CN105617062A - 一种治疗肺癌的中药组合物、制备工艺及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗肺癌的中药组合物、制备工艺及用途，包含下述10味中药组合而成：防己、浙贝、白花蛇舌草、半枝莲、天龙、龙葵、重楼、白茅根、仙鹤草、夏枯草。本发明还公开了该制剂的制备工艺：A.中药的称量；B.浸渍；C.加热煎煮；D.停火放置取上清液；E.加入纯净水再煎煮；F.放置沉淀，取上清液与D液混合均匀；G.浓缩、分装灭菌；本发明制剂通过动物实验和临床试验进行验证，用于晚期肺癌的治疗和早、中期肺癌的辅助治疗，能清热化痰、解毒，软坚散结消肿为主，又辅以活血、止血补虚之品，使肺中痰热得以清化，肿块得以消散，痰中之血得止，肺虚得固，治疗肺癌疗效显著。

Description

一种治疗肺癌的中药组合物、制备工艺及其用途

技术领域：

本发明涉及中药领域，具体地，涉及一种治疗肺癌的中药组合物、制备工艺及其用途。

背景技术：

中医学认为虚、瘀、痰、毒贯穿了肿瘤的整个病程。“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”，中医把正气虚损看成是肿瘤形成和发展的内在因素之一，故扶正培本法是中医治疗肿瘤贯穿始终的方法。热毒是肿瘤的主要病因和病机，热毒可来自外界，亦可是脏腑失调的产物，各种病邪郁久均能化热化火，表现出热毒证候，故清热解毒法是中医治疗肿瘤的最常用法则之一。“积，蓄也，言血脉不通，蓄积而成病也。”即肿瘤的发生有气滞血瘀，久瘀成块之说。现代医学研究证实肿瘤患者存在血黏度增高、血流变异常及微循环障碍等病理性改变，故活血化瘀法也是中医治疗肿瘤的常用法则。扶正培本、清热解毒、活血化瘀合用是中医治疗肿瘤及防治肿瘤转移的常用大法，扶正与祛邪兼用，扶正不留邪，祛邪不伤正。

肺癌是一种全身属虚、局部属实的疾病。根据临床表现的特点，可以归于“咳嗽”、“痰饮”、“息奔”、“肺积”、“咯血”、“肺花疮”、“声瘖”、“胸痛”等疾病范畴。肺癌的病因目前尚无统一说法。中医药学者认为其发生多因正气虚损，阴阳失调，六淫之邪乘虚而入，导致肺脏功能失调，宣降失司，气机不畅，导致血行受阻，津液失于输布，津聚为痰，痰凝气滞，淤阻脉络，痰气瘀毒胶结日久形成肺肿块。

近几十年来，科学家们已将天然药物作为抗肿瘤新药开发的主要来源。据统计，全球大约有3500种植物被认定具有抗肿瘤作用。目前在临床应用的抗肿瘤治疗药物，有一半是天然来源的化合物或衍生物。毒砂、喜树、斑蝥、粗榧、鬼臼、长春花等药材在西方也被直接用于肿瘤治疗。在我国，中药治疗肿瘤更是历史悠久，《黄帝内经》、《周礼》、《五十二病方》中便有肿瘤治疗方的记载。中药一直是我国恶性肿瘤的治疗主要方式之一，尤其对晚期肿瘤辅助治疗(配合放化疗等手段)及姑息治疗具有明显的优势。中药在提高疗效、减少复发转移、减轻不良反应、延长患者生存期、改善生存治疗等方面的疗效也早已为临床所肯定。

医院中药制剂源于古方、民间验方以及专家或中医医师的经验方，是中医临床经验的总结和提高，是经过临床实践充分验证的、疗效确切的中医处方。医院中药制剂是研制具有自主知识产权中药新药的基点之一。对目前组方合理、疗效确切、具有广阔市场前景的医院中药制剂按照中药新药开发要求进行工艺改进，科学、严格的药效及毒理实验，临床观察，进一步确定其有效性、安全性及作用特色，从而向产业化、市场化和临床应用方向发展，是我国中药现代化的方向之一。近年来由我国医院中药制剂开发的新药不断上市，如复方丹参滴丸、速效救心丸、地奥心血康、三九胃泰等。1987-1999年经卫生部组织专家评审、批准的中药新药有1042种，其中由医院制剂开发的有96种，占9.2％。上海“十一五”中药产业发展规划中首要是以名老中医验方、疗效确切的医院制剂及中药的二次开发为重点。国家科技部“重大新药创制”科技重大专项于“十一五”末期启动了“中药医院制剂新药研发”。选择临床疗效确切、前期研究工作基础扎实，市场需求大，具有开发前景的中药医院制剂，依据新药审评办法的相关要求，进行临床前研究，以期获得临床试验批件或生产批文。这些背景说明从医院中药制剂中进行新药开发是有基础和保证的。

本发明所涉及的制剂是经某院三代中医师和中药师在临床实践过程中不断完善才开发出来的，该处方由防己、浙贝、白花蛇舌草、半枝莲、天龙、龙葵、重楼、白茅根、仙鹤草、夏枯草10味中药组方而成。方中浙贝味苦性寒，功能清热化痰、开郁散结；白花蛇舌草微甘苦，性凉，合用共奏清热化痰、解毒之功效，兼有散结、消肿之功效，合为君药。龙葵味苦，微甘而性寒，功能清热解毒、化痰止咳，凉血止血而又活血消肿；重楼味苦性寒而善于清热解毒；半枝莲味苦性凉，功能清热解毒、消肿止血；白茅根凉血止血又清热生津；仙鹤草收敛止血、补虚、解毒；夏枯草功能散结消肿。以上六味药，共助君药清热解毒之力，又化瘀、止血、补虚，共为臣药。另防己利水消肿，天龙活血散结、解毒，二药共为佐药。方中浙贝、白花蛇舌草、半枝莲、重楼、白茅根、仙鹤草均入肺经，故不另加引经药。全方合用，以清热化痰、解毒，软坚散结消肿为主，又伍以活血、止血补虚之品，使肺中痰热得以清化，肿块得以消散，痰中之血得止，肺虚得固。该制剂从1984年开始生产，生产30多年来，其疗效受到医生和病人的一致肯定。在国内外高质量期刊上有多篇治疗疗效的报道。

本发明提供一种治疗肺癌中药组合物，通过水提法，浓缩灭菌，促进中药内有效物质的释放，服用方便，较其他制剂形式，患者更易吸收和接受。目前主要用于晚期肺癌的治疗和早、中期肺癌的辅助治疗，能清热化痰、解毒，软坚散结消肿为主，又辅以活血、止血补虚之品，使肺中痰热得以清化，肿块得以消散，痰中之血得止，肺虚得固。

发明内容：

本发明旨在提供一种由防己、浙贝、白花蛇舌草、半枝莲、天龙、龙葵、重楼、白茅根、仙鹤草、夏枯草10味中药制备的口服液，通过长期摸索的处方配比和科学的工艺路线，克服现在针对肺癌临床上无有效中药辅助药物的现状，该制剂制备工艺规范、副作用低、服用方便，适合长期饮用，适合早、中、晚期肺癌的辅助治疗，缓解病人痛苦。

一种治疗肺癌的中药组合物、制备工艺及用途，该制剂中含有以下成分：防己、浙贝、白花蛇舌草、半枝莲、天龙、龙葵、重楼、白茅根、仙鹤草、夏枯草，上述中药的重量为：防己10-60g、浙贝10-60g、白花蛇舌草50-150g、半枝莲50-150g、天龙1-15g、龙葵50-150g、重楼10-60g、白茅根50-150g、仙鹤草20-80g、夏枯草20-80g。

优选为：防己30-60g、浙贝30-60g、白花蛇舌草80-120g、半枝莲80-120g、天龙1-8g、龙葵80-120g、重楼30-60g、白茅根80-120g、仙鹤草40-80g、夏枯草40-80g。

上述中药均可从中医药店购得，其规格符合国家医药标准，通过不同的制剂手段和加入各种常规辅料，制成多种制剂形式，如丸剂、颗粒剂、胶囊剂和口服液等临床上可接受的剂型。

优选为口服液，口服液的制备工艺包含以下步骤：

步骤A：将上述10味中药，加入7-10倍体积水浸渍24h；

步骤B：浸渍后，加热煎煮1-2h；

步骤C：停火放置取上清液①；

步骤D：再加入3-6倍体积纯净水再煎煮0.5-1h；

步骤E：煎煮好的药液，放置24h使之沉淀，取上清液，并与上清液①混合均匀，浓缩至每毫升药液含生药0.5-0.8g生药，即0.5-0.8g/ml；

步骤F：分装，规格为15-20ml/瓶，灭菌30min，即得口服溶液制剂。

用法用量：本发明的用药量取决于病人年龄、体重、身体条件等因素。口服液，每天3-4次，每次2瓶。

本发明一种治疗肺癌的中药组合物、制备工艺及用途具有以下优点：

1.本发明通过长期临床摸索和科学性配比，创新性使用十味中药，通过成熟的工艺路线，研制出适合早、中、晚期肺癌患者的辅助治疗药物，特别是无法耐受放化疗的肺癌患者，副作用低，能部分缓解身体状态。

2.本发明提供了该中药组合物口服液制备工艺，通过浸渍-煎煮-冷却放置-再煎煮-放置-上清浓缩-分装-灭菌的方式，获得一定生药比例的口服液制剂，较传统方式能有效提高了该制剂中的有效成分，提高药材的利用率。

3.本发明提供了该中药组合物口服液制剂形式，较其他制剂形式，药物更易被吸收，患者更方便服用和接受。

4.本发明提供了一种中药组合物，各种药物直接相互协调配伍，能最大程度的发挥药效，较以往专利中提出的组合物中含有毒性大的药物而言，安全性提高，而且费用降低。

5.本发明提供了一种严格控制工艺和时间的方法，不仅保证了产品的质量，而且不影响药物中有效成分，涉及的制备工艺简单、绿色环保、利于操作，适合工业化大生产。

附图说明：

图1：制剂对A549和MCF-7体外抑制率曲线，其中A549细胞为人非细胞肺癌细胞，MCF-7为人乳腺癌细胞，作用48h后，以浓度16mg/ml和8mg/ml抑瘤作用较好，抑制率分别为55.00％和48.21％；不同浓度的清肺制剂对MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)也有一定的抑制率，作用48h测定，以7mg/ml和4mg/ml浓度抑瘤作用较好，抑制率分别为43.40％和44.59％。

图2：给药后A549细胞的生长曲线，其中A549细胞为人非细胞肺癌细胞，作用48h,制剂对A549细胞的抑制率为13％，96h为34％，制剂对A549细胞的最高抑制率比对MCF-7细胞抑制率高，抑制率趋势相似，以中剂量浓度抑制率较好。

图3：给药后MCF-7细胞的生长曲线，其中MCF-7为人乳腺癌细胞,作用48h,制剂对MCF-7细胞的抑制率为11％，96h为32％，以中剂量浓度抑制率较好。

具体实施方式：

结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

具体实施方式1：

一种治疗肺癌的中药组合物、制备工艺及用途，其特征在于该制剂中含有以下成分：防己、浙贝、白花蛇舌草、半枝莲、天龙、龙葵、重楼、白茅根、仙鹤草、夏枯草，上述中药的重量为：防己30g、浙贝30g、白花蛇舌草80g、半枝莲80g、天龙1g、龙葵80g、重楼30g、白茅根80g、仙鹤草40g、夏枯草40g。

口服液的制备工艺包含以下步骤：

步骤A：将上述10味中药，加入7倍体积水浸渍24h；

步骤B：浸渍后，加热煎煮1h；

步骤C：停火放置取上清液①；

步骤D：再加入6倍体积纯净水再煎煮0.5h；

步骤E：煎煮好的药液，放置24h使之沉淀，取上清液，并与上清液①混合均匀，浓缩至每毫升药液含生药0.5g生药，即0.5g/ml；

步骤F：分装，规格为20ml/瓶，灭菌30min，即得口服溶液制剂。

具体实施方式2：

一种治疗肺癌的中药组合物、制备工艺及用途，其特征在于该制剂中含有以下成分：防己、浙贝、白花蛇舌草、半枝莲、天龙、龙葵、重楼、白茅根、仙鹤草、夏枯草，上述中药的重量为：防己40g、浙贝50g、白花蛇舌草100g、半枝莲1100g、天龙4g、龙葵100g、重楼40g、白茅根100g、仙鹤草50g、夏枯草50g。

口服液的制备工艺包含以下步骤：

步骤A：将上述10味中药，加入9倍体积水浸渍24h；

步骤B：浸渍后，加热煎煮2h；

步骤C：停火放置取上清液①；

步骤D：再加入4倍体积纯净水再煎煮1h；

步骤E：煎煮好的药液，放置24h使之沉淀，取上清液，并与上清液①混合均匀，浓缩至每毫升药液含生药0.6g生药，即0.6g/ml；

步骤F：分装，规格为15ml/瓶，灭菌30min，即得口服溶液制剂。

具体实施方式3：

一种治疗肺癌的中药组合物、制备工艺及用途，其特征在于该制剂中含有以下成分：防己、浙贝、白花蛇舌草、半枝莲、天龙、龙葵、重楼、白茅根、仙鹤草、夏枯草，上述中药的重量为：防己60g、浙贝60g、白花蛇舌草120g、半枝莲120g、天龙8g、龙葵120g、重楼60g、白茅根120g、仙鹤草80g、夏枯草80g。

口服液的制备工艺包含以下步骤：

步骤A：将上述10味中药，加入10倍体积水浸渍24h；

步骤B：浸渍后，加热煎煮2h；

步骤C：停火放置取上清液①；

步骤D：再加入3倍体积纯净水再煎煮1h；

步骤E：煎煮好的药液，放置24h使之沉淀，取上清液，并与上清液①混合均匀，浓缩至每毫升药液含生药0.8g生药，即0.8g/ml；

步骤F：分装，规格为15ml/瓶，灭菌30min，即得口服溶液制剂。

取按上述剂量和工艺制备的口服溶液(以下简称为清肺制剂)，通过实验研究其治疗肺癌的效果：

1.细胞实验结果

不同浓度的清肺制剂对A549细胞(人非小细胞肺癌细胞)都有一定的抑制率，作用48h后，以浓度16mg/ml和8mg/ml抑瘤作用较好，抑制率分别为55.00％和48.21％；不同浓度的清肺制剂对MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)也有一定的抑制率，作用48h测定，以7mg/ml和4mg/ml浓度抑瘤作用较好，抑制率分别为43.40％和44.59％；清肺制剂对A549细胞的最高抑制率比对MCF-7细胞抑制率高；清肺制剂对A549细胞和MCF-7细胞抑制率趋势相似，以中剂量浓度抑制率较好。同时，观察细胞形态发现A549及MCF-7细胞在给药48h后，中、高浓度组细胞出现固缩、细胞内颗粒增多、聚集在细胞膜周边。其中，中浓度组细胞比高浓度组细胞固缩更明显，细胞结构不清。低浓度组细胞形态比中、高浓度组细胞较好，但与对照组细胞相比也出现不同程度的细胞形态的改变(见图1,2,3)。

2.动物实验分析

2.1本实验采用C57BL/6小鼠Lewis肺癌模型观察上述不同剂量的清肺制剂和环磷酰胺对荷瘤小鼠的抑制作用。低、中、高剂量上述制剂和CTX化疗组对移植性荷Lewis肺癌小鼠的抑制率3次实验结果分别为22.33％、39.02％、25.48％、64.16％；19.77％、38.66％、22.27％、54.41％；16.95％、31.16％、22.47％、52.12％。低、中、高剂量组和CTX化疗组3次平均抑瘤率为19.68％、36.28％、23.41％、56.90％。低、中、高剂量给药组都有明显的抑瘤作用，以中剂量组抑瘤效果最好。与荷瘤阴性对照组瘤重相比，经t检验，低剂量组和高剂量组瘤重有显著差异(P<0.05)，中剂量组和CTX化疗组瘤重有非常显著差异(P<0.01)；与低剂量组抑瘤作用相比，经t检验，中剂量组抑瘤率有显著差异(P<0.05)，CTX组抑瘤率有非常显著差异(P<0.01)。

表1对Lewis肺癌荷瘤小鼠的抑瘤作用

注:与荷瘤对照组比*P<0.05,**P<0.01；与低剂量组抑瘤作用相比△P<0.05,△△P<0.01。

此外，该清肺制剂还能能诱导Lewis肺癌荷瘤小鼠肿瘤细胞凋亡。低、中、高剂量组肿瘤细胞凋亡指数等级评分与生理盐水对照组相比，有显著统计学差异(P＜0.01)。

3.化疗协同作用研究

本实验采用C57BL/6小鼠Lewis肺癌模型观察清肺制剂对荷瘤小鼠的化疗协同作用。设有阴性对照组、制剂组、CTX(环磷酰胺)组、制剂组+CTX组共四组。实验结果表明，制剂组、CTX组、制剂组+CTX组均具有肿瘤抑制作用，其抑瘤率分别为41.72％、64.81％和77.14％。制剂组+CTX组的抑瘤率高于CTX组和制剂组，说明制剂组和环磷酰胺联用对移植性Lewis肺癌小鼠具有明显的协同抑瘤作用。

表2不同药物对Lewis肺癌荷瘤小鼠化疗协同作用

注:与NS组相比^*p<0.05,^**p<0.01。联合用药组(清肺制剂25.4g/kg+CTX30mg/kg)

4.肿瘤腹水抑制研究

本实验采用ICR小鼠S180腹水瘤模型观察清肺制剂对荷瘤小鼠生命延长率的影响。以低、中、高剂量给药，同时设生理盐水组作阴性对照，环磷酰胺化疗组为阳性对照。实验结果表明，制剂组低、中、高剂量组均能够延长荷瘤小鼠的生存天数，以中剂量的效果较好，略高于环磷酰胺组。低剂量组和高剂量组的生命延长率低，其量效关系呈抛物线型。与模型组相比，中剂量和环磷酰胺组的生命延长率有所增加，具有显著性差异(p<0.05)。

表3制剂组对Lewis肺癌荷瘤小鼠的生命延长作用

该清肺制剂的抑瘤作用可能是通过p53非依赖性途径来实现的，通过下调肿瘤组织Ki-67增殖抗原、抑凋亡蛋白survivin和Bcl-2的表达水平，上调促凋亡蛋白caspase-3和Bax的表达水平，阻滞肿瘤细胞增殖周期G₂-M期，另外可抑制肿瘤组织新生血管生成，从而抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。

5.临床研究

诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》1993年版《中医内科学》《内科学教材第版》有关内容拟定，且全部病例均经化验室，B超，必要时CT等现代检测手段作辅助诊断。

试验对象：选取病例40例，其中男28例，女12例，年龄范围35-72例，早期肺癌为15例(男9例，女6例)，中期肺癌(男7例，女2例)，晚期肺癌(男12例，女4例)；

用法用量：采用本发明所制备的药剂，其用法和用量如下：口服液规格20ml/瓶，每天3次，每次2瓶，二个月为1个疗程，共治疗5个疗程，共10个月。

试验结果：其中8例患者(晚期7例、中期1例)在服用8个月后，因病情恶化去世，未能计入进行最终统计；其余的32例患者，经过10个月治疗，其中治愈4例(中期2例、早期2例)，显效14例(晚期1例、中期3例、早期10例)，有效10例(晚期4例、中期2例、早期2例)，无效4例(晚期3例、早期1例)，总有效率达到87％。本发明的中药组合物对治疗肺癌缓则具有极其有效的治疗效果，可推广临床应用。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (13)

1.一种治疗肺癌的中药组合物，其特征在于含下述中药：防己、浙贝、白花蛇舌草、半枝莲、天龙、龙葵、重楼、白茅根、仙鹤草、夏枯草。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，由以下重量的中药：防己10-60g、浙贝10-60g、白花蛇舌草50-150g、半枝莲50-150g、天龙1-15g、龙葵50-150g、重楼10-60g、白茅根50-150g、仙鹤草20-80g、夏枯草20-80g。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，通过不同的制剂手段和药学上可接受的载体组成，制备成口服液、丸剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。

4.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述制剂为口服液。

5.一种根据权利要求1到4中任一项所述的中药组合物的制备工艺，其特征在于，口服液的制备工艺如下：A.中药的称量；B.浸渍；C.加热煎煮；D.停火放置取上清液；E.加入纯净水再煎煮；F.放置沉淀，取上清液与D液混合均匀；G.浓缩、分装灭菌。

6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，所述的B中浸渍使用7-10倍体积的纯净水。

7.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，所述的C中的中药原材料加热煎煮时间为1-2h。

8.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，所述的E中的中再煎煮需使用3-6倍体积的纯净水。

9.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，所述的E中的中再煎煮需时0.5-1h。

10.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，所述的G中的煎煮完成的中药水提液浓缩至每毫升药液含生药0.5-0.8g生药，即0.5-0.8g/ml。

11.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，所述的G中的浓缩完成的中药水提液进行分装，规格为15-20ml/瓶，并进行最后30min灭菌。

12.一种根据权利要求5到11中任一项所述的中药组合物制备工艺，其特征在于，浸渍时加入9倍体积纯净水，材料煎煮时间为2h，再煎煮需使用4倍体积纯净水，用时1h，中药水提液浓度为0.6g/ml，规格为15ml，灭菌30min。

13.根据权利要求1至4中任一项所述的中药组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗肺癌的药品或保健品。