CN103371995A - 牛蒡子苷元在制备肿瘤免疫增强剂中的用途 - Google Patents
牛蒡子苷元在制备肿瘤免疫增强剂中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域,具体涉及牛蒡子苷元在制备肿瘤免疫增强剂中的用途,在肿瘤免疫治疗方面作用显著,具有开发成肿瘤免疫增强剂的潜力。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及牛蒡子苷元在制备肿瘤免疫增强剂中的用途。
背景技术
目前,肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。肿瘤、心脑血管疾病和意外事故,构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此,世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克肿瘤列为一项首要任务。世界上治疗肿瘤的方法主要有三种,一是采用手术切除法,切除病变组织,防止肿瘤细胞扩散;二是采用化疗或放疗,以杀死肿瘤细胞;三是用药物治疗。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦,伤其元气,费用巨大。用化疗或放疗的方法,在杀死肿瘤细胞的同时,也伤及红细胞和白细胞,病人苦不堪言。
肿瘤患者的免疫系统特点是:1.处于免疫耐受状态,也就是对肿瘤的存在漠视不管,不能及时杀伤早期的癌细胞;2.手术、化疗、放疗后都会造成不同程度的免疫损伤;3.肿瘤的转移、复发和其他并发症的产生都和患者的免疫功能低下有一定的关系。因此,恢复肿瘤患者的免疫功能是肿瘤治疗过程中非常重要的环节之一,肿瘤的免疫治疗将会在肿瘤综合治疗中发挥越来越重要的作用。
肿瘤免疫学治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多,已与现代生物高科技技术结合,发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式—肿瘤生物学治疗方法。
目前证实有肿瘤免疫增强作用的物质达几十种,如蜂胶、多肽类、转移因子和干扰素等,但是现有的肿瘤免疫增强剂只能同其他药物联用而发挥作用,并且价格昂贵,疗效欠佳,因此在临床应用中受到限制。
牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实,是常用中药,具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功能,用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木脂素类化合物,主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡子苷元(arctigenin)等。现已有证据证明牛蒡子苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性,比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性,但是现有技术尚没有报道牛蒡子苷元在制备肿瘤免疫增强剂中的应用。
发明内容
为克服现有技术缺陷,本发明提供了牛蒡子苷元的一种新的医药用途,即牛蒡子苷元用于制备肿瘤免疫增强剂中的用途。
具体地说,本发明所述的牛蒡子苷元为口服制剂、注射剂、外用制剂。
更具体地说,本发明提供了一种牛蒡子苷元注射剂,可用于提高机体免疫力,增强肿瘤免疫治疗作用,适用于多种给药途径,包括皮内、皮下、肌内、腹腔、局部或静脉内给药,进一步优选为皮下给药。
更具体地说,本发明所述的牛蒡子苷元的用量为0.05mg/kg~10mg/kg,换算为人的用量为0.005mg/kg~1mg/kg;优选为0.1mg/kg~2mg/kg,换算为人的用量为0.01mg/kg~0.2mg/kg。
本发明所提供的含牛蒡子苷元的注射剂,由牛蒡子苷元和助溶剂组成,其中所述的助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇、PEG-400或PEG-300中的一种或几种。
本发明提供的牛蒡子苷元的注射剂的pH为2.5-6.5。优选地,本发明提供的牛蒡子苷元的注射剂的pH为3.0-5.0。
本发明提供的调节牛蒡子苷元注射剂pH的物质为EDTA、乙酸、盐酸、柠檬酸或山梨酸中的一种或几种。
本发明提供的牛蒡子苷元具有显著的免疫增强作用。本发明的实施例8(牛蒡子苷元对肿瘤免疫小鼠的肿瘤发病率及对荷瘤小鼠存活率的影响)的试验结果表明牛蒡子苷元能有效抑制或延缓荷瘤小鼠肿瘤结节的形成,明显抑制肿瘤生长,甚至完全清除肿瘤细胞,防止肿瘤复发,延长荷瘤小鼠的存活时间,提高存活率;在实施例9(牛蒡子苷元对荷瘤小鼠免疫吞噬功能的影响)试验中发现牛蒡子苷元可增加吞噬活性a、廓清指数K、脾脏指数及胸腺指数,吞噬活性a及廓清指数K用于反映巨噬细胞吞噬功能,脾脏指数及胸腺指数的测定,可快速了解机体免疫状态;本发明实施例10预示着牛蒡子苷元能增强MGC-803免疫过的大鼠血清对同种细胞的杀伤作用。本发明通过大量试验证实牛蒡子苷元显著的提高了肿瘤细胞的免疫力,同时在试验过程中并未发现肿瘤的转移复发。因此,将牛蒡子苷元开发成肿瘤免疫增强剂的创新药物并用于临床肿瘤治疗具有很好的前景。
总之,本发明提供的牛蒡子苷元注射剂同现有技术相比,具有如下突出的优势:
1.牛蒡子苷元克服了肿瘤患者的免疫缺陷,有较强的肿瘤免疫增强活性;
2.牛蒡子苷元本身毒性低,用量小,适于患者长期使用;
3.牛蒡子苷元可单独使用,疗效稳定,预防肿瘤转移、复发,现有的肿瘤免疫增强剂大都佐以其他药物联合使用;
4.牛蒡子苷元便宜且容易生产,与现有的生物制剂相比成本低,具有价格优势。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明,本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1牛蒡子苷元注射剂
处方:
牛蒡子苷元 1g
PEG-400 200ml
0.9%氯化钠溶液 加至1000ml
制备工艺:
将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元,搅拌溶解,加入处方量的0.9%氯化钠溶液至1000ml,搅拌均匀,调pH到3,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例2牛蒡子苷元注射剂
处方:
牛蒡子苷元 2g
PEG-300 360ml
0.9%氯化钠溶液 加至1000ml
制备工艺:
将处方量的PEG-300加入牛蒡子苷元,搅拌溶解,加入0.9%氯化钠溶液至1000ml,搅拌均匀,调pH到4,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例3牛蒡子苷元注射剂
处方:
牛蒡子苷元 400mg
PEG-400 100ml
注射用水 加至1000ml
制备工艺:
将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元,搅拌溶解,加入注射用水至1000ml,搅拌均匀, 柠檬酸调pH到5,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例4牛蒡子苷元注射剂
处方:
牛蒡子苷元 1500mg
PEG-400 250ml
注射用水 加至1000ml
制备工艺:
将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元,搅拌溶解,加入注射用水至1000ml,搅拌均匀,柠檬酸调pH到2.5,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例5牛蒡子苷元注射剂
处方:
牛蒡子苷元 1g
吐温-80 300ml
注射用水 加至1000ml
制备工艺:
将处方量的吐温-80加入牛蒡子苷元,搅拌溶解,加入注射用水至1000ml,搅拌均匀,柠檬酸调pH到3,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例6牛蒡子苷元注射剂
处方:
牛蒡子苷元 2g
PEG-400 400ml
注射用水 加至1000ml
制备工艺:
将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元,搅拌溶解,加入注射用水至1000ml,搅拌均匀,柠檬酸调pH到3.5,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例7牛蒡子苷元注射剂
处方:
牛蒡子苷元 4g
PEG-400 650ml
注射用水 加至1000ml
制备工艺:
将处方量的PEG-400加入牛蒡子苷元,搅拌溶解,加入注射用水至1000ml,搅拌均匀,柠檬酸调pH到3,加入0.5%针用活性炭,搅拌,脱炭,即得。
实施例8牛蒡子苷元对肿瘤免疫小鼠的肿瘤发病率及对荷瘤小鼠存活率的影响
1、试验动物:
ICR小鼠,6周龄,体重13-23g,每组20只雌雄各半10只,6组共计120只,自由饮水,正常饲喂。
2、试验方法:
无菌条件下,抽取小鼠H22腹水,生理盐水清洗5遍,去除蛋白等杂质,1000转/分钟离心5分钟后,将上述腹水计数,生理盐水配制成细胞悬浮液A浓度为0.5×106个/ml,室温放置24小时,让细胞自行灭活,备用;用生理盐水配制成细胞悬浮液B浓度为6×105个/ml。
各组皮下注射给予本发明实施例1制备的药物9天,并于给药的第3天、第6天和第9天对空白组之外的5组用细胞悬浮液A进行免疫,共免疫3次,方法为将细胞悬浮液A0.2ml/只注入小鼠尾静脉。停止给药3天后用新鲜配制的细胞悬浮液B给各组小鼠接种H22肿瘤,方法为将新鲜配制的细胞悬浮液B0.2ml/只接种于小鼠腋下,然后观察20天,计算肿瘤发病率及对荷瘤小鼠存活率的影响。
试验结束最后一天于尾静脉注射墨汁0.1ml/10g,眼眶取血20μl,于1.5min测光密度值,并称胸腺、脾脏重,计算吞噬活性a及廓清指数K(异物被巨噬细胞清除的速率,用于反映巨噬细胞吞噬功能)。
分组与给药剂量见表1:
表1分组与给药剂量
3、试验结果
1)牛蒡子苷元对肿瘤发病率的影响
没有经过免疫的空白组小鼠接种肿瘤后全部发病;经过免疫但是未给药的模型组小鼠肿瘤发病率降低,提示免疫过的小鼠产生了一定的免疫力;给予牛蒡子苷元的各剂量组发病率显著降低,低剂量效果尤为显著,提示牛蒡子苷元提高了小鼠的机体免疫力,能够抑制小鼠肿瘤的发生。见表2。
表2牛蒡子苷元对肿瘤发病率的影响
2)牛蒡子苷元对荷瘤小鼠存活率的影响
给予牛蒡子苷元后有效延长荷瘤小鼠的存活时间,其中低剂量的牛蒡子苷元组荷瘤小鼠全部存活,显著提高了荷瘤小鼠的存活率。见表3。
表3牛蒡子苷元对荷瘤小鼠存活率的影响
本实验通过ICR小鼠肿瘤免疫模型证明了牛蒡子苷元注射剂具有肿瘤免疫增强的活性,给予牛蒡子苷元后提高了小鼠的机体免疫力,能够抑制小鼠肿瘤的发生,小鼠肿瘤的发病率明显降低。同时在抑制H22荷瘤小鼠肿瘤生长及延长荷瘤小鼠生存时间方面效果也较显著,其中牛蒡子苷元低剂量组(0.5mg/kg)效果尤为显著。
将实施例2-7制备的牛蒡子苷元注射剂替代实施例8中使用的实施例1的牛蒡子苷元注射剂,重复实施例8,结果发现实施例2-7制备的牛蒡子苷元注射剂在降低ICR小鼠肿瘤的发病率 及延长荷瘤小鼠的存活时间方面仍有显著作用。
实施例9牛蒡子苷元对荷瘤小鼠免疫吞噬功能的影响
1、试验动物:
ICR小鼠,6周龄,体重13-23g,每组20只雌雄各半10只,6组共计120只,自由饮水,正常饲喂。
2、试验方法:
无菌条件下,抽取小鼠H22腹水,生理盐水清洗5遍,去除蛋白等杂质,1000转/分钟离心5分钟后,将上述腹水计数,生理盐水配制成细胞悬浮液A浓度为0.5×106个/ml,室温放置24小时,让细胞自行灭活,备用;用生理盐水配制成细胞悬浮液B浓度为6×105个/ml。
各组皮下注射给予本发明实施例1制备的药物9天,并于给药的第3天、第6天和第9天对空白组之外的5组用细胞悬浮液A进行免疫,共免疫3次,方法为将备用的细胞悬浮液A0.2ml/只注入小鼠尾静脉。停止给药3天后用新鲜配制的细胞悬浮液B给各组小鼠接种H22肿瘤,方法为将新鲜配制的细胞悬浮液B0.2ml/只接种于小鼠腋下,然后观察10天,次日于尾静脉注射墨汁0.1ml/10g,眼眶取血20μl,于1.5min测光密度值,并称体重、胸腺及脾脏重,计算胸腺指数、脾脏指数、吞噬活性a及廓清指数K。
分组与给药剂量见表4:
表4:分组与给药剂量
组别 | 给药剂量 |
空白组 | / |
模型组 | 赋形剂 |
牛蒡子苷元1组 | 10mg/kg |
牛蒡子苷元2组 | 2.5mg/kg |
牛蒡子苷元3组 | 0.5mg/kg |
牛蒡子苷元4组 | 0.1mg/kg |
3、试验结果
没有经过免疫的空白组小鼠接种肿瘤后脾指数、胸腺指数、吞噬活性a和廓清指数K较低;经过免疫但是未给药的模型组小鼠接种肿瘤后脾指数、胸腺指数、吞噬活性a和廓清指数K与空白组相比有所提高,但是没有显著性差异,提示免疫过的小鼠产生了一定的免疫力; 给予牛蒡子苷元的各剂量组脾指数、胸腺指数、吞噬活性a和廓清指数K与空白组和模型组组相比均有明显升高,低剂量效果尤为显著,提示牛蒡子苷元提高了小鼠的机体免疫力增强了免疫吞噬功能。见表5
表5牛蒡子苷元对荷瘤小鼠免疫吞噬功能的影响
*与空白组相比,p<0.05;**与空白组相比,p<0.01;#与模型组相比,p<0.05;##与模型组相比,p<0.01。
由表5结果可见,牛蒡子苷元可显著增加脾和胸腺指数,对廓清指数K及吞噬活性a影响也较明显,与模型组比较具有显著性差异。
本实验通过ICR小鼠肿瘤免疫模型证明了牛蒡子苷元注射剂具有肿瘤免疫增强的活性,给以牛蒡子苷元后各给药组均有显著免疫增强作用,可增加脾指数、胸腺指数、吞噬活性a和廓清指数K,其中牛蒡子苷元低剂量组(0.5mg/kg)效果尤为显著。
将实施例2-7制备的牛蒡子苷元注射剂替代实施例9中使用的实施例1的牛蒡子苷元注射剂,重复实施例9,结果发现实施例2-7制备的牛蒡子苷元注射剂仍有显著的肿瘤免疫增强作用。
实施例10牛蒡子苷元对MGC-803(人胃癌细胞)免疫过的大鼠血清对同种细胞的杀伤作用的影响
1、试验动物:
50只SD雄性大鼠,体重180g-200g,10只/组,分5组,自由饮水,正常饲喂。
2、试验方法:
按照体重随机分组,皮下注射本发明实施例1制备的牛蒡子苷元注射剂,(分组及给药情况见表6),给药9天,每天1次,分别于给药第3天、第6天和第9天腹腔注射MGC-803细胞对空白组之外的各组大鼠进行免疫,共免疫3次,腹腔免疫细胞量:0.5*105个/ml*0.5ml。停止给药后第4天取血清备用。
体外接种MGC-803细胞量为1.0*105/孔*200ul/孔,接种3板,接种24小时之后,弃去 上清。每孔加入450ul的无血清培养液及50ul的大鼠血清,每只大鼠设3个复孔。反应24小时,吸取上清,测定LDH(乳酸脱氢酶)。
LDH测定原理与方法:细胞毒性是由细胞或者化学物质引起的单纯的细胞杀伤事件,其检测主要是根据细胞膜通透性发生改变来进行的检测。LDH是一种稳定的蛋白质,存在于正常细胞的胞质中,一旦细胞膜受损,LDH即被释放到细胞外;LDH催化乳酸形成丙酮酸盐,和INT(四唑盐类)反应形成紫色的结晶物质,通过500nm酶标仪进行检测。通过检测细胞培养上清中LDH的活性,可判断细胞受损的程度。
表6分组及给药剂量
组别 | 给药剂量 |
空白组 | 赋形剂 |
模型组 | 赋形剂 |
牛蒡子苷元低剂量组 | 0.1mg/kg |
牛蒡子苷元中剂量组 | 0.3mg/kg |
牛蒡子苷元高剂量组 | 1mg/kg |
3、试验结果
没有经过免疫的空白组LDH较低;经过免疫但是未给药的模型组LDH与空白组相比有所提高,具有显著性差异,提示MGC-803免疫过的大鼠血清对同种细胞的杀伤力增加;给予牛蒡子苷元的各剂量组LDH与空白组和模型组相比均有明显升高,高剂量效果尤为显著,提示给予牛蒡子苷元后显著增加了细胞膜通透性,提高了MGC-803免疫过的大鼠血清对同种细胞的杀伤力。见表7
表7牛蒡子苷元对MGC-803免疫过的大鼠血清体外杀伤作用的影响
*与空白组相比,p<0.05;**与空白组相比,p<0.01;#与模型组相比,p<0.05;##与模型组相比,p<0.01。
由表7结果可见,牛蒡子苷元组LDH含量显著增高,表明牛蒡子苷元组MGC-803细胞受损严重,预示着牛蒡子苷元可增强MGC-803免疫过的大鼠血清对同种细胞的杀伤作用,其中牛蒡子苷元高剂量组(1mg/kg)效果尤为显著。
将实施例2-7制备的牛蒡子苷元注射剂替代实施例10中使用的实施例1的牛蒡子苷元注射剂,重复实施例10,结果发现实施例2-7制备的牛蒡子苷元注射剂仍可增强MGC-803免疫过的大鼠血清对同种细胞的杀伤作用。
以上通过具体实施方式进一步描述了本发明,任何等同替换对于本领域的技术人员来说都是显而易见的且包含在本发明之中。
Claims (10)
1.牛蒡子苷元在制备肿瘤免疫增强剂中的用途。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于所述的牛蒡子苷元为口服制剂、注射剂或外用制剂。
3.如权利要求2所述的用途,其特征在于所述的牛蒡子苷元为注射剂。
4.如权利要求3所述的用途,其特征在于所述的牛蒡子苷元注射剂含有牛蒡子苷元和助溶剂。
5.如权利要求4所述的用途,其特征在于所述的助溶剂选自吐温-80、丙二醇、甘油、乙醇、PEG-400或PEG-300中的一种或几种。
6.如权利要求3所述的用途,其特征在于所述的牛蒡子苷元注射剂的pH为2.5-6.5。
7.如权利要求6所述的用途,其特征在于所述的牛蒡子苷元注射剂的pH为3.0-5.0。
8.如权利要求6所述的用途,其特征在于所述的牛蒡子苷元注射剂的pH调节剂为EDTA、乙酸、盐酸、柠檬酸或山梨酸中的一种或几种。
9.如权利要求1所述的用途,其特征在于所述的牛蒡子苷元的人用量为0.005mg/kg·d~1mg/kg·d。
10.如权利要求9所述的用途,其特征在于所述的牛蒡子苷元的人用量为0.01mg/kg·d~0.2mg/kg·d。
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