CN102824334A - 一种抗癌药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗癌药物,特别是涉及一种定向杀伤癌细胞的抗癌药物,其主要作用成分为2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯,剂型为输液针剂,所述输液针剂是由所述2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯溶于碳酸氢钠水溶液后经加温溶解、过滤、高压、再过滤而得到的。本发明的一种定向杀伤癌细胞的抗癌药物血药浓度高、治疗效果好,能够定向杀伤癌细胞而不伤害人体正常细胞,并能显著提高人体的自身免疫力,无毒副作用,极大地提高了癌症患者的治愈率、生存率、改善生存质量。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌药物,特别是涉及一种定向杀伤癌细胞的抗癌药物。
背景技术
癌症是人类生命健康的第一杀手,世界卫生组织报告显示,2008年全世界约有1270万癌症新增患者,760万死于癌症,尤其在发展中国家,癌症新增例数达56%,据推测到2020年前,全球癌症发病率将增加50%,即每年将新增1500万癌症患者,不仅如此,癌症的死亡人数也在全球迅猛上升,2030年这个数字可能会增至1320万。尽管多年来人类在研究癌症方面投入了大量人力物力,但是迄今为止尚未找到攻克癌症的有效手段,如何预防癌症、提高癌症治愈率、改善癌症患者的生存质量,是全人类共同面临的亟待解决的重大课题。那么,什么是癌症呢?现已证明,人体正常遗传基因DNA为三万五千个,附着在46条染色体上,进行着人体正常细胞的有序再生与重组;而癌细胞DNA则不同,例如肠癌基因DNA就有800多条染色体,其紊乱而无限制的异常增生破坏了细胞正常的生长增殖机制,大量消耗体内的营养物质,释放出多种毒素,并向周围组织浸润甚至经由血液循环和淋巴循环转移到人体其他组织器官,简单地说,癌症就是基因紊乱而导致的细胞无限制的异常增生症,医学上又称“免疫功能缺陷症”。那么,癌症又是如何发病的呢?科学研究阐明,癌症是在人体免疫功能长期遭到致癌基因破坏的情况下,人体一部分正常细胞的染色体紊乱变成癌细胞,由少集多而得的。1969年美国科学家希普纳经潜心研究发现人类正常细跑内也存在“癌基因”,如同种子,它一旦遇到各种致癌因素长期刺激并当人体免疫功能下降不足以吞噬对抗癌基因的“暴乱”时,便会生根发芽长成癌瘤,这一科研成果获得了1989年诺贝尔医学奖。事实上,导致人体免疫功能遭受破坏、使癌基因趁机“暴乱”长成癌瘤的因素主要有内、外因两大方面。外因主要有三种:一是物理致癌因素,如放射线、紫外线及石棉、砷、镉、沥青等各种有害物质;二是化学致癌因素,如亚硝胺、黄曲霉菌毒素、苯并比等30多种强致癌剂;三是生物致癌因素,主要是病毒或细菌,公认的有乙肝病毒导致肝癌,乳头瘤病毒导致子宫癌,幽门螺旋杆菌导致胃癌,EB病毒导致鼻咽癌,EB病毒导致伯基特氏淋巴瘤等等。内因主要有四种:一是遗传基因,如鼻咽癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、肺癌、食管癌、子宫癌、恶性黑色素瘤、白血病等均有家族史的多代连续高发,比一般家庭高出3~4倍;二是精神因素,如精神遭受重大创伤、长时间精神压抑、郁闷等;三是不良嗜好,如不良饮食习惯、吸烟饮酒、偏食、不科学烹调等;四是营养成分缺乏或不平衡。概括来说,无论是何种因素引起的癌症,其根本的发病机制都在于机体的免疫功能下降,已不足以吞噬、消灭机体在免疫功能正常时 所能吞噬消灭掉的癌细胞。既然癌症的发生是免疫功能降低的结果,那么提升免疫能力、恢复人体自身吞噬消灭癌细胞的正常功能才是防治癌症的根本手段,这也正是兴起发展生物基因疗法的理论基础。美国科学家也曾预言:人类最终消灭癌症不是依赖化学药品和放射线,而是要依靠提高人体免疫能力战胜癌魔。世界卫生组织曾统计出世界有千例以上的癌症患者不治自愈,美国癌症协会的统计结果也表明大约有百分之十癌症患者可以不治自愈;美籍华裔科学家牛满江第一个用药物作用于肝癌细胞,看到了肝癌细胞向正常细胞逆转的全过程,以后世界各国的科学家也都做过类似试验看到了类似的结果;中医用恢复免疫功能的方法,西医用“分化诱导疗法”,也都曾使癌细胞逆转为正常细胞,治好过不少癌症患者。上述研究与医疗实践从另一个侧面说明,癌细胞是可以逆转为正常细胞的,而提高机体免疫功能恰恰是此种逆转能够发生的关键所在。
综上所述,癌症既然是基因病变,只有把不正常的基因逆转为成正常的基因才能从根本上治愈癌症,而传统的癌症治疗方法——手术、放疗、化疗,由于仅能杀死癌细胞而不能完成上述逆转,因此不能从根本上治愈癌症,同时由于上述方法在杀死癌细胞的同时也会杀死大量正常细胞,反而加剧了人体免疫功能的下降,在一定程度上还会导致基因更加紊乱而加速癌变。
手术:对于早期肿瘤即原位癌(肿瘤尚无浸润发生,基低膜完整),手术可以直接切除癌瘤肿块,是首选的治疗手段,其手术成功率、治愈率都很高。但遗憾的是,早期肿瘤的诊断很少见,绝大多数确诊的肿瘤都已发展至中、晚期,此时手术只能切除肉眼所能看得到的癌瘤肿块,不能清除体内残留的所有癌细胞,更不能改变细胞癌基因,所以也无法阻止继续产生癌细胞。同时由于目前的检查水平无法作出准确的分期诊断,即使是在术前诊断为早期,在手术时发现已经转移不再适合手术的例子也屡见不鲜。事实上,很少有所期待的真正的根治性手术,而是多为姑息性手术,其对于患者的安慰性远大于实际的治疗效果。而且手术毕竟是一种人为创伤,即使是一次成功的手术,对于人体的伤害亦不容置疑。有研究结果表明,癌症患者在接受手术后,其血液中“细胞分裂素”的浓度要比正常时高出10倍,这说明机体在受到创伤时为加快修复被损伤的组织加速了“细胞分裂素”的分泌,而此种物质分泌过多会抑制免疫反应,机体免疫须经2~3周才能恢复至术前的水平,这必然会导致癌细胞的分裂和转移加速,从某种程度上说,切除癌瘤促发了癌转移和血源扩散,得不偿失。
放疗与化疗:局部放疗和全身性化疗,其抗癌机制是细胞毒作用,即有选择地杀伤处在分化状态的细胞。癌细胞通常比正常细胞分裂频繁,自然是细胞毒作用的首要对象,但是肿瘤中总会有一部分癌细胞处于不分裂期,因此即使按照最大耐受量也不可能百分之百地杀死 癌细胞,就临床上取得缓解的病人而言,体内仍会存有重约1毫克的癌细胞,这就成了癌症复发的根源。与此同时,正常细胞也在经常分裂之中,放化疗在杀死癌细胞的同时,也在大量杀死人体的正常细胞,迄今为止的化疗药物都不具有专一杀伤癌细胞的特异性,也不能改变细胞癌基因。另一方面,放化疗具有严重的即刻毒性反应、消化道反应、神经系统反应、皮肤反应、心肺肾损伤,特别是骨髓抑制,会导致白血球和血小板减少,免疫力下降,容易发生细菌、病毒感染等全身性的或局部的毒副作用。例如常用的铂类细胞毒类化疗药物顺铂和卡铂,抗瘤谱广而作用强,对原发性支气管肺癌、卵巢癌、鼻咽癌、睾丸癌、头颈部恶性肿瘤、膀胱癌、食管癌等均有突出疗效,但顺铂具有致急性呕吐、肾脏损坏、脱发、高频耳聋等主要毒性,而卡铂对于胃肠道和肾脏损坏明显,对骨髓抑制大大超过顺铂,且价格昂贵,即铂类细胞毒类化疗药物虽然高效广谱但是毒性过强。放化疗对于癌症的治疗效果究竟是利大于弊还是弊大于利至今仍是医学界的难题之一。
简言之,传统的手术以及放化疗方法不能从根本上治愈癌症,反而存在加剧人体免疫功能下降的严重副作用,研发一种定向杀伤癌细胞而不伤害人体正常细胞且能提高人体自身免疫功能的抗癌新药才是人类最终攻克癌症难题的希望所在。
CN 1049124C公开了一种以TS-814麝香为主体的与中草药相结合的复合中成药,TS-814麝香可用间二甲苯、叔丁氯为原料经卤化、烷基化、硝化等反应,最后提纯而获得,具有消炎抗癌的作用。其公开的复合中成药的给药方式以口服为主,由于该药在胃肠中的溶解率和吸收率均低,又由于口服给药量受胃容、胃肠道刺激、个体差异等诸多制约因素的影响,因此给药量难以计算,血药含量低且不稳定,严重影响了治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足,提供一种低毒、高效、广谱的定向杀伤癌细胞的抗癌药物,该药物为输液针剂,血药浓度高、治疗效果好,其能够定向杀伤癌细胞而不伤害人体正常细胞,能够显著提高人体的自身免疫力,并且无毒副作用,为提高癌症患者的治愈率、生存率、改善生存质量做出贡献。本发明的另一目的在于提供所述抗癌药物的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
一种抗癌药物,其主要作用成分为2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯(C12H15N3O6)。
所述2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯(C12H15N3O6)由于具有正电性,这与同样具有正电性的正常人体细胞是相同的,而癌细胞由于快速变异和增殖发生了电性改变具有负电性,因此在正负电相吸的物理作用下可以与癌细胞发生配位反应而靶向结合,却不会与正常人体 细胞发生此种结合。所述2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯属于选择性小分子,可以经消化道、血液、淋巴等直接进入人体各处的组织细胞,因而无论对于散落在血液中的癌细胞还是对于身体器官中的癌变肿块,都会象“生物导弹”一样找到他们并直接进入癌细胞内部发生配位体交换反应(此过程叫作络合或亲合),打破其内部结构的电位,使癌细胞基因DNA和RNA受到损伤、变异,失去复制重组的功能,切断癌基因的遗传、复制链,从而在分子层次上抑制了癌细胞的异常增生,达到控制、治愈癌症的目的。所述2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯也可以脂质蛋白为载体而突破血脑屏障直接达到脑部病灶,即对于脑部肿瘤同样有效且药物吸收更完全药效更易于发挥。上述过程中,2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯可以与癌细胞产生广泛的靶向结合却未与正常人体细胞发生相互作用,即其可以定向杀伤癌细胞,这是对于人体正常细胞亦有强大伤害作用的常规放化疗药物所无法比拟的。
本发明所述的一种抗癌药物,经国内外多家权威医院大量动物实验和临床试验,证明其与其他抗癌化疗药物相比独特之处在于:
(一)低毒。能够在体液中保持稳定,药物分子不分解,不与人体的正常组织发生反应,因而没有细胞毒类放、化疗药物的毒性反应或者毒性极低。
(二)高效。易于被细胞膜运输,增加了药物的吸收与传递,因此显效快;而且对于癌细胞具有识别能力,只有当遇到癌细胞中DNA和RNA空间构型异常时才会释放出药物分子与致癌基因络合、螯合,切断异常基因的复制增殖,因而杀伤癌细胞的效率很高。
(三)具有恢复提升免疫功能的作用。在杀伤癌细胞的同时不与人体正常细胞发生作用,保护了人体自身的免疫系统,因此在治疗癌症时无脱发、恶心、呕吐、厌食、肝肾毒等毒副作用,反而增强食欲,增加体重,改善体质,在一定程度上预防了癌症的发生。
(四)具有显著的消炎和止痛作用。能显著杀灭多种细菌、病毒、真菌、霉菌、支原体、衣原体,因此对于多种由细菌、病毒引起的病症如乙肝、痢疾、慢性胃肠炎、溃疡、宫颈炎、阴道炎、子宫肌瘤、息肉等特别是对疱疹、湿疹、疮疖、性病、外伤、烧伤、化脓感染有良好的治疗效果。又因为多种癌症的发生均与某种病毒有关,如伯基特淋巴瘤与疱疹样病毒有关、肝癌与乙肝病毒有关;而导致癌症死亡的最重要原因又是合并感染,且多数情况下是难以控制的感染,因此本发明的一种定向杀伤癌细胞的抗癌药物从杀灭病毒、细菌的角度进一步参与了癌症的治疗,对于合并感染和术后创口久久不愈合者有特效。对于晚期癌痛还有显著的止痛作用,可大大提高癌症患者的生存质量。
优选地,本发明所述的一种抗癌药物为输液针剂。
所述输液针剂按照如下方法步骤生产得到:
(1)在氯化锌(ZnCl2)存在的条件下,将叔丁醇((CH3)3C-OH)与盐酸(HCl)混合起反应,得到叔丁氯((CH3)3C-Cl);
(CH3)3C-OH+HCl→(CH3)3C-Cl+H2O;
优选地,所述氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:60-150,例如1:60-90、1:70-135、1:85-122、1:110-150、1:60、1:74、1:89、1:95、1:101、1:107、1:114、1:126、1:133、1:、148、1:150;进一步优选地,所述氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:80-120;最优选地,所述氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:100;
优选地,所述叔丁醇与盐酸的体积比为1:1-10,例如1:1-7、1:2-5、1:6-8、1:3-6、1:1、1:3、1:6、1:9、1:10;进一步优选地,所述叔丁醇与盐酸的体积比为1:1-5;最优选地,所述叔丁醇与盐酸的体积比为1:2;
优选地,所述盐酸浓度为10-80wt%,例如10wt%、12.5wt%、15wt%、18wt%、20wt%、24wt%、25wt%、27wt%、30wt%、35wt%、38wt%、40wt%、41wt%、45wt%、50wt%、53wt%、55wt%、56wt%、60wt%、64wt%、65wt%、70wt%、75wt%、79wt%、80wt%;进一步优选地,所述盐酸浓度为30-45wt%;最优选地,所述盐酸浓度为36-38wt%;
(2)在三氯化铝(AlCl3)存在的条件下,将叔丁氯((CH3)3C-Cl)与间二甲苯((CH3)2C6H4)混合起反应,得到5-叔丁基间二甲苯((CH3)3CC6H3(CH3)2);
(CH3)3C-Cl+(CH3)2C6H4→(CH3)3CC6H3(CH3)2+HCl
优选地,所述三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:50-75,例如1:50-54.7、1:55-62、1:69.5-75、1:50、1:52、1:57.3、1:60、1:65、1:69.7、1:72、1:73、1:75;进一步优选地,所述三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:60-65;最优选地,所述三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:62.5;
优选地,所述叔丁氯与间二甲苯的体积比为1:0.5-5,例如1:0.5-3、1:0.4-5、1:3.3-5、1:0.5、1:0.6、1:0.9、1:2、1:3、1:5;进一步优选地,所述叔丁氯与间二甲苯的体积比为1:1-2;最优选地,所述叔丁氯与间二甲苯的体积比为1:1;
优选地,所述叔丁氯与间二甲苯在20℃-50℃的温度下反应,例如20℃-35℃、23℃-31℃、28℃-46℃、31℃-50℃、20℃、27℃、36℃、39℃、45.5℃、47℃、49℃;进一步优选地,所述叔丁氯与间二甲苯在25℃-40℃的温度下反应;最优选地,所述叔丁氯与间二甲苯在30℃-35℃的温度下反应;
(3)将5-叔丁基间二甲苯与硝酸(HNO3)混合,在浓硫酸(H2SO4)存在的条件下水浴,冷却至室温析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯(C12H15N3O6)晶体;
(CH3)3CC6H3(CH3)2+HNO3→C12H15N3O6
优选地,所述5-叔丁基间二甲苯与硝酸的体积比为1:0.5-5,例如1:0.5-2.1、1:1.5-4.4、1:2-3、1:2.5-5、1:0.5、1:0.75、1:0.9、1:1、1:4、1:5;进一步优选地,所述叔丁基间二甲苯与硝酸的体积比为1:0.5-2;最优选地,所述叔丁基间二甲苯与硝酸的体积比为10:9;
优选地,所述硝酸与浓硫酸的体积比为1-10:1,例如1-3:1、1.2-4:1、4-8:1、7-10:1、1:1、2:1、5:1、7.5:1、9:1;进一步优选地,所述硝酸与浓硫酸的体积比为2-5:1;最优选地,所述硝酸与浓硫酸的体积比为4:1;
优选地,所述硝酸浓度为10-90wt%,例如10wt%、13.5wt%、15wt%、19wt%、20wt%、22wt%、25wt%、28wt%、30wt%、34wt%、35wt%、37wt%、40wt%、43wt%、45wt%、50wt%、51wt%、55wt%、56wt%、60wt%、64wt%、65wt%、70wt%、75wt%、77wt%、80wt%、80.5wt%、85wt%、85.6wt%、88wt%、90wt%;进一步优选地,所述硝酸浓度为50-75wt%;最优选地,所述硝酸浓度为65-68wt%;
优选地,所述水浴的温度为50℃-110℃,例如50℃-60℃、54℃-95℃、74℃-100℃、99℃-109.5℃、50℃、53℃、59℃、65℃、77℃、81℃、88℃、94℃、101℃、109℃;进一步优选地,所述水浴的温度为60℃-100℃;再进一步优选地,所述水浴的温度为75℃-90℃;最优选地,所述水浴的温度为90℃;
优选地,所述水浴的时间为10-60min,例如10min、12min、15min、17.5min、20min、23min、25min、26min、30min、31min、35min、38.6min、40min、40.7min、44min、45min、48min、50min、53.4min、55min、56.2min、59min、60min;优选为20-50min;进一步优选为25-40min;最优选为30min。
优选地,所述2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体为白黄色或桔黄色的结块粘糊状物;
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液混合,经加温溶解、过滤、高压、再过滤后即为本发明的输液针剂,装瓶密封后高压消毒备用。
优选地,所述2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与碳酸氢钠水溶液的质量体积比(g:ml)为1:3-20,例如1:3-10、1:5-15.5、1:7-18、1:4、1:7.5、1:8、1:13、1:15、1:20;进一步优选地,所述2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与碳酸氢钠水溶液的质量体积比(g:ml)为1:5-15;最优选地,所述2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与碳酸氢钠水溶液的质量体积比(g:ml)为1:10;
优选地,所述碳酸氢钠水溶液的浓度为2-10wt%,例如2-4wt%、2.6-6wt%、5-9.5wt%、 4-10wt%、2wt%、3wt%、5wt%、9wt%、10wt%;进一步优选地,所述碳酸氢钠水溶液的浓度为4-8wt%;最优选地,所述碳酸氢钠水溶液的浓度为5wt%;
优选地,所述加温的温度范围为50-100℃,例如50℃、52℃、55℃、60℃、63℃、65℃、67℃、70℃、71℃、75℃、76℃、80℃、84℃、85℃、88.5℃、90℃、91℃、93.7℃、95℃、98.4℃、100℃;进一步优选地,所述加温的温度范围为80-98℃;最优选地,所述加温的温度范围为85-88℃;
优选地,所述加温的时间范围为10-60min例如10min、12min、15min、17.5min、20min、23min、25min、26min、30min、31min、35min、38.6min、40min、40.7min、44min、45min、48min、50min、53.4min、55min、56.2min、59min、60min;优选为20-50min;最优选为30min;
优选地,所述高压的压力范围为0.1-0.25大气压,例如0.1大气压、0.12大气压、0.15大气压、0.16大气压、0.19大气压、0.2大气压、0.21大气压、0.23大气压、0.24大气压、0.25大气压;进一步优选地,所述高压的压力范围为0.15-0.2大气压;最优选地,所述高压的压力范围为0.2大气压。
优选地,所述高压的时间为30-50min,例如30min、31min、33.5min、35min、36min、38.4min、40min、42min、44min、45min、47min、48min、49.1min、50min;优选为35-45min;最优选为40min。
更进一步地,生产本发明所述输液针剂的最佳技术方案为:
(1)在氯化锌存在的条件下,将叔丁醇与浓度为36-38wt%的盐酸按照1:2的体积比混合起反应,得到叔丁氯,氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:100;
(2)在三氯化铝存在的条件下,将叔丁氯与间二甲苯按照1:1的体积比混合,温度30℃-35℃下反应,得到5-叔丁基间二甲苯,三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:62.5;
(3)将5-叔丁基间二甲苯与浓度为65-68wt%的硝酸按照10:9的体积比混合,再加入硝酸1/4体积的浓硫酸,温度75℃-90℃下水浴30min,冷却至室温,析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体;
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与浓度为5wt%的碳酸氢钠水溶液按照1:10的质量体积比(g:ml)混合,85-88℃加温溶解30min、过滤、0.2大气压下高压40min、再过滤,得到本发明所述的输液针剂,装瓶密封后高压消毒备用。
本发明的抗癌药物输液针剂,不是对药物剂型作出的简单改变,而是在不增加药物毒副作用的基础上最大限度地加大药量,提高疗效,最终达到治愈癌症的目的。理论上讲,用药 量与治疗效果及毒副作用均成正相关,即用药量越大则对某病的治疗效果越好而同时对机体的毒性伤害也越大,治疗效果与毒副作用之间互相制约,二者之间的平衡决定了药物的最终效果。本发明的抗癌药物输液针剂,把口服用药量换算成进入血液中的有效成分含量,而后在保证毒性不增的前提下,数十倍加大血液中的药物有效成分含量,克服口服药物在胃肠中溶解率和吸收率均低的缺陷,同时毒性反降,并可精准计算出给药量,从而能够高效安全地对癌症进行治疗,大大提高了疗效和治愈率。
经“中国医药研究开发中心”、“北京肿瘤防治研究所药理组”等多家研究机构实验证明,本发明的抗癌药物输液针剂其毒性仅为常规化疗药的几十分之一,亦远远低于CN 1049124C中所公开的合成麝香消炎抗癌复合中成药的毒性水平,可见其毒性极低,是现有抗癌药物远远无法比拟的。
具体的实验结果如下:
1、小鼠急毒试验:给药后连续观察七天,个别小鼠在用药20分钟后出现颤抖症状,二小时左右症状缓解,随即恢复正常,未见死亡。从小鼠的限量实验中计算出本发明的抗癌药物输液针剂对小鼠的LD50值大于5g/kg。
2、大鼠长毒试验:本发明的抗癌药物输液针剂以限量(约相当人用剂量200倍)给大鼠连续口服90天,病理检查结果显示给药组大鼠肝脏重量增加高于空白对照组,但其脏器系数值在正常值范围内,其他脏器系数均未见异常;组织切片结果显示给药组大鼠的肝、脾有不同程度的充血、水肿,但在停药14天后基本恢复,其他脏器均未发现有药物引起的器质性病变;此外,在体重、食欲、活动、血象、血液生化等指标方面亦未见明显异常。即本发明的抗癌药物输液针剂以限量给大鼠连续口服90天无明显毒性反应,说明该药是安全的。
3、致突试验、微核试验。以环磷酰胺为对照药,本发明的抗癌药物输液针剂设5g/kg、25g/kg、125g/kg三个计量组。试验结果显示三个剂量组的小鼠微核发生率与空白对照组比较均无显著性差异(P>0.05),而与阳性对照组比较则微核率显著降低且均有非常显著性差异(p<0.01)。即本发明的抗癌药物输液针剂无诱发小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增高的作用。
4、致畸试验:结果显示给药剂量在5-10g/kg的范围内时,无母体毒性出现,对胚胎发育亦无影响。
根据上述动物实验的结果,本发明的抗癌药物输液针剂在给小鼠的用药剂量高达125g/kg时均无致毒、致畸、微核反应,那么按照人的体重50kg来换算,其剂量高达6250g时同样也不会出现毒副作用,可以说毒性极低,对人体其非常安全。
在临床试验方面,本发明的抗癌药物输液针剂在连续输液5-8个月时,用药者仍未出现 任何不良反应,且食欲、食量、体重增加,体质增强,免疫功能恢复提升,亦说明其毒性极低,临床使用非常安全。
此外,本发明的抗癌药物输液针剂还具有显著调节酸碱平衡的作用。已知健康人为中性或偏碱性体质(PH7.15-7.35),病人和亚健康人群都为酸性体质,甚至在体液酸度达到PH5.0时人会因酸中毒而死亡,而酸性体质是癌细胞分裂复制最适宜最活跃的生化环境,可见改善酸性体质对于癌症治疗的作用不容忽视。本发明的抗癌药物输液针剂PH8.0,为中度偏强碱性,可显著调节酸碱平衡,促进酸性体质向中性体质转化,为癌症的治疗创造了最佳生化环境。
口服用药与输液针剂用药的区别:
1、在有效成分含量与治疗效果方面的巨大差别。
口服用药量是指吃进胃里的药量,即是以口服原药的总量为标的进行计算,而不是通过胃肠吸收进入血液中的有效成分含量,因受到胃容、胃肠刺激、毒副作用、个体差异、药物在胃肠中溶解率以及吸收率等诸多因素的影响,血液中药物有效成分的含量是不稳定也不准确的,血药浓度峰值难以达到。输液针剂通过静脉输液全部进入血液,因此其用药量是以原药在溶媒液体中所溶解的有效成分的浓度即药物有效成分含量为标的计算的,用量相对精准,最可能接近或达到血药浓度峰值,可发挥出最大药效,获得最佳治疗结果。例如,口服胶囊中药物有效成分含量为0.15g/粒,日服16粒,则含药物有效成分的总量为2.4g,按照其在胃肠中的溶解率和吸收率均为60%计算(实际上达不到),其实际进入血液中的药物有效成分含量只有0.864g;而输液针剂药物有效成分含量为0.26572g/ml,按日输液5支(20ml/支)计算,其实际进入血液中的药物有效成分含量为26.572g,是口服用药的30.7546倍,如果输液10支,则实际进入血液中的药物有效成分含量为53.144g,是口服用药的61.5092倍。可见,进入血液中的药物有效成分含量输液针剂要远远大于口服胶囊。另一方面,输液对胃肠无刺激影响,不能口服用药的患者同样适用。
2、疗效的差别。由于输液针剂进入血液中的药物有效成分含量数十倍于口服胶囊,因此疗效显著提高。
3、毒副作用的差别。口服药物不可避免要经过胃肠道且在其中遗留残留物,自然对胃肠黏膜产生刺激,进而影响食欲、食量、体质状况,同时也会影响药物的吸收率。重病患者、有胃肠反应者、胃肠手术不愈者、胃肠吸收功能障碍者,都不能口服用药。而这些毒副作用是输液针剂完全可以避免的。
本发明的抗癌药物输液针剂,克服了口服用药在胃肠中溶解率低、吸收率低以及血药含 量低的缺点,血液中的药物有效成分含量数十倍,疗效和治愈率均显著提高。其用法用量为:静脉输液50-160ml/日(分两次),15-20日/月,可连续输液3-8个月。具体应用时,按照(0.16-0.4):1的体积比与0.9%的生理盐水配合使用混合后静脉输液。也可配合地塞米松与维生素C共同使用。注意不要与其他抗生素类药物混用,间隔时间应在2小时以上。
用本发明的抗癌药物输液针剂治疗癌症时,患者在用药几天甚至用药当天就会出现病灶局部发热、口渴、胃肠蠕动加快、溏便等表现,属正常现象,可以很快恢复。发热现象是癌细胞被抑制的外在表现,局部越热说明患者对于药物的吸收越好;癌细胞被抑制的过程是一个耗散过程,机体代谢会明显加快,口渴、溏便是机体代谢加快时的排毒反应,属于治疗过程中的好转表现;胃肠蠕动加快是机体新陈代谢旺盛、免疫功能提高的表征。上述表现恰恰说明过渡金属络合物抗癌活性极高,本发明的抗癌药物输液针剂起效快。
本发明的抗癌药物输液针剂,在治疗癌症的不同阶段发挥着不同的作用:
(一)在癌症早期直接杀灭癌细胞。在癌症早期癌细胞增殖快,对药物敏感性强,通过2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯对癌细胞DNA的络合、螯合,切断DNA链,破坏癌细胞的复制增殖,直接达到杀灭癌细胞的目的。
(二)手术前应用可控制病灶发展。本发明的抗癌药物输液针剂通过直接杀灭癌细胞,控制了肿瘤生长,在一定程度上缩小了瘤体并切断了瘤体与周围组织的粘连,有效地防止了癌细胞的增长和转移,控制了病灶发展,为成功实施手术创造了良好条件。
(三)手术后应用可防止癌症复发和扩散。手术是将肉眼看得到的实体瘤切除,但对体内残留的小病灶和手术中散落在血液里的癌细胞无能为力。常规进行的术后放化疗手段对于已经遭受手术创伤的癌症患者相当于再次创伤,使得术后患者本就脆弱的免疫功能更加不堪一击,更为体内残存的癌细胞以及多种细菌、病毒提供了可乘之机。此时应用本发明的抗癌药物输液针剂可有效消除体内残存的癌细胞,防止癌症的复发和转移,并可增强机体免疫功能,促进伤口愈合,恢复体力。
(四)配合放、化疗可增强疗效,并防止癌症的转移和复发。放射线和化学药物在杀伤肿瘤细胞的同时,正常组织细胞也遭到严重破坏,出现白细胞下降、血小板减少、贫血、恶心呕吐、脱发等症状;并且在放化疗的过程中,经常会产生耐药性及抗药性。而本发明的抗癌药物输液针剂可杀死体内残存癌细胞并排除坏死组织,中和体内的放射毒,抗氧化,恢复骨髓造血功能,特别是杀死、抑制产生耐药性及抗药性的癌细胞,从而弥补了放化疗的不足,起到增效减毒、双效合一的作用。
(五)对于重症癌患者,可显著止痛,改善生存质量,并有30%治愈的可能。
(六)对于晚期癌症患者,可直接杀灭、清除癌细胞,抑制癌细胞的分裂和转移,恢复提升免疫功能,消除胸腹水、增加食欲、增加白细胞、减少恶心呕吐、脱发、减轻肝肾功能损伤,治疗合并症,减轻患者重度疼痛,提高生存质量。
与现有技术相比,本发明输液针剂具有如下有益效果:
1、定向杀伤癌细胞,不伤害人体正常细胞;
2、毒性极低,LD50大于5g/kg,连续输液三个月以上,无呕吐、脱发、血液毒、肝肾毒、骨髓抑制等不良反应;
3、具有很强的杀灭细菌、病毒、霉菌、真菌等消炎作用,可减少感染及合并症的发生,并对外伤感染、阴道炎、宫颈糜烂等病症有特效;
4、有明显的止痛作用,可替代具有成瘾性的麻醉类止痛药物;
5、输液针剂PH8.0,可平衡癌症患者的酸性体质,改善机体生化环境;
6、提高机体免疫力,预防癌症发生,提高癌症治愈率,改善生存质量;
7、高效、广谱、安全,可靠。本发明的抗癌药物输液针剂对于肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、喷门癌、淋巴癌、乳腺癌、子宫癌、肾癌、鼻咽癌、喉癌、直肠癌、结肠癌、舌癌、骨癌、脑瘤、甲状腺癌等均有疗效,总有效率达98%;对于肝癌、胃癌、鼻咽癌等显效率达60%-90%,对于卵巢癌的显效率达100%;对于早中期癌症的治愈率达70%,对于晚期癌症的治愈率达30%,而普通放化疗对于晚期癌症的治愈率仅为5%。
具体实施方式
为更好地说明本发明,便于理解本发明的技术方案,本发明的典型但非限制性的实施例如下:
实施例1:
(1)在10g氯化锌存在的条件下,将叔丁醇500ml与浓度为36-38wt%的盐酸1000ml混合起反应,得到叔丁氯;
(2)在8g三氯化铝存在的条件下,将500ml叔丁氯与500ml间二甲苯混合,温度30℃-35℃下反应,得到5-叔丁基间二甲苯;
(3)将5-叔丁基间二甲苯500ml与浓度为65-68wt%的硝酸450ml混合,再加入112.5ml浓硫酸,温度75℃-90℃下水浴30min,冷却至室温,析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体;
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与浓度为5wt%的碳酸氢钠水溶液按照1:10的质量体积比(g:ml)混合,85-88℃加温溶解30min、过滤、0.2大气压下高压40min、 再过滤,得到一种定向杀伤癌细胞的抗癌药物输液针剂,装瓶密封后高压消毒备用。
经检测,本实施例输液针剂的LD50为15g/kg。
实施例2:
(1)在氯化锌存在的条件下,将叔丁醇与浓度为10wt%的盐酸按照1:1的体积比混合起反应,得到叔丁氯,氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:60;
(2)在三氯化铝存在的条件下,将叔丁氯与间二甲苯按照1:0.5的体积比混合,温度20℃下反应,得到5-叔丁基间二甲苯,三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:50;
(3)将5-叔丁基间二甲苯与浓度为10wt%的硝酸按照1:0.5的体积比混合,再加入硝酸1/10体积的浓硫酸,温度50℃下水浴10min,冷却至室温,析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体;
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与浓度为2wt%的碳酸氢钠水溶液按照1:3的质量体积比(g:ml)混合,50℃加温溶解10min、过滤、0.1大气压下高压30min、再过滤,得到一种定向杀伤癌细胞的抗癌药物输液针剂,装瓶密封后高压消毒备用。
经检测,本实施例输液针剂的LD50为18g/kg。
实施例3:
(1)在氯化锌存在的条件下,将叔丁醇与浓度为80wt%的盐酸按照1:10的体积比混合起反应,得到叔丁氯,氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:150;
(2)在三氯化铝存在的条件下,将叔丁氯与间二甲苯按照1:5的体积比混合,温度50℃下反应,得到5-叔丁基间二甲苯,三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:75;
(3)将5-叔丁基间二甲苯与浓度为90wt%的硝酸按照1:5的体积比混合,再加入硝酸相同体积的浓硫酸,温度110℃下水浴60min,冷却至室温,析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体;
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与浓度为10wt%的碳酸氢钠水溶液按照1:20的质量体积比(g:ml)混合,100℃加温溶解60min、过滤、0.25大气压下高压50min、再过滤,得到一种定向杀伤癌细胞的抗癌药物输液针剂,装瓶密封后高压消毒备用。
经检测,本实施例输液针剂的LD50为19g/kg。
实施例4:
(1)在氯化锌存在的条件下,将叔丁醇与浓度为30wt%的盐酸按照1:1的体积比混合起反应,得到叔丁氯,氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:80;
(2)在三氯化铝存在的条件下,将叔丁氯与间二甲苯按照1:1的体积比混合,温度25 ℃下反应,得到5-叔丁基间二甲苯,三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:60;
(3)将5-叔丁基间二甲苯与浓度为50wt%的硝酸按照1:0.5的体积比混合,再加入硝酸1/5体积的浓硫酸,温度60℃下水浴20min,冷却至室温,析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体;
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与浓度为4wt%的碳酸氢钠水溶液按照1:5的质量体积比(g:ml)混合,80℃加温溶解20min、过滤、0.15大气压下高压35min、再过滤,得到一种定向杀伤癌细胞的抗癌药物输液针剂,装瓶密封后高压消毒备用。
经检测,本实施例输液针剂的LD50为16g/kg。
实施例5:
(1)在氯化锌存在的条件下,将叔丁醇与浓度为45wt%的盐酸按照1:5的体积比混合起反应,得到叔丁氯,氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:120;
(2)在三氯化铝存在的条件下,将叔丁氯与间二甲苯按照1:2的体积比混合,温度40℃下反应,得到5-叔丁基间二甲苯,三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:65;
(3)将5-叔丁基间二甲苯与浓度为75wt%的硝酸按照1:2的体积比混合,再加入硝酸1/2体积的浓硫酸,温度100℃下水浴50min,冷却至室温,析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体;
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与浓度为8wt%的碳酸氢钠水溶液按照1:15的质量体积比(g:ml)混合,98℃加温溶解50min、过滤、0.2大气压下高压45min、再过滤,得到一种定向杀伤癌细胞的抗癌药物输液针剂,装瓶密封后高压消毒备用。
经检测,本实施例输液针剂的LD50为17g/kg。
临床病例1:
李某某,男,80岁,河北省兴隆县医院牙医,2009年6月确诊前列腺癌,手术切除。术后3个月病情严重,卧床不起,自己不能翻身。10月31日经北京武警总医院核素显像检查,结果显示:(1)前列腺癌治疗后多发性骨转移瘤;(2)骨质疏松。11月6日起静脉输液本发明输液针剂,50ml/日(分两次),15日/月。用药一个月后患者可自己坐起,能坐轮椅外出,连续用药3个月,共输液45次,患者能自己拄拐走路。2010年5月6日SPECT检查,结果显示:“多发骨转移瘤治疗后好转”。
临床病例2:
王某某,女,46岁,河北省兴隆县城人,2007年承德医学院附属医院确诊直肠癌,手术切除。2009年出现身体消瘦,腹部不适,便血等症状,CT检查,结果显示:“骶骨前方有肿 物,位于术部吻合口旁,提示直肠癌复发”。静脉点滴输液针剂,50ml/日(分两次),15日/月,治疗6个月。2010年12月22日CT检查,结果显示:“直肠癌术部吻合口无异常,盆腔内未见转移淋巴结肿大”。食欲、体重增加,浑身有劲,至今未复发。
临床病例3:
于某某,女,45岁,河北省围场县人。2009年4月经北京协和医院专家会诊为乳腺癌术后4年转移腰椎骨瘤,预测过不了春节,不予治疗。同年10月24日开始静脉点滴输液针剂,60ml/日(分两次),15日/月,连用6个月。至今健在,生活自理。
临床病例4:
姜某某,男,50岁,在北京延庆经商,2010年4月经北京302医院确诊为酒精肝硬化转移肝癌,住院两次做介入疗法,检查发现病情发展,疗效不理想,脸色发青,无光泽,浑身无力,不能干活。2011年2月春节后开始静脉点滴输液针剂60ml/日(分两次),18日/月,共8个月,效果显著,复查好转且胆囊原有一息肉消失面色红润有光泽,体重增加,可搬一百多斤货物上下楼。
临床病例5:
沈某某,男,72岁,某部队医院主任医师,主管技术院长,离休。1994年患喉癌,同年10月于北京协和医院手术,1998年复发转移颈淋巴结、肺及纵膈淋巴结,只能做姑息手术,无法根治。2011年7月自感肝区不适,出现压痛,厌食,消瘦,溏便,脸色无光,行动迟缓,下不了楼,精神压力大等症状,中药调理效果不佳,经B超、CT等检查确诊为转移性肝癌和左腿骨骨癌病灶及额下淋巴结肿大。静脉点滴输液针剂50ml/日(分两次),连输15日,左腿骨骨癌部位不再痛,但全身治疗效果不明显,加大输液剂量一倍(100ml/日),连续5日,食欲和食量明显增加,脸色变好,乏力消失,肝区疼痛缓解,体重增加,疗效显著。
临床病例6:
于某某,男,81岁,河北兴隆县关门岭村人。2010年患晚期肝癌,经B超、CT检查,显示肝脏有3.2×3.0cm,3.2×2.8cm两个癌瘤,放弃治疗,卧床不起两个多月。静脉点滴输液针剂60ml/日(分两次),16次/月,共4个月,之后能自己下地解手,干简单农活,至今健在,还能上树摘花椒,干农活。
临床病例7:
李某某,男,57岁,河北兴隆县下台子村人。2009年6月经B超、CT检查肝脏有5×6cm肿块,确诊为晚期肝癌。静脉点滴输液针剂,50ml/日(分两次),15日/月,治疗6个月,肿块消失,身体恢复,至今健在,可做瓦工活,年收入1.5万元。
临床病例8:
李某某,男,79岁,兴隆县医院退休大夫。2010年6月确诊患前列腺癌,手术切除。术后三个月病情严重,卧床不起,自己翻不了身。10月31日经北京武警总医院核素显像检查确诊:(1)前列腺癌治疗后多发性骨转移瘤;(2)骨质疏松。从11月6日开始静脉点滴输液针剂,50ml/日(分两次),15日/月,用药1个月能自己坐起来,能坐轮椅,后可拄拐走路,2011年5月16日又经北京武警总医院SPECT检查,结果显示:多发骨转移瘤治疗后好转。连续治疗半年后,可离开轮椅和拐杖,完全恢复正常走路,体重由卧床时的80斤增至170多斤。
临床病例9:
沈某某,男,40岁,河北兴隆县五道河村人。2009年4月经北京武警总医院确诊为贲门癌,5月手术切除,术后未愈复发,常感烧心、腹胀、拉稀、胃痛、全身无力,经常吐血丝,吃不了饭,生活不能自理,原体重130多斤瘦到80斤。静脉点滴输液针剂,80ml/日(分两次),20日/月,用药4个月。不再返酸烧心,不再吐血丝,食欲逐渐增加,体重恢复到110斤,能干一些家务活和农活,当年冬天外出烧锅炉打工。2010年已能种地、养猪、照顾孩子并做其他家务。
临床病例10:
沈某某,男,68岁,原某部队医院主管技术院长、主任医师,部队离休干部,现住北京市朝阳区。2004年10月经北京协和医院确诊喉癌,实施手术,并切除声带三分之二,说话发声极困难。2008年复发,检查显示已转移颈部淋巴结、肺及纵隔淋巴结,只能做姑息手术,无法根治。多方求助知名肿瘤专家及民间治癌验方,均无明显疗效,身体虚弱。2009年3月开始静脉点滴输液针剂50ml/日(分两次),15日/月,用药2个月,声带基本恢复,全身状况良好,生活如常。2011年7月自感肝区不适有压痛,并出现厌食、消瘦、溏便、气色差、行动迟缓等症状,后经B超、CT检查确诊为转移性肝癌、左腿骨骨癌,静脉点滴输液针剂50ml/日×15日,左腿骨癌部位不再疼痛全身不明显,加大输液量至100ml/日,连输5天,食欲和食量增加,肝区疼痛缓解,体重增加。春节过后应本人要求,静脉点滴输液针剂125ml/日,连用一个月,原有症状均消失,恢复如常。
临床病例11:
吴某某,女,24岁,河北兴隆县南天门村人。2010年夏季开始自觉头疼,11月16日头疼加重难以忍受,经县医院CT检查:1,左小脑半球占位性病变,胶质细胞瘤可能性大;2,梗阻性脑积水。未收治。17日转北京天坛医院,诊为脑干占位病变、脑积水。由于压迫呼吸 神经,患者呼吸困难,立即抽脑积水并行气管切开术。急诊观察到22日,主治医生告知家属安排后世。回家后静脉点滴输液针剂120ml/日(分两次),15日/月,用药半年后一切症状消失,并能做家务。2011年11月15日,CT检查显示:“左小脑半球不规则低密度灶,右侧边缘锐利,中心可见更低密度CT值17HN。脑前脑池无异常,颅内无异常钙化”。
临床病例12:
王某某,女,46岁,河北兴隆县城人,住兴隆县城工商行家属楼。2006年确诊直肠癌并做手术切除;2010年出现身体消瘦、腹部不适、便血等症状,同年12月18日经县中医院刘生主任CT检查,结果显示:骶骨前方有肿物,位于术部吻合口旁,提示吻合口旁直肠癌复发可能性大。静脉点滴输液针剂80ml/日(分两次),15日/月,连续用药3个月。2011年12月22日再经刘生主任CT检查,结果显示:直肠癌术部吻合口无异常,盆腔内未见转移淋巴结肿大。身体状况良好,食欲增加体重均增加。
临床病例13:
王某某,男,38岁,兴隆县六道河中学教师。2006年初尿血,经B超、CT检查确诊为乳头状膀胱癌,同年3月手术切除、全身化疗、膀胱灌注治疗。2007年12月复发,于中国医学科学院肿瘤医院第二次手术切除,住院半年,进行放化疗配合中药疗法等治疗。出院后四个月检查,复发,每三个月做一次电灼。2009年5月在做第三次电灼后,静脉点滴输液针剂120ml/日(分两次),20日/月,连续用药3个月。经北京市密云区区医院彩超检查,结果显示膀胱粘膜光滑未复发;8月23日经中国医学科学院肿瘤医院做膀胱镜检查,结果显示:膀胱粘膜光滑,未复发。至今健在。
临床病例14:
胡某某,女,48岁,北京市平谷区胡庄人。2009年2月经北京肿瘤医院确诊为肺腺癌,手术切除一肺叶,化疗五次。2010年10月转移颈淋巴结癌,大者如核桃大小,小的多个,又硬又痛,手指甲裂纹并呈黑色,化疗2次无效,医院建议用进口药化疗,因无钱放弃,预后差,生存期不超过4个月。2011年2月21日开始静脉点滴输液针剂160ml/日(分两次),20日/月,用药1个月后颈淋巴结变小变软,食欲恢复,指甲裂纹及黑色消失,出现指痕;用药2个月后颈淋巴结明显变小,白血球检查由2000恢复到5600。用药3个月后最大的淋巴结仅为枣核大小。用药半年后经检查各项指标均恢复正常,至今健在。
临床病例15:
刘某某,女,59岁,河北兴隆县广东山村人。2008年11月经兴隆县医院确诊为双侧乳腺癌,因经济困难和惧怕而放弃手术。回家吃中药治疗两个月无效,两乳房肿大如碗,静脉 点滴输液针剂150ml/日(分两次),15日/月,用药2个月后小肿块消失,大肿块缩小。连续用药4个月后痊愈,能干家务和农活,至今未复发。
临床病例16:
刘某某,女,28岁,河北迁西县常胜峪村民。2006年3月确诊为畸胎瘤,在当地医院手术,4个月后复发,到唐山工人医院作病理确诊为恶性畸胎瘤,转院到天津人民医院,先后两次手术切除子宫、附件、肠系膜淋巴结,并配合放疗、化疗。2010年再次复发转移,病情危重,医院放弃治疗。静脉点滴输液针剂100ml/日(分两次),20日/月,连续用药6个月,体重明显增加,生活自理如常,并能料理家务,至今健在。
临床病例17:
王某某,男,48岁,河北省兴隆县梓木林村人。2005年9月自感腰痛,尿中带血,经北京中日友好医院确诊为肾癌,手术切除左肾。2006年末又发现尿血,确诊为转移膀胱癌,不能手术,定期电灼疗法,不能根治。2009年开始静脉点滴输液针剂140ml/日,20日/月,连续用药6个月,症状完全消失,多次膀胱镜检查未见复发。
临床病例18:
梁某某,男,原广州重型机厂职工,住广州市百合花园。2010年8月发现大便带血,11月在广州二医院确诊为直肠癌,手术切除。2011年1月开始化疗,恶心、呕吐反应很重,白血球降至2000以下,不敢继续化疗。同年3月开始静脉点滴输液针剂90ml/日,20日/月,连续用药3个月,白血球恢复正常,体重增加生活如常。
临床病例19:
尹某某,男,56岁,辽宁锦州人。2010年5月胃痛、胃胀、吃不了饭,经CT和胃镜检查确诊为胃癌,有1.5×2.0cm癌变,6月11日住院治疗一个月,病情不轻反重。7月19日开始静脉点滴输液针剂110ml/日(分两次),15日/月,半个月后即见胃痛明显减轻,2个月后胃胀胃痛完全消失,3个月后肿瘤缩小至1.0×1.0cm,5个月后肿瘤完全消失。
临床病例20:
于某某,女,45岁,围场县人。2009年10月经北京协和医院专家会诊为乳腺癌术后四年转移腰椎骨癌,预测过不了当年春节,不予治疗。10月24日开始静脉点滴输液针剂70ml/日(分两次),15日/月,连用6个月病情显著好转,后因家境困难停止用药,至今健在,生活自理。
临床病例21:
姜某某,男,50岁,北京延庆经商。2010年4月经北京302医院确诊为肝硬化转移肝癌 (喝大酒),住院两次做介入疗法,复查有发展,疗效不理想。2011年2月开始静脉点滴输液针剂80ml/日,17日/月,连续用药7个月后复查明显好转,面色红润,体重增加,且胆囊原有一息肉消失,现能搬一百多斤货物上下楼,与常人无异。
临床病例22:
付某某,女,迁西县岔沟村人,2010年经承德医学院附属医院确诊为甲状腺癌晚期,放弃治疗。同年底开始静脉点滴输液针剂130ml/日,19日/月,连续用药半年,症状消失,能干家务,至今健在。
临床实践证明,在一定剂量范围内,加大用药剂量有明显提高疗效的作用,并且安全可行。
应该注意到并理解,在不脱离后附的权利要求所要求的本发明的精神和范围的情况下,能够对上述详细描述的本发明做出各种修改和改进。因此,要求保护的技术方案的范围不受所给出的任何特定示范教导的限制。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法,但本发明并不局限于上述详细方法,即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种抗癌药物,其特征在于,所述抗癌药物的主要作用成分为2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯(C12H15N3O6)。
2.如权利要求1所述的抗癌药物,其特征在于,所述抗癌药物的剂型为输液针剂。
3.如权利要求2所述的抗癌药物,其特征在于,所述输液针剂是由所述2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯溶于碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液后经加温溶解、过滤、高压、再过滤而得到的。
4.如权利要求2或3所述的抗癌药物,其特征在于,所述输液针剂是按照如下步骤制备得到的:
(1)在氯化锌(ZnCl2)存在的条件下,将叔丁醇((CH3)3C-OH)与盐酸(HCl)混合起反应,得到叔丁氯((CH3)3C-Cl);
(CH3)3C-OH+HCl→(CH3)3C-Cl+H2O
(2)在三氯化铝(AlCl3)存在的条件下,将叔丁氯((CH3)3C-Cl)与间二甲苯((CH3)2C6H4)混合起反应,得到5-叔丁基间二甲苯((CH3)3CC6H3(CH3)2);
(CH3)3C-Cl+(CH3)2C6H4→(CH3)3CC6H3(CH3)2+HCl
(3)将5-叔丁基间二甲苯与硝酸(HNO3)混合,在浓硫酸(H2SO4)存在的条件下水浴,冷却至室温析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯(C12H15N3O6)晶体;
(CH3)3CC6H3(CH3)2+HNO3→C12H15N3O6
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液混合,加温溶解、过滤、高压、再过滤。
5.如权利要求4所述的抗癌药物,其特征在于,所述步骤(1)中:
所述氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:60-150;优选为1:80-120;最优选为1:100;
所述叔丁醇与盐酸的体积比为1:1-10;优选为1:1-5;最优选为1:2;
所述盐酸浓度为10-80wt%;优选为30-45wt%;最优选为36-38wt%。
6.如权利要求4或5所述的抗癌药物,其特征在于,所述步骤(2)中:
所述三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:50-75;优选为1:60-65;最优选为1:62.5;
所述叔丁氯与间二甲苯的体积比为1:0.5-5;优选为1:1-2;最优选为1:1;
所述叔丁氯与间二甲苯在20℃-50℃的温度下反应;优选为在25℃-40℃的温度下反应;最优选为在30℃-35℃的温度下反应。
7.如权利要求4-6之一所述的抗癌药物,其特征在于,所述步骤(3)中:
所述5-叔丁基间二甲苯与硝酸的体积比为1:0.5-5;优选为1:0.5-2;最优选为10:9;
所述硝酸与浓硫酸的体积比为1-10:1;优选为2-5:1;最优选为4:1;
所述硝酸的浓度为10-90wt%,优选为50-75wt%,最优选为65-68wt%;
所述水浴的温度为50℃-110℃;优选为60℃-100℃;进一步优选为75℃-95℃;最优选为90℃;
所述水浴的时间为10-60min;优选为20-50min;进一步优选为25-40min;最优选为30min。
8.如权利要求4-7之一所述的抗癌药物,其特征在于,所述步骤(4)中:
所述2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与碳酸氢钠水溶液的质量体积比(g:ml)为1:3-20;优选为1:5-15;最优选为1:10;
所述碳酸氢钠水溶液的浓度为2-10wt%;优选为4-8wt%;最优选为5wt%;
所述加温的温度范围为50-100℃;优选为80-98℃;最优选为85-88℃;
所述加温的时间范围为10-60min;优选为20-50min;最优选为30min;
所述高压的压力范围为0.1-0.25大气压;优选为0.15-0.2大气压;最优选为0.2大气压;
所述高压的时间为30-50min;优选为35-45min;最优选为40min。
9.如权利要求4-8之一所述的抗癌药物,其特征在于,所述输液针剂是按照如下步骤制备得到的:
(1)在氯化锌存在的条件下,将叔丁醇与浓度为10-80wt%的盐酸按照1:1-10的体积比混合起反应,得到叔丁氯,氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:60-150;
(2)在三氯化铝存在的条件下,将叔丁氯与间二甲苯按照1:0.5-5的体积比混合,温度20℃-50℃下反应,得到5-叔丁基间二甲苯,三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:50-75;
(3)将5-叔丁基间二甲苯与浓度为10-90wt%的硝酸按照1:0.5-5的体积比混合,再加入硝酸1/10-1体积的浓硫酸,温度50℃-110℃下水浴10-60min,冷却至室温,析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体;
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与浓度为2-10wt%的碳酸氢钠水溶液按照1:3-20的质量体积比(g:ml)混合,50-100℃加温溶解10-60min、过滤、0.1-0.25大气压下高压30-50min、再过滤;
优选地,所述输液针剂是按照如下步骤制备得到的:
(1)在氯化锌存在的条件下,将叔丁醇与浓度为30-45wt%的盐酸按照1:1-5的体积比混合起反应,得到叔丁氯,氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:80-120;
(2)在三氯化铝存在的条件下,将叔丁氯与间二甲苯按照1:1-2的体积比混合,温度25℃-40℃下反应,得到5-叔丁基间二甲苯,三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:60-65;
(3)将5-叔丁基间二甲苯与浓度为50-75wt%的硝酸按照1:0.5-2的体积比混合,再加入硝酸1/5-1/2体积的浓硫酸,温度60℃-100℃下水浴20-50min,冷却至室温,析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体;
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与浓度为4-8wt%的碳酸氢钠水溶液按照1:5-15的质量体积比(g:ml)混合,80-98℃加温溶解20-50min、过滤、0.15-0.2大气压下高压35-45min、再过滤。
10.如权利要求4-9之一所述的抗癌药物,其特征在于,所述输液针剂是按照如下步骤制备得到的:
(1)在氯化锌存在的条件下,将叔丁醇与浓度为36-38wt%的盐酸按照1:2的体积比混合起反应,得到叔丁氯,氯化锌与盐酸的质量体积比(g:ml)为1:100;
(2)在三氯化铝存在的条件下,将叔丁氯与间二甲苯按照1:1的体积比混合,温度30℃-35℃下反应,得到5-叔丁基间二甲苯,三氯化铝与叔丁氯的质量体积比(g:ml)为1:62.5;
(3)将5-叔丁基间二甲苯与浓度为65-68wt%的硝酸按照10:9的体积比混合,再加入硝酸1/4体积的浓硫酸,温度75℃-90℃下水浴30min,冷却至室温,析出2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体;
(4)将2,4,6-三硝基-5-叔丁基间二甲苯晶体与浓度为5wt%的碳酸氢钠水溶液按照1:10的质量体积比(g:ml)混合,85-88℃加温溶解30min、过滤、0.2大气压下高压40min、再过滤,得到所述输液针剂。
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