CN102309493B - 一种抗癌药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种抗癌药物组合物，它含有牛蒡苷元和铂类的抗癌药物。本发明所述的铂类药物为卡铂、吡铂或奥沙利铂。与单药相比，本发明提供的药物组合物在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物组合物，具体涉及一种含有牛蒡苷元和铂类药物的抗癌药物组合物。
背景技术
目前，癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。世界上治疗癌症的方法主要有三种，一是采用手术切除法，切除病变组织，防止癌细胞扩散；二是采用化疗或放疗，以杀死癌细胞；三是用药物治疗。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦，伤其元气，费用巨大。用化疗或放疗的方法，在杀死癌细胞的同时，也伤及红细胞和白细胞，病人苦不堪言。
非小细胞肺癌为最常见的肺癌病理类型，约占肺癌的85％左右。非小细胞肺癌又包括鳞状上皮细胞癌、腺癌和大细胞癌等几种类型，非小细胞癌的癌细胞生长缓慢，恶性程度相对低些，扩散转移发生的较晚。临床上非小细胞肺癌的治疗主要包括外科手术治疗、放射治疗、化学治疗、中医药治疗以及以分子靶向治疗为代表的新型治疗方法，但是非小细胞肺癌对化疗、放疗的敏感性差，寻找有效的治疗方法是当前非小细胞肺癌治疗亟需解决的问题。
牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木脂素类化合物，主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡苷元(arctigenin)等。据文献报道，牛蒡苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性。王潞等在《牛蒡子苷及牛蒡苷子苷元的药理作用研究进展》(中草药，第39卷第3期，2008年，467-450页)公开了牛蒡苷元具有抗肺癌的活性。以4-硝基喹啉-N-氧化剂为引发剂，以甘油为促进剂诱发大鼠肺癌，进行大鼠肺癌的二相癌变试验，结果表明牛蒡苷元具有抗大鼠肺癌的活性。但是该文献及其它现有文献没有公开牛蒡苷元具有治疗非小细胞肺癌的活性。
自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速发展，临床上常用的铂类抗癌药物有顺铂、卡铂、奥沙利铂、吡铂(Picoplatin)等。顺铂抗癌活性高，毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐。卡铂是20世纪80年代中期开发上市的第二代铂类抗癌药物。卡铂溶解度比顺铂高16倍；毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制。临床上可以用于治疗非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤、膀胱癌、子宫癌、食道癌、头颈部癌和胃癌。卡铂的临床用法为静脉注射或静脉滴注，用药前用5％葡萄糖注射液溶解，浓度为0.15-10mg/ml。推荐给药剂量为200-400mg/m2，每4周给药1次，也可采用每次60mg/m2，每天1次，连续5天，间隔4周重复1次，以给药2～4次为一疗程。奥沙利铂为第三代铂类抗癌药物，是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗癌药。奥利沙铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。在单独或联合用药时，推荐剂量为按体表面积一次130mg/m2，加入250～500ml5％葡萄糖溶液中输注2-6小时。没有主要毒性出现时，每3周给药1次。吡铂是一种新一代有机铂药物，它对于多种恶性肿瘤的治疗都具有良好前景。吡铂对于多种癌症或肿瘤的治疗都展现出良好前景，所述癌症或肿瘤包括小细胞肺癌、结肠直肠癌和激素抵抗性前列腺癌。
《多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察》(现代肿瘤医学，2010年01月，第18卷第01期第100-101页)公开了多西紫杉醇每周给药联合奥沙利铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的技术方案，第一天和第八天给药多西紫杉醇35mg/(m2·d)，每次静脉滴注3h；每三周给药一次奥沙利铂130mg/(m2·d)，总有效率为51.4％。在此给药方案中，多西紫杉醇和奥沙利铂是按照顺序依次单独给药的。考虑到因剂量叠加带来的不良反应，同时给药多西紫杉醇和奥沙利铂的技术方案是不合适的。
发明内容
为了更好地对非小细胞肺癌进行实施治疗，本发明提供了一种抗癌药物组合物，该药物组合物中含有牛蒡苷元和铂类抗癌药物。所述的铂类抗癌药物包括卡铂、奥沙利铂或吡铂。本发明将牛蒡苷元、卡铂、奥沙利铂或吡铂分别单独给药用于治疗小鼠非小细胞肺癌后，发现牛蒡苷元对小鼠的非小细胞肺癌有一定的治疗效果，与模型组相比具有显著性差异。为此本发明提供了牛蒡苷元在医药领域的一种新应用，即牛蒡苷元可以作为治疗非小细胞肺癌的药物使用，牛蒡苷元单独给药用于治疗非小细胞肺癌的有效剂量为0.1-100mg/kg。
本发明将上述药物组合物注射给药用于治疗小鼠的非小细胞肺癌，该药物组合物中含有牛蒡苷元和铂类抗癌药物，所述的铂类抗癌药物包括卡铂、奥沙利铂或吡铂。其中牛蒡苷元的有效剂量为0.1-100mg/kg，卡铂的有效剂量为0.01-50mg/kg，奥沙利铂的有效剂量为0.1-100mg/kg，吡铂的有效剂量为0.1-50mg/kg。给药时间和给药次数需要根据医生对病情的诊断结果而定。将对小鼠的非小细胞肺癌的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
当所述的药物组合物含有牛蒡苷元和卡铂时，牛蒡苷元与卡铂的重量比为(0.01-100)∶1，此时牛蒡苷元和卡铂的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或卡铂相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
当所述的药物组合物含有牛蒡苷元和奥沙利铂时，牛蒡苷元与奥沙利铂的重量比为(0.005-5)∶1，此时牛蒡苷元和奥沙利铂的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或奥沙利铂相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
当所述的药物组合物含有牛蒡苷元和吡铂时，牛蒡苷元与吡铂的重量比为(0.01-100)∶1，此时牛蒡苷元和吡铂的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或吡铂相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
另外，发明人还惊奇的发现，无论卡铂、吡铂和奥沙利铂等铂类药物的剂量高低，甚至在铂类药物剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和铂类药物联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的铂类药物。
为了更好的表达该药物组合物的形式，本发明提供了含有牛蒡苷元和铂类药物的微乳制剂和注射制剂，所述的铂类药物为卡铂、奥沙利铂或吡铂。微乳制剂和注射制剂均可以按照常规制备方法进行制备，制备的微乳制剂的平均粒径为15nm-80nm。
总之，本发明提供的药物组合物同现有技术相比，具有如下突出的优势：
第一，现有技术大都采用两种或几种抗癌药物按照顺序先后依次给药，而本发明将两种抗癌药物制备成一种药物制剂同时给药，极大地方便患者使用，提高了疾病治疗的顺应性。
第二，与单药或其它联合用药相比，本发明提供的药物组合物在治疗非小细胞肺癌方面具有显著的协同抗癌作用。
第三，牛蒡苷元与铂类抗癌药物联合同时使用具有突出的特点。从天然植物牛蒡子中提取获得的牛蒡苷元，毒性低，并且一旦与铂类抗癌药物(尤其是卡铂、奥沙利铂或吡铂)联合使用，无论铂类药物的剂量高低，该组合物在治疗非小细胞肺癌方面表现出惊人的抗癌活性。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1本发明药物组合物微乳制剂
| 组分 | 重量/g |
| 牛蒡苷元 | 0.1g |
| 卡铂 | 5g |
| 薄荷油 | 35g |
| 聚氧乙烯-23-月桂基醚 | 60g |
| 1，2-丙二醇 | 30g |
制备工艺：称取处方量薄荷油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、卡铂溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与卡铂微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。
实施例2本发明药物组合物微乳制剂
| 组分 | 重量/g |
| 牛蒡苷元 | 2g |
| 奥沙利铂 | 2g |
| 留兰香油 | 30g |
| 十甘油单硬脂酸酯 | 55g |
| 1，2-丙二醇 | 25g |
制备工艺：称取处方量留兰香油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、奥沙利铂溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与奥沙利铂微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。
实施例3本发明药物组合物微乳制剂
| 组分 | 重量/g |
| 牛蒡苷元 | 10g |
| 吡铂 | 0.5g |
| 薄荷油 | 40g |
| 辛酸油酸乙酯 | 55g |
| 1，2-丙二醇 | 45g |
| 聚乙二醇8000 | 55g |
制备工艺：称取处方量薄荷油、辛酸油酸乙酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇8000，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、吡铂溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与吡铂微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。
实施例4本发明药物组合物微乳制剂
| 组分 | 重量/g |
| 牛蒡苷元 | 5g |
| 奥沙利铂 | 1g |
| 薄荷油 | 40g |
| 辛酸油酸乙酯 | 55g |
| 1，2-丙二醇 | 45g |
| 聚乙二醇3350 | 40g |
制备工艺：称取处方量薄荷油、辛酸油酸乙酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、奥沙利铂溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与奥沙利铂微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。
实施例5本发明药物组合物微乳制剂
| 组分 | 重量/g |
| 牛蒡苷元 | 1g |
| 吡铂 | 0.1g |
| 氢化椰油甘油酯 | 5g |
| 月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯 | 20g |
| 1，2-丙二醇 | 5g |
| 聚乙二醇3350 | 20g |
制备工艺：称取处方量氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、吡铂溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与吡铂微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。
实施例6本发明药物组合物微乳制剂
| 组分 | 重量/g |
| 牛蒡苷元 | 0.6g |
| 卡铂 | 0.4g |
| 月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯 | 20g |
| 聚氧乙烯蓖麻油EL-40 | 35g |
| 1，2-丙二醇 | 15g |
制备工艺：称取处方量月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、卡铂溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与卡铂微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。
实施例7本发明药物组合物注射剂
| 组分 | 重量/g |
| 牛蒡苷元 | 0.6g |
| 卡铂 | 0.5g |
| 氯化钠 | 0.85g |
| 1，2-丙二醇 | 1.5g |
制备工艺：取处方量的牛蒡苷元和卡铂，加入适量的蒸馏水，再加入丙二醇进行充分溶解，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。
实施例8本发明药物组合物注射剂
| 组分 | 重量/g |
| 牛蒡苷元 | 0.6g |
| 奥沙利铂 | 0.5g |
| 氯化钠 | 0.85g |
| 1，2-丙二醇 | 1.5g |
制备工艺：取处方量的牛蒡苷元和奥沙利铂，加入适量的蒸馏水，再加入1，2-丙二醇进行充分溶解，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。
实施例9本发明药物组合物注射剂
| 组分 | 重量/g |
| 牛蒡苷元 | 0.6g |
| 吡铂 | 0.5g |
| 氯化钠 | 0.85g |
| 1，2-丙二醇 | 1.5g |
制备工艺：取处方量的牛蒡苷元和吡铂，加入适量的蒸馏水，再加入1，2-丙二醇进行充分溶解，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。
实施例10本发明药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响
1材料与方法
1.1细胞株
肺癌细胞株A549细胞株购自武汉大学中国典型培养物保藏中心(中国武汉市)。
1.2药品和试剂
RPMI-1640培养基，Gibeo公司产品；新生小牛血清，杭州四季青生物工程材料有限公司生产；0.25％胰蛋白酶，Sigma公司生产。卡铂，规格50mg/瓶；奥沙利铂，规格50mg/瓶；吡铂，规格50mg/瓶。
1.3人肺癌裸鼠移植瘤治疗实验
SPF级BALB/c-nu小鼠136只，中国药品生物制品检定所提供【SCXK II-00-0010】，6周龄，体质量16g-18g。取对数生长期A549细胞，用无菌PBS调整A549细胞浓度为3×107/mL，在BALB/c-nu小鼠背部皮下接种A549细胞0.1ml，待皮下移植瘤体积达75mm3左右时(约10d)，按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为17组，每组8只。
模型对照组：腹腔注射等量的生理盐水；
牛蒡苷元低量组：腹腔注射0.1mg/kg牛蒡苷元；
牛蒡苷元中量组：腹腔注射1mg/kg牛蒡苷元；
牛蒡苷元高量组：腹腔注射10mg/kg牛蒡苷元；
卡铂组：腹腔注射10mg/kg；
奥沙利铂组：腹腔注射20mg/kg；
吡铂组：腹腔注射10mg/kg；
多西紫杉醇+奥沙利铂组：腹腔注射1mg/kg多西紫杉醇+1mg/kg奥沙利铂；
牛蒡+卡铂A组：腹腔注射0.1mg/kg牛蒡苷元+10mg/kg卡铂；
牛蒡+卡铂B组：腹腔注射1mg/kg牛蒡苷元+1mg/kg卡铂；
牛蒡+卡铂C组：腹腔注射10mg/kg牛蒡苷元+0.1mg/kg卡铂；
牛蒡+奥沙利铂A组：腹腔注射0.1mg/kg牛蒡苷元+20mg/kg奥沙利铂；
牛蒡+奥沙利铂B组：腹腔注射1mg/kg牛蒡苷元+1mg/kg奥沙利铂；
牛蒡+奥沙利铂C组：腹腔注射10mg/kg牛蒡苷元+2mg/kg奥沙利铂；
牛蒡+吡铂A组：腹腔注射0.1mg/kg牛蒡苷元+10mg/kg吡铂；
牛蒡+吡铂B组：腹腔注射1mg/kg牛蒡苷元+1mg/kg吡铂；
牛蒡+吡铂C组：腹腔注射10mg/kg牛蒡苷元+0.1mg/kg吡铂。
隔日给药1次，共计8次，给药期间每4日用游标卡尺测量移植瘤最长径(L)和最短径(w)。末次给药48h后脱臼处死小鼠，切除移植瘤，称取瘤重。瘤重抑制率(％)IR＝(1-实验组瘤重均值/对照组瘤重均值)×100％。通过瘤重的比较来体现药物对人肺癌A549细胞裸鼠抑制瘤生长的影响。
1.4统计学处理
数据以均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS15.0软件进行方差分析。2结果
试验结果表明(见表1)：
1)与模型对照组相比，各治疗组对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用均具有显著性差异。
2)与卡铂组、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和卡铂的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。另外，我们惊奇的发现，无论卡铂的剂量高低，甚至在卡铂剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和卡铂联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的卡铂。
3)与吡铂组、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和吡铂的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。另外，我们惊奇的发现，无论吡铂的剂量高低，甚至在吡铂剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和吡铂联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的吡铂。
4)与奥沙利铂组、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和奥沙利铂的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。另外，我们惊奇的发现，无论奥沙利铂的剂量高低，甚至在奥沙利铂剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和奥沙利铂联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的奥沙利铂。
5)与多西紫杉醇+奥沙利铂组相比，牛蒡苷元和奥沙利铂的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用十分明显，并具有显著性差异(p＜0.05)。
表1本发明药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响
*与模型对照组相比，p＜0.05；
**与模型对照组相比，p＜0.01；
##与卡铂组相比，p＜0.01；
$$与吡铂组相比，p＜0.01；
&&与奥沙利铂组相比，p＜0.01；
■■与牛蒡苷元低量组相比，p＜0.01；
▲▲与牛蒡苷元中量组相比，p＜0.01；
◆◆与牛蒡苷元高量组相比，p＜0.01；
☆与多西紫杉醇+奥沙利铂组相比，p＜0.05。
由于已经通过以上实施例描述了本发明，任何等同替换对于本发明来说都是显而易见的并且包含在本发明之中。
Claims (10)
1.一种抗癌药物组合物，其特征在于它含有牛蒡苷元和铂类抗癌药物，其中铂类抗癌药物选自卡铂、吡铂或奥沙利铂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的铂类抗癌药物为卡铂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于牛蒡苷元与卡铂的重量比为(0.01-100)∶1。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的铂类抗癌药物为吡铂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于牛蒡苷元与吡铂的重量比为(0.01-100)∶1。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的铂类抗癌药物为奥沙利铂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于牛蒡苷元与奥沙利铂的重量比为(0.005-5)∶1。
8.权利要求1-7任一所述药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
9.如权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于它是微乳制剂，平均粒径为15-80nm。
10.如权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于它是注射剂。
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| 王潞，赵烽，刘珂.《牛蒡子苷及牛蒡苷子苷元的药理作用研究进展》.《中草药》.2008,第39卷(第3期),参见第468页第二栏第25行-第469页第一栏第30行. * |
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