得。 

实施例4牛蒡子苷元微乳浓缩物 

制备工艺同实施例1。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为35nm。 

实施例5牛蒡子苷元滴丸制剂 

制备工艺：称取处方量过100目筛的牛蒡子苷元，加入已在水浴上加热熔融的含处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇1000的混合液中，充分搅拌，使之均匀，装入滴瓶中，于95±2的条件下滴制；滴入盛有4-6的甲基硅油的玻璃冷凝柱内，成型后取出，用吸水纸吸去黏附的甲基硅油，即得。 

实施例6牛蒡子苷元片剂 

制备工艺：将牛蒡子苷元和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的8%淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过20目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，每片约200mg，即得。 

实施例7牛蒡子苷元胶囊制剂 

制备工艺：将牛蒡子苷元100g，乳糖120g和玉米淀粉130g在混合机中混合10-15分钟，加入硬脂酸镁5g混合1~3分钟，装入1000粒胶囊壳即可。 

实施例8牛蒡子苷元注射液的制备 

制备工艺：将10g牛蒡子苷元和1g吐温80混合均匀，加注射用水至1000mL，分装即得。 

药效学实施例部分 

实施例9牛蒡子苷元对慢性炎症贫血模型小鼠的治疗作用 

1.实验材料 

ICR小鼠60只，雌雄各半，体重（20±2）g，山东新时代药业实验动物中心提供（动物生产许可证号：SCXK（鲁）20060019），牛蒡子苷元微乳（自制），醋酸泼尼松片（市场购买）。 

2.实验方法 

2.1实验分组： 

ICR小鼠按性别、体重随机分为6组，每组10只，雌雄各半，各组分别为阴性对照组、模型组、阳性对照组、牛蒡子苷元低、中、高剂量组。 

表1慢性炎症贫血小鼠分组及给药表 

2.2实验方法及给药 

实验动物造模：实验第1天在乙醚麻醉下小鼠背部皮下无菌注射空气，3ml/只；第2天在气囊中注射含有0.1％巴豆油的完全弗氏佐剂，0.5ml/只；从第2天开始各组小鼠按表1给药（5ml/kg）；气囊形成第6天，麻醉小鼠后眼眶静脉丛取血，EDTA-2K抗凝管抗凝，测血常规。 

3.实验结果 

表2各给药组对贫血模型小鼠治疗后血液学分析结果 

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01 

由实验结果来看，与正常组相比，模型组WBC数量显著增加，RBC、HGB和HCT显著降低（P＜0.01），表明成功复制炎症贫血模型。用药5天后，牛蒡子苷元各剂量组对小鼠炎症性贫血模型有良好的治疗效果，RBC、HGB和HCT均有不同程度的升高，尤其是牛蒡子苷元中剂量组和高剂量组的RBC、HGB和HCT与模型组比较表现出极显著的差异（P＜0.01），均已接近或达到正常小鼠的测定值，表明牛蒡子苷元对慢性炎症性贫血的治疗具有剂量依赖性。另外，牛蒡子苷元各剂量组均能降低WBC数量，体现了显著的抗炎活性，且呈现剂量依赖性。虽然牛蒡子苷元作用于炎症贫血的具体机制还不清楚，但本实验表明牛蒡子苷元不仅可以通过对小鼠机体的调节作用而发挥治疗贫血的作用，还能通过抗炎作用显著减轻小鼠炎症反应，从而从根本上抑制炎症性贫血的诱因。 

实施例10牛蒡子苷元对再生障碍性贫血小鼠模型的治疗作用 

1实验材料： 

ICR小鼠共72只，雌雄各半，体重20±2g，山东新时代药业实验动物中心提供（动物生 产许可证号：SCXK（鲁）20060019），牛蒡子苷元微乳（自制），康力龙（市场购买）。 

2实验方法 

2.1实验分组： 

小鼠按体重、性别随机分为6组，每组12只，雌雄各半，各组分别为正常组、模型组、阳性对照组、牛蒡子苷元低、中、高剂量组。 

表3再生障碍性贫血小鼠分组及给药表 

2.2造模方法及给药 

各组小鼠按表3给药14天，模型对照组和各给药组分别于给药第2天和第5天皮下注射乙酰苯肼20mg/kg、40mg/kg，从第5天起每日腹腔注射环磷酰胺40mg/kg，连续4天，正常对照组注射等容量生理盐水。于末次给药后2h，动物麻醉处死取血测血常规，观察血小板(PLT)、白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)值和网织红细胞（RET）计数。 

3实验结果（表4） 

表4各给药组对再生障碍性贫血模型小鼠治疗后的血液分析学结果 

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01 

由表4可见，与正常组相比，模型组RBC、HGB和HCT与正常对照组比较显著降低（P＜0.01），说明成功建立再生障碍型贫血模型；用药14天后，与模型组比较，牛蒡子苷 元各剂量组小鼠的血小板数和白细胞数明显较模型组小鼠增多（P＜0.05或P＜0.01），表明牛蒡子苷元不仅能明显增加环磷酰胺和乙酰苯肼引起的再障模型小鼠外周血血小板数、红细胞数和血红蛋白含量，体现出对再生障碍型贫血的治疗作用，且该治疗效果呈现剂量依赖性。牛蒡子苷元还能显著增加白细胞数量，提高机体的免疫力。由此可见，牛蒡子苷元对小鼠再生障碍性贫血具有良好的治疗效果。 

实例11牛蒡子苷元对溶血性贫血家兔模型的治疗作用 

1实验材料 

新西兰兔50只，雌雄各半，体重2.5～3.0kg，山东新时代药业实验动物中心提供（动物生产许可证号：SCXK（鲁）20060019），牛蒡子苷元微乳（自制）。 

2实验方法 

2.1实验分组 

家兔按体重、性别随机分为5组，每组10只，雌雄各半，各组分为正常组、模型组、牛蒡子苷元低、中、高剂量组。 

表5：溶血性贫血家兔实验分组及给药表 

2.2造模方法及给药 

模型组和各给药组家兔均于第1、4、7天背部皮下注射乙酰苯肼。乙酰苯肼临用时以生理盐水稀释为20mg/ml，首剂量为10ml/kg（0.2g/kg），第2、3次减半，正常组同样方法给予生理盐水。各组于造模开始即按表5进行给药，连续给药20天，第21天兔空腹耳缘静脉取血测定外周血中红细胞（RED）、血红蛋白(HGB)和网织红细胞（RET）计数，取血清测定按照试剂盒说明书测定SOD活力及MDA含量。 

3实验结果 

表6：家兔血液分析学检测结果 

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01 

表7：家兔SOD活力和MDA含量结果 

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01 

由表6和表7可以看出，模型组和正常组比较具有统计学差异，乙酰苯肼造模后RED、HGB明显降低（P＜0.01），家兔血清SOD活力明显下降（P＜0.05），而MDA含量显著上升（P＜0.05），表明家兔注射强氧化剂乙酰苯肼后，产生了过多的过氧化物，超过了正常红细胞的抗氧化能力，从而使红细胞膜受损，红细胞破坏过多，最终导致溶血的发生，牛蒡子苷元对提升SOD活力、降低MDA含量具有较明显的作用（P＜0.05，P＜0.01），升高RED、HGB，RET（P＜0.05，P＜0.01），骨髓造血加快，而且具有剂量依赖性，显示牛蒡子苷元对溶血性贫血家兔具有良好的治疗效果。 

实例12牛蒡子苷元对庆大霉素所致大鼠肾性贫血模型的治疗作用 

1实验材料： 

SD大鼠共60只，雌雄各半，体重200±20g，山东新时代药业实验动物中心提供（动物生产许可证号：SCXK（鲁）20060019），牛蒡子苷元微乳（自制）。 

2实验方法： 

2.1实验分组： 

大鼠按体重、性别随机分为5组，每组12只，雌雄各半，各组分别为正常组、模型组、牛蒡子苷元低、中、高剂量组。 

表8：庆大霉素所致肾性贫血大鼠分组及给药表 

2.2造模方法及给药 

模型组和给药组连续16天皮下注射庆大霉素10万U／(kg·d)造模，正常组皮下注射等体积生理盐水，各组于造模开始即按表8给药。30天后将大鼠麻醉处死取全血测血常规，观察红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB），分离血清测生化指标，观察UREA和CREA，EPO按照试剂盒说明书进行操作测定。 

3实验结果 

表9：各组大鼠全血RBC、HGB、EPO结果 

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01 

表10：各组大鼠血清UREA、CRA水平比较 

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01 

由表9、表10可以看出，大鼠在给予过量庆大霉素后RBC和HGB下降显著（P＜0.01），EPO水平UREA、CREA显著升高（P＜0.01），而给予牛蒡子苷元后明显的提高了RBC、HGB、EPO水平，对UREA、CREA的降低也较显著，说明牛蒡子苷元对于庆大霉素所致的肾损伤有保护作用，对肾损伤导致的肾性贫血有很好的治疗作用。 

实例13牛蒡子苷元对腺嘌呤所致大鼠肾性贫血模型的治疗作用 

1实验材料： 

SD大鼠共60只，雌雄各半，体重200±20g，山东新时代药业实验动物中心提供（动物生产许可证号：SCXK（鲁）20060019），牛蒡子苷元微乳（自制）。 

2实验方法： 

2.1实验分组： 

大鼠按体重、性别随机分为5组，每组12只，雌雄各半，各组分别为正常组、模型组、牛蒡子苷元低、中、高剂量组。 

表11：腺嘌呤所致肾性贫血大鼠分组及给药表 

2.2造模方法及给药 

模型组和给药组连续20天以腺嘌呤300mg·kg^-1·d^-1灌胃，用生理盐水配制成混悬液，约2ml/只，正常组以等容量生理盐水灌胃。自造模开始之日给药，按照表11连续给药30天。给药结束之后大鼠麻醉处死取血测血常规，观察红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）、红细 胞压积（HCT）等，测血生化，观察UREA和CREA，EPO按照试剂盒说明书进行操作，取肾脏做病理切片。 

表12：各组大鼠RBC、HGB、HCT、EPO结果 

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01 

表13：各组大鼠血清UREA、CREA水平比较 

与正常组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01 

由表12、表13可以看出，大鼠在经过大量腺嘌呤造模后RBC、HGB、HCT明显下降（P＜0.01），血清EPO水平明显下降（P＜0.01），血清UREA和CREA含量明显升高P＜0.01），牛蒡子苷元显著提高大鼠RED、HGB、EPO水平（P＜0.05，P＜0.01），而且具有剂量依赖性，UREA、CREA的降低也很显著（P＜0.05，P＜0.01）。 

模型组肾性贫血大鼠肾脏病理表现为大白肾，表面凸凹不平，正常肾小球数量明显减少，病变肾小球内充满大量黄绿色针状结晶体，球囊上皮增生，球囊狭窄或消失，肾小球 纤维化，在近曲小管内充满大量黄绿色针状结晶体，上皮萎缩或消失，肾小管数量减少，肾间质纤维化，淋巴细胞、单核细胞浸润。牛蒡子苷元治疗组间质纤维化减轻，明显优于模型组，且中、高剂量组淋巴细胞、单核细胞浸润减少，球囊上皮增生不明显，肾小管数量增加，明显优于低剂量组，且高、中、低剂量治疗组均能增加肾小球数量。 

综合以上结果表明，牛蒡子苷元对于腺嘌呤所致的肾脏损伤有很好的保护作用，对肾脏损伤导致的肾性贫血有很好的治疗作用。 

Claims (10)

1.牛蒡子苷元在制备治疗贫血药物中的医药用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于贫血类型为慢性炎症贫血。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于贫血类型为再生障碍性贫血。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于贫血类型为溶血性贫血。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于贫血类型为肾性贫血。

6.如权利要求1~5任一所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元日给药量为0.1mg/kg·d~10mg/kg·d。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元为口服制剂或注射剂。

8.如权利要求7所述的用途，其特征在于所述口服制剂为口服微乳制剂、片剂、口服液、胶囊剂或丸剂，所述注射剂为注射微乳制剂或注射液。

9.如权利要求7所述的用途，其特征在于每一制剂单位中牛蒡子苷元的含量为0.1mg~100mg。

10.如权利要求1所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元具有白细胞调节作用。