CN1778309A - 牛蒡苷及其苷元在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了牛蒡苷或牛蒡苷元在制备治疗或预防糖尿病肾病的药物中的应用，本发明还提供了以牛蒡苷或牛蒡苷元为活性成分的用于治疗或预防糖尿病肾病的药物组合物，该组合物可以口服、注射或局部给药。
Description
技术领域
本发明涉及牛蒡苷或其苷元在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
背景技术
糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最主要的血管并发症之一，也是糖尿病患者致死、致残的最重要的原因，糖尿病病人大约有30％-40％可发生DN的危险。在西方国家，DN已约占终末期肾衰的40％(D’Amico G.Renal replacement therapy throught theworld：the registries.Am J Kidney Dis，1995，25：113)。在我国，随着生活水平的不断提高，糖尿病的发病率有逐年上升的趋势，DN患者也逐年增加(黎磊石，关天俊，刘志红等，肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：103)。DN的主要病理变化是肾脏高灌注、高滤过，肾小球基底膜增厚和以肾小球系膜区为主的细胞外基质积累，导致弥漫性和结节性肾小球硬化，出现蛋白尿、高血压及肾功能不全等临床表现。DN的发病机制目前还未完全阐明，大量研究证实多元醇通路激活、蛋白质非酶糖基化、二酰甘油-蛋白激酶C激活、氧化应激、细胞及血管活性因子、遗传等因素均可能参与了DN的发生和发展。
牛蒡子为菊科植物牛蒡(Arctium lappa L.)果实，味辛、苦，性凉。其富含牛蒡苷(arctinin)、牛蒡苷元(l-arctigenin)等成分。许多糖尿病治疗药物中均含有牛蒡子，且治疗效果确切，见[武文英，北京中医杂志，1992，(3)：46]；[李东生，赵尚华，山西中医，1994，10(6)：15～16]；[卢集森，新中医，1998，30(8)：20～21]；[李光荣，湖南中医杂志，1998，14(6)：10]。另有研究表明，牛蒡子或其提取物对糖尿病导致的肾脏病变具有明确的治疗作用，这可能与其降低细胞内PKC活性有关，见[李光荣，牛蒡子淫羊藿汤治疗糖尿病肾病108例临床观察，湖南中医杂志，1998，14(6)：10；王海颖，牛蒡子提取物对糖尿病大鼠肾脏蛋白激酶C活性作用的研究，中国中医基础医学杂志，2002，8(3)：47～49；贺学林，牛蒡子治疗STZ糖尿病大鼠早期肾脏病变的实验研究，浙江中医杂志，2003，38(2)：88～90]。上述研究均表明牛蒡子对糖尿病和糖尿病肾病具有明确的治疗作用。但对于牛蒡子中起治疗作用的活性成分是什么目前还没有报道，本发明人通过大量的实验研究，发现牛蒡苷和牛蒡苷元对糖尿病导致的肾功能损害均具有显著的保护作用，从而提出了牛蒡苷和牛蒡苷元在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
发明内容
本发明提供了牛蒡苷(arctiin)或牛蒡苷元(arctigene)在制备治疗或预防糖尿病肾病的药物中的应用。
本发明提供了含有牛蒡苷或牛蒡苷元的治疗糖尿病肾病的药物组合物。
本发明人通过下列试验证实了牛蒡苷和牛蒡苷元具有治疗或预防糖尿病肾病的作用，但不限于此。试验所用的牛蒡苷和牛蒡苷元成分含量均大于99％。本试验所用牛蒡苷和牛蒡苷元按文献【刘世明，陈靠山，等，牛蒡叶中微量木脂体牛蒡子甙和牛蒡子甙元的分离与鉴定，色谱，2003，21(1)：2-55】中所述方法提取分离制备。通过试验，本发明人发现牛蒡苷和牛蒡苷元治疗给药明显降低糖尿病模型大鼠血糖，降低糖尿病大鼠尿蛋白蛋白含量，降低糖尿病大鼠血肌酐水平，明显减轻糖尿病小鼠双肾重量，组织形态学观察表明治疗组小鼠肾小球系膜细胞增生、肾小球动脉内膜增生、管壁增增厚和管腔狭窄均得到明显改善，形态学分析显示，治疗组小鼠系膜区面积与丝球体面积的比值，明显低于模型组。以上结果表明牛蒡苷和牛蒡苷元可以预防和治疗糖尿病肾病。
牛蒡苷的分子式为C27H34O11，牛蒡苷元的分子式为C21H24O6，化学结构式如下：
牛蒡苷(a)及牛蒡苷元 (b)的分子结构
Molecular structares of arctiin (a) and arctigenin(b)
牛蒡苷或牛蒡苷元可与任何可药用或食用的载体混合或溶解做成药物组合物，这些载体包括经皮肤、粘膜、胃肠内和胃肠外给药的可药用载体或可食用载体。本发明提供的药物组合物可按本领域已知方法制备成可口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、口嚼剂、丸剂、悬浮液、溶液等，非肠道给药制剂可以制成注射液、冻干粉针等剂型，局部给药可以制成如霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂、栓剂等。该药物组合物中使用可药用的赋形剂和添加剂，包括无毒的可相容的填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗气化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂、稳定剂，例如乳糖、柠檬酸、硬脂酸、硬脂酸镁石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、抗坏血酸等。该药物组合物可按各种制剂的常规工艺制备。
本发明所述的含有牛蒡苷或牛蒡苷元的药物组合物，以口服形式给药时，牛蒡苷或牛蒡苷元的每日用量为0.001-100mg/kg体重，优选为0.01-50mg/kg体重，更优选为0.05-30mg/kg体重，再优选为5-25mg/kg体重，每日可多次或一次服用。以注射途径给药时，，可肌肉、皮下或静脉内注射，也可静脉点滴，牛蒡苷或牛蒡苷元的每日用量为0.001-50mg/kg体重，优选为0.01-25mg/kg体重，更优选为0.05-15mg/kg体重，再优选为1-10mg/kg体重。每日可多次或一次服用。
具体实施方式：
试验例1：牛蒡苷和牛蒡苷元对糖尿病肾病大鼠的治疗作用
1.材料：
牛蒡苷和牛蒡苷元均按文献【刘世明，陈靠山，等，牛蒡叶中微量木脂体牛蒡子甙和牛蒡子甙元的分离与鉴定，色谱，2003，21(1)：2-55】中所述方法提取分离制备并鉴定，纯度分别为99.8％，99.9％。
普通级Wistar大鼠，雌性，3～4月龄，体重190～210g，由山东省天然药物工程技术研究中心提供。
血糖测定试剂盒，葡萄糖氧化酶法，保定长城临床试剂有有限公司生产；尿白蛋白测定试剂盒，放免法，北京北方生物技术研究所；其他试剂盒为医院常规试剂盒。
2.大鼠糖尿病模型的制备及用药
Wistar大鼠70只，禁食24小时，随机取10只作正常对照，尾静脉注射生理盐水，0.2ml/100g，其余尾静脉注射四氧嘧啶40mg/kg(0.2ml/100g)造模。造模后三天，眼眶静脉从取血100μl，离心收集血清测定造模大鼠血糖，剃除血糖值低于16.7mmol/L、尿糖阴性的大鼠，余下大鼠常规饲养4周。大鼠禁食，代谢笼收集尿液，测定尿蛋白水平。根据尿蛋白水平高低将大鼠随机分为3组，分别为模型组，牛蒡苷组(25mg/kg)，牛蒡苷元组(25mg/kg)。牛蒡苷用0.5％羧甲基纤维素钠溶解，牛蒡苷元用0.5％羧甲基纤维素钠混悬。正常对照组和模型组均灌胃给予0.5％羧甲基纤维素钠0.2ml/100g，给药组灌胃给予相应药物。每日一次。
3.结果测定
连续给药2周后，每周观察各组大鼠一般状况，包括精神状态、外观、饮食、重增幅、尿量、饮水量等，每周二称大鼠体重，用代谢笼收集尿液测定24小时尿量，测定24小进饮水量。给药完毕后，各组大鼠于代谢笼内收集24小时尿液，计算尿量，离心后测定尿蛋白含量。眼眶采血，分离血清测定血糖和血肌酐和尿素氮。大鼠处死后，取双肾称重，计算肾重/体重值∶肾重/体重(％)＝肾重/重×100。
4.结果
正常组大鼠精神状态良好，反应敏捷，毛发平伏有光泽：模型组大鼠精神萎靡，弓背蜷体，动作迟缓，毛色暗淡污浊；给予牛蒡苷或牛蒡苷元后，大鼠精神状态明显优于模型组，毛色较光泽，活动自如。给药组大鼠体重增幅明显大于模型组，饮水量明显降低，24小时尿量也明显少于模型组(表1)。
表1 牛蒡苷和牛蒡苷元对糖尿病大鼠体重、饮水量和尿量的影响(
x±s)
| n | 剂量(mg/kg) | 体重增幅(g) | 24小时饮水量(ml) | 24小时尿量(ml) | |
| 正常组模型组牛蒡苷牛蒡苷元 | 10131213 | --2525 | 89.4±14.322.5±5.7##56.3±8.4**62.1±8.9* | 12.4±1.9885.2±6.9##43.8±7.6**39.6±6.9** | 8.4±1.7572.4±9.8##30.1±6.8**31.4±6.7** |
与正常组比较：#，P＜0.05，##，P＜0.01；与模型组比较，*，P＜0.05，**，P，＜0.01。
表2血糖测定结果表明，给予牛蒡苷和牛蒡苷元均可显著降低糖尿病大鼠血糖值，(表2)
表2 牛蒡苷和牛蒡苷元对糖尿病大鼠血糖的影响(
x±s)
| 鼠数 | 剂量 | 血糖值(mmol/L) | ||
| (mg/kg) | 给药前 | 给药后 | ||
| 正常组模型组牛蒡苷牛蒡苷元 | 10131213 | --2525 | 6.23±0.4824.3±3.41##24.6±2.87##24.4±3.11## | 6.47±0.6418.9±1.43##10.3±0.94**10.7±0.43** |
与正常组比较：#，P＜0.05，##，P＜0.01；与模型组比较，*，P＜0.05，**，P，＜0.01。
由表3可知，大鼠血肌酐、尿素氮和尿白蛋白测定结果表明，糖尿病模型大鼠给予牛蒡苷或牛蒡苷元后，肌酐、尿素氮和尿白蛋白水平均明显低于模型组大鼠，说明牛蒡苷和牛蒡苷元对糖尿病肾病有治疗作用(表3)
表3 牛蒡苷和牛蒡苷元对糖尿病大鼠血肌酐和尿素氮水平的影响(
x±s)
| N | 剂量(mg/kg) | 肌酐(μmol/L) | 尿素氮(mmol/L) | 尿白蛋白(mg/L) | |
| 正常组模型组牛蒡苷牛蒡苷元 | 10131213 | --2525 | 78.9±5.3158.1±14.3##87.6±10.7**84.3±7.7** | 8.9±0.7515.2±1.38##10.3±1.11**9.6±0.97** | 8.9±0.7515.2±1.38##10.3±1.11**9.6±0.97** |
与正常组比较：#，P＜0.05，##，P＜0.01；与模型组比较，*，P＜0.05，**，P，＜0.01。
由表4结果可见，糖尿病大鼠肾脏明显肥大，与正常对照组比较有极显著性有效期异，给予牛蒡苷或牛蒡苷元治疗后可以明显改善这种状况，表明牛蒡苷或苷元对糖尿病性肾脏损伤有一定的保护作用。
表4 牛蒡苷和牛蒡苷元对糖尿病大鼠肾脏重量和肾重/体重的影响(
x±s)
| N | 剂量(mg/kg) | 肾重(g) | 肾重/体重(‰) | |
| 正常组模型组牛蒡苷牛蒡苷元 | 10131213 | --2525 | 1.80±0.0212.77±0.032##2.19±0.019**2.39±0.030** | 6.23±0.7612.49±1.48##8.48±0.82**9.15±0.77** |
与正常组比较：#，P＜0.05，##，P＜0.01；与模型组比较，*，P＜0.05，**，P，＜0.01。
试验例2：牛蒡苷和牛蒡苷元急性毒性试验
1材料：
牛蒡苷和牛蒡苷元均按文献【刘世明，陈靠山，等，牛蒡叶中微量木脂体牛蒡子甙和牛蒡子甙元的分离与鉴定，色谱，2003，21(1)：2-55】中所述方法提取分离制备并鉴定，纯度均大于99.8％，99.9％。
清洁级昆明系小鼠，18~22g，由山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。
合格证号：鲁动质字200106003号。饲料由中国药品生物制品鉴定检验所提供。按SOP要求检疫一周，剔除不合格动物。试验室与饲养室条件一致。室温18~25℃，湿度40~60％，过滤送风，光照12小时。自由摄食和饮水，每日更换饮水瓶一次。
2方法
2.1剂量设计
动物药效试验显示小鼠口服牛蒡苷或牛蒡苷元20mg/kg即有明显的降血糖、改善肾功能作用。牛蒡苷和牛蒡苷元用0.5％羧甲基纤维素钠配成可供灌胃用的混悬液为100mg/ml，小鼠灌胃给药的最大允许体积为1ml/只，故设计给药剂量为小鼠5.0g/kg，每日给药1次。
2.2分组、给药
取健康小鼠60只，雌雄各半。随机分为生理盐水组、牛蒡苷组和牛蒡苷元组，每组20只。称重后，按5.0g/kg的剂量、1ml/20g的给药体积灌胃，对照组灌胃等体积0.5％羧甲基纤维素钠。给药后密切观察小鼠的毒性反应和死亡情况；4小时后，改为每天观察一次，连续14天。每周测量体重1次。
3结果
灌胃给予牛蒡苷和牛蒡苷元后，小鼠活动未见异常。4小时内，未见耳朵、眼睑、四足等部位颜色的改变，尿液颜色未见明显异常。14天内，小鼠毛色光亮，饮食、活动以及体重都与对照组无显著差异(表5)。
表5 小鼠口服5.0g/kg牛蒡苷和牛蒡苷元后体重的变化(
x±s)；
| 组别 | 性别 | 动物数量 | 体 重(g) | ||
| 试验前 | 第7天 | 第14天 | |||
| 牛蒡苷组牛蒡苷元组生理盐水组 | ♀♂♀♂♀♂ | 101010101010 | 18.58±0.6518.86±0.5218.58±0.6518.86±0.5218.52±0.6318.59±0.82 | 25.45±1.0729.15±0.8125.45±1.0729.15±0.8126.04±2.1929.27±1.77 | 28.2±1.5334.57±1.8028.2±1.5334.57±1.8029.38±3.1934.87±1.94 |
制备例1：制备牛蒡苷(元)胶囊
将牛蒡苷(元)50g，乳糖122g和玉米淀粉95g在混合机中混合10-15分钟，加入硬脂酸镁3g混合1-3分钟，装入1000粒胶囊壳即可.
制备例2：制备牛蒡苷(元)胶囊
将牛蒡苷(元)100g，乳糖123g和玉米淀粉130g在混合机中混合10-15分钟，加入硬脂酸镁7g混合1-3分钟，装入1000粒胶囊壳即可.
制备例3：制备注射液
取牛蒡苷50g溶于适量的60℃的注射用生理盐水中，按配制量加0.05％针剂用活性炭搅拌，静置15分钟，0.22μm微孔滤膜过滤。加注射用水使终体积为10000ml，搅匀。取样测定pH值及含量，合格后过滤，灌封115℃热压灭菌30分钟，即得。
制备例4：制备注射液
取牛蒡苷元10g溶于适量的60℃的注射用生理盐水中，按配制量加0.05％针剂用活性炭搅拌，静置15分钟，0.22μm微孔滤膜过滤。加注射用水使终体积为10000ml，搅匀。取样测定pH值及含量，合格后过滤，灌封115℃热压灭菌30分钟，即得。
Claims (6)
1.牛蒡苷在制备治疗或预防糖尿病肾病的药物中的应用。
2.牛蒡苷元在制备治疗或预防糖尿病肾病的药物中的应用。
3.以牛蒡苷为活性成分的用于预防或治疗糖尿病肾病的药物组合物。
4.以牛蒡苷元为活性成分的用于预防或治疗糖尿病肾病的药物组合物。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其可经口服、注射及局部给药途径进行给药。
6.根据权利要求3或4所述的药物给合物，其可以是片剂、胶囊、丸剂、溶液剂、冻干粉针、注射液、软膏剂、贴剂或栓剂。
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