CN101134031B - 牛蒡子苷元在制备治疗或预防慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物中的用途 - Google Patents
牛蒡子苷元在制备治疗或预防慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了牛蒡苷元在制备治疗或预防慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物中的用途。本发明还提供了以牛蒡子苷元为活性成分的用于治疗或预防慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物组合物。本发明提供的药物组合物在用于慢性肾功能衰竭及肾纤维化时，注射时使用剂量范围是30mg～1000mg；优选30～500mg；口服时使用剂量范围是50mg～2000mg；优选50～800mg。
Description
技术领域
本发明涉及牛蒡子苷元在制备治疗或预防慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物中的用途。
背景技术
牛蒡苷元是从中药牛蒡子中提取的有效成分，也可通过牛蒡子苷水解制备。牛蒡系菊科牛蒡属植物，是民间传统的药用植物。其种子作为传统中药，具有疏风散热，宣肺透疹、解毒利咽、滑肠通便之功效。其茎叶在民间亦广为应用。但牛蒡子苷元在制备治疗或预防急慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药理作用未见报道，本发明人通过大量的实验研究，发现了牛蒡子苷元在制备治疗或预防慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物中的应用。
发明内容：
本发明提供了牛蒡苷元在制备治疗或预防慢性肾功能衰竭的药物中的用途。
本发明提供了牛蒡苷元在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用。
本发明提供了以牛蒡子苷元为活性成分的用于治疗或预防慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物组合物。
本发明中牛蒡子苷元(arctigenin)可以根据文献[胡英杰等。蜗牛酶水解牛蒡子苷制备苷元的研究。广州中医药大学学报。2004；21(6)：473]或[中药化学成分分离提取手册，P77，杨云等主编，中国中医药出版社]的方法制备，经HPLC检测纯度≥90％。
本发明提供的药物组合物在用于慢性肾功能衰竭及肾纤维化时，注射时使用剂量范围是30mg～1000mg；优选30～500mg；口服时使用剂量范围是50mg～2000mg；优选50～800mg。
本发明提供的药物组合物可以根据制剂需要，加入相应辅料，以冻干粉针、注射液、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆或软胶囊形式存在，优选为注射剂、软胶囊、片剂或滴丸。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明人进行了下列试验来证实治疗或预防慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物中的应用。(下面的实施例用来更详细的说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此)。
具体实施方式
制备例1牛蒡子苷元的制备
牛蒡子苷购于上海友思生物技术有限公司，白色针状结晶，纯度>98％。蜗牛酶为上海源聚生物科技有限公司产品(批号：030510)。
牛蒡子苷20g，加注射用水1000ml，煮沸使牛苷子苷完全溶解。冷却至室温，补充灭菌水至1000ml，1N盐酸调节pH值至5.0，加入蜗牛酶4g，搅拌使其完全溶解。置37℃水浴摇床孵育24小时。加入8倍体积甲醇，搅拌均匀，静置过夜，0.45微孔滤膜过滤，滤液减压蒸干，残留物加氯仿1L溶解，取氯仿液，加无水硫酸钠脱水，滤过，减压蒸干(总苷元)。取总苷元用硅胶(200～300目)，柱层析2次，洗脱剂为V氯仿：V甲醇＝100：0～95：5，以TLC(V氯仿:V甲醇＝97:3展开)指示，收集以牛蒡子苷元为主成分的馏分，甲醇重新结晶，得无色片晶，HPLC检查纯度为99.6％，溶点99.7℃，[α]D-32°(EtOH)。
制备例2牛蒡子苷元的制备
牛蒡子苷购于上海友思生物技术有限公司，白色针状结晶，纯度>98％。苦杏仁酶为自制样品。
牛蒡子苷20g，加注射用水1000ml，煮沸使牛苷子苷完全溶解。冷却至室温，补充灭菌水至1000ml，1N盐酸调节pH值至5.0，加入苦杏仁酶4g，搅拌使其完全溶解。置37℃水浴摇床孵育48小时。用5倍二氯甲烷提取两次，合并提取液，70℃减压回收二氯甲烷，残留物上硅胶柱分离，依次用二氯甲烷和二氯甲烷-醋酸乙酯(5:4)洗脱，HPLC检测洗脱液中牛蒡子苷元的流出情况，合并含牛蒡子苷元的流出液，70℃减压浓缩至适当体积，低温放置过夜，析晶，过滤，得白色块状结晶，HPLC检查纯度为99.6％，溶点99.7℃，[α]D-32°(EtOH)。
制备例3牛蒡子苷元片剂的制备
称取40.0g的牛蒡子苷元、85.0g糖粉、40.0g乳糖和23.0g羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入2.0g的硬脂酸镁，混合均匀后压片，每片约200mg，即得。
制备例4牛蒡子苷元软胶囊的制备
称取20.0g牛蒡子苷元加药用豆油200ml充分混合均匀后制软胶囊，每粒约200mg。
制备例5牛蒡子苷元滴丸的制备
取30mg聚乙二醇4000和20.0g牛蒡子苷元，混合后置75℃恒温水浴中加热熔融，置75℃保温下搅拌1小时使分散均匀，药液转移至滴丸机75℃恒温储料罐中，在滴头口径为5.0/6.0mm，滴速60滴/分钟，冷却剂为二甲基硅油，冷却液温度10℃条件下，调节滴丸丸重为60mg，滴制成丸，除去滴丸表面上的冷却液分装，即得。
制备例6制备牛蒡子苷元注射液
将30.0g牛蒡子苷元和1g吐温80混合均匀，加注射用水至1000ml，分装即得。
试验例1牛蒡子苷元对腺嘌呤导致大鼠慢性肾衰及肾纤维化的影响
1.1材料
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
药物牛蒡子苷元，按制备例1制备，批号：040318；腺嘌呤，常州华通化工公司，批号：040611；甲强龙，比利时法玛西亚普强公司，批号：040706；肌酐和尿素氮试剂盒，北京中生科技公司，批号：050606；羟脯氨酸试剂盒，南京建成生物公司，批号：050906。
1.2试验方法与结果
大鼠130只，体重150-200g，动物喂养1周，将动物分为13组，即正常组，模型组、甲强龙组(12mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射小剂量(1mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射中剂量(3mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(50mg/kg)组2，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(100mg/kg)组3，牛蒡子苷元灌胃小剂量(5mg/kg)组，牛蒡子苷元灌胃中剂量(10mg/kg)组，牛蒡子苷元灌胃大剂量(20mg/kg)组1，牛蒡子苷元灌胃大剂量(80mg/kg)组2，牛蒡子苷元灌胃大剂量(200mg/kg)组3，除正常组外，每只大鼠ip腺嘌呤150mg/kg，连续给予4天，7天后，大鼠眼框取血，血清肌酐、尿素氮、羟脯氨酸，观察造模情况，从第8天开始给药，连续给药14天，从眼眶取血，测定血清肌酐、尿素氮、羟脯氨酸，处死作病理切片，观察肾功能的病理改变。
从表1结果可以看出，牛蒡子苷元静脉注射中剂量(3mg/kg)组、牛蒡子苷元灌胃中剂量(10mg/kg)组降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮、羟脯氨酸(与模型组比较，p<0.05)；苯那普利(10mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(50mg/kg)组2，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(100mg/kg)组3，牛蒡子苷元灌胃大剂量(20mg/kg)组1，牛蒡子苷元灌胃大剂量(80mg/kg)组2，牛蒡子苷元灌胃大剂量(200mg/kg)组3，明显降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮、羟脯氨酸(与模型组比较，p<0.01)；牛蒡子苷元灌胃大剂量(80mg/kg)组2降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮、羟脯氨酸与牛蒡子苷元灌胃大剂量(200mg/kg)组3比较，无显著性差异；牛蒡子苷元静脉注射大剂量(50mg/kg)组2降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮、羟脯氨酸与牛蒡子苷元静脉注射大剂量(100mg/kg)组3比较，无显著性差异。
病理检查：正常对照组肾组织结构正常，模型组有明显肾组织结晶沉淀物，肾小管破坏，萎缩，管腔变小，其中可见淋巴细胞浸润及局部纤维组织增生，肾小球肿大，肾小球上皮细胞出现空泡变性，内皮细胞下出现大量疏松物质，基底膜增厚，定量分析肾小管面积与肾小球体积，模型组与正常对照组比较有显著性差异。牛蒡子苷元各组各剂量组随剂量增加损伤程度明显减轻，但仍未恢复至正常水平。
表1牛蒡子苷元对大鼠慢性肾衰血清肌酐、尿素氮、羟脯氨酸的影响(n＝10)
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
试验2牛蒡子苷元对肾切除导致大鼠慢性肾衰的影响
2.1材料
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
药物牛蒡子苷元，按制备例1制备，批号：040318；甲强龙，比利时法玛西亚普强公司，批号：040706；肌酐和尿素氮试剂盒，北京中生科技公司，批号：050606；羟脯氨酸试剂盒，南京建成生物公司，批号：050906。
2.2试验方法与结果
大鼠195只，体重150-200g，动物喂养1周，大鼠130只，体重150-200g，动物喂养1周，将动物分为13组，即正常组，模型组、甲强龙组(12mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射小剂量(1mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射中剂量(3mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(50mg/kg)组2，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(100mg/kg)组3，牛蒡子苷元灌胃小剂量(5mg/kg)组，牛蒡子苷元灌胃中剂量(10mg/kg)组，牛蒡子苷元灌胃大剂量(20mg/kg)组1，牛蒡子苷元灌胃大剂量(80mg/kg)组2，牛蒡子苷元灌胃大剂量(200mg/kg)组3，除正常组外，大鼠用5/6肾切除方法制成慢性肾衰模型，第一次手术切除左肾2/3，一周后行第二次手术切除右肾，第二次手术后一周开始给药，给药方式为灌胃给药或腹腔注射给药，给药后4周、8周分别大鼠眼框取血，测定血清肌酐和尿素氮，给药后4周处死5只，试验结束处死10只，作病理切片，观察肾功能的病理改变。
从表2、表3结果可以看出，牛蒡子苷元静脉注射中剂量(3mg/kg)组、牛蒡子苷元灌胃中剂量(10mg/kg)组降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.05)；甲强龙组(12mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(50mg/kg)组2，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(100mg/kg)组3，牛蒡子苷元灌胃大剂量(20mg/kg)组1，牛蒡子苷元灌胃大剂量(80mg/kg)组2，牛蒡子苷元灌胃大剂量(200mg/kg)组3，明显降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.01)；牛蒡子苷元灌胃大剂量(80mg/kg)组2降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮与牛蒡子苷元灌胃大剂量(200mg/kg)组3比较，无显著性差异；牛蒡子苷元静脉注射大剂量(50mg/kg)组2降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮与牛蒡子苷元静脉注射大剂量(100mg/kg)组3比较，无显著性差异。
病理改变：给药第4周模型组光镜下见肾小球有不同程度代偿性肥大，系膜细胞增生，系膜基质增多，肾小球毛细血管襻呈分叶状，部分肾小球囊腔消失，毛细血管管壁增厚，肾小管肿胀、扩张，管腔内有蛋白沉积，部分小管萎缩，间质有炎性细胞浸润，各给药组亦见上述改变，但病变程度较轻，随剂量增大，病变程度减轻；给药第8周模型组光镜下见系膜细胞增生，基质明显增多，毛细血管管壁塌陷，毛细血管节段性硬化，硬化区多在血管壁附近硬化的肾小球内可见均质圆形PAS染色深红色的沉积物，个别肾小球有局灶球囊粘连，局灶新月体形成，间质可见炎细胞浸润，纤维组织增生，各组肾小球硬化程度不等，随剂量增大，病变程度减轻。
表2牛蒡子苷元对大鼠肾切除慢性肾衰给药4周血清肌酐和尿素氮的影响(n＝10)
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
表3牛蒡子苷元对大鼠肾切除慢性肾衰给药8周血清肌酐和尿素氮的影响
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
试验3牛蒡子苷元对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响
3.1材料
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
药物牛蒡子苷元，按制备例2制备，批号：040320；苯那普利，北京诺华制药有限公司生产，批号：040306；羟脯氨酸试剂盒，南京建成生物公司，批号：050906。
3.2试验方法与结果
大鼠130只，体重150-200g，动物喂养1周，各大鼠以10％水合氯醛3.0mL/kg腹腔注射麻醉后，将大鼠右侧卧位固定于手术台上，剪毛后用碘酒、75％酒精消毒手术区，行左侧腹切口，逐层切开皮肤、肌肉及腹壁各层，暴露并分离左侧输尿管，假手术组仅切开腹腔并游离左侧输尿管，但不结扎和剪断，其他各组大鼠用4-0丝线结扎两道，上一道结扎点位于左肾下极水平，然后在两道结扎点间剪断输尿管，逐层缝合，将动物分为13组，即假手术组，模型组、苯那普利(10mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射小剂量(1mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射中剂量(3mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(50mg/kg)组2，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(100mg/kg)组3，牛蒡子苷元灌胃小剂量(5mg/kg)组，牛蒡子苷元灌胃中剂量(10mg/kg)组，牛蒡子苷元灌胃大剂量(20mg/kg)组1，牛蒡子苷元灌胃大剂量(80mg/kg)组2，牛蒡子苷元灌胃大剂量(200mg/kg)组3，术后各组开始给药，21天后10％水合氯醛麻醉后处死各组动物，生理盐水反复灌洗后留取左侧肾脏，肾组织经4％的多聚甲醛缓冲液固定。切取适量肾组织，按羟脯氨酸试剂盒测定说明测定羟脯氨酸。
从表4结果可以看出，牛蒡子苷元静脉注射中剂量(3mg/kg)组、牛蒡子苷元灌胃小剂量(5mg/kg)组降低单侧输尿管结扎大鼠肾羟脯氨酸含量(与模型组比较，p<0.05)；苯那普利(10mg/kg)组，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(50mg/kg)组2，牛蒡子苷元静脉注射大剂量(100mg/kg)组3，牛蒡子苷元灌胃10mg/kg组，牛蒡子苷元灌胃大剂量(20mg/kg)组1，牛蒡子苷元灌胃大剂量(80mg/kg)组2，牛蒡子苷元灌胃大剂量(200mg/kg)组3，明显降低单侧输尿管结扎大鼠肾羟脯氨酸含量(与模型组比较，p<0.01)；牛蒡子苷元灌胃大剂量(80mg/kg)组2降低单侧输尿管结扎大鼠肾羟脯氨酸含量与牛蒡子苷元灌胃大剂量(200mg/kg)组3比较，无显著性差异；牛蒡子苷元静脉注射大剂量(50mg/kg)组2降低单侧输尿管结扎大鼠肾羟脯氨酸含量与牛蒡子苷元静脉注射大剂量(100mg/kg)组3比较，无显著性差异。
常规病理学检查①肉眼检查：假手术组肾脏颜色鲜红，表面光滑，包膜光泽，无粘连。其他各组肾脏体积增大，颜色苍白，表面呈颗粒状，类似人体大白肾，少数区域肾包膜粘连。②光镜检查：假手术组肾单位结构清晰，肾小球囊无扩张或缩小，肾小管上皮细胞无明显变性及坏死，管腔内无脱落上皮细胞或管型，间质中无血管扩张或炎细胞浸润。模型对照组大片肾小管坏死，肾间质纤维细胞增生，肾小管扩张，内有大量棕黄色折光物质或坏死脱落的上皮细胞，肾小球数目减少，部分肾小球纤维化并与包曼氏囊壁粘连，囊腔消失。给药各组病变与模型对照组类似，但均有不同程度的形态学改善，尤以牛蒡子苷元灌胃大剂量和牛蒡子苷元静脉注射大剂量各组显著，与模型对照组比较有明显差异。
表4牛蒡子苷元对单侧输尿管结扎大鼠肾羟脯氨酸含量的影响
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
Claims (2)
1.牛蒡苷元在制备治疗或预防慢性肾功能衰竭的药物中的用途。
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Effective date of registration: 20170608 Address after: 264670, No. 15, pioneering Road, hi tech Zone, Shandong, Yantai Patentee after: Shandong Luye Pharma Co., Ltd. Address before: 264003 Laishan, Shandong Province Bao Road, No. 9 District, No. Patentee before: Luye Natural Medicinal Research Developing Co., Ltd., Shandong Prov. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Granted publication date: 20120509 Termination date: 20180830 |
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