CN101292977A - 雷奈酸锶稳定的药物组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种使雷奈酸锶在制剂中稳定的药物组合物，其特征在于将治疗有效量的雷奈酸锶与药用辅料混合后，加入稳定剂制成多种剂型。本发明所述的稳定剂的用量是指在药典中规定的辅料用量范围内，经过试验研究确定以重量计稳定剂在药物组合物的重量百分比为0.01％－5％，优选为0.01－2％。本发明以简单、独特的方式解决了在制剂中含有枸橼酸、阿司巴甜、糖精钠等辅料不引雷奈酸锶起外观颜色变化或是有关物质增加的问题；在不改变雷奈酸锶结构的条件下，只需在辅料中加入一定量的稳定剂即可达到雷奈酸锶稳定的目的。简化了工艺，节约了成本，更适合大规模的工业化生产。

Description

雷奈酸锶稳定的药物组合物及其制剂

技术领域

本发明涉及一种使雷奈酸锶药5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶盐七水合物在制剂中稳定的药物组合物。

背景技术

雷奈酸锶StrontiumRanelate

结构式：

分子式：C₁₂H₆N₂O₈SSr₂·7H20分子量：639.60

骨质疏松症是一种以低骨量及骨组织微结构退变为特征的全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加、易于发生骨折以及疼痛等症状，高发于中老年人。在骨折中，最常见的是脊椎骨折，其次是手腕骨折，最严重的是髋部骨折。目前估计全世界60岁以上人口有5.9亿，到2020年可能突破10亿大关，并将以年均3.2％的速度递增，大大高于人口增长速度。据1998年统计，全世界有1.5亿绝经后妇女患有骨质疏松症。骨质疏松症在西方国家被认为是妇女的一个主要公共健康问题。在美国约有2700万人患有骨质疏松，男女患者比例为1∶4，每3名50岁以上妇女中有1名患有骨质疏松，每年造成150万人骨折。1999年10月国家统计局公布我国60岁以上人口已达1.26亿，占总人口的10％，约有9000万人患有骨质疏松，每年有1200万人骨折。随着人口老龄化日趋明显，作为中老年多发的退行性疾病一骨质疏松症及其并发症，已成为一个社会性的健康问题而备受医务工作者的关注，并引起了各国政府的高度重视。骨质疏松症已被公认为仅次于心血管疾病的第二大健康杀手。

研究结果表明，雷奈酸锶是一种新的有效的和安全的脊椎和非脊椎骨质疏松的治疗药物，与现有药物不同，具有独特的双重作用模式。被公认为治疗绝经后妇女骨质疏松的新范例，将成为骨质疏松症治疗一线药物。雷奈酸锶的上市给广大骨质疏松症患者带来福音，有了一个更好的治疗选择，由于它疗效高、耐受性好、价格便宜、服用方便必将冲击现今占骨质疏松药主导地位的双膦酸盐、雌激素及其受体调节剂的市场，占具市场较大份额。

美国专利US5128367(申请日1990.08.37)公开了雷奈酸锶的结构、制备方法和治疗骨质疏松的用途。200610054032.5公开了雷尼酸锶的咀嚼片及其制备方法；200610104101.9公开了一种含锶的口服液体药物组合物。以上专利只是从药物制剂的用途及病人的服用方便等方面作出其发明的的特点，均未对雷奈酸锶做成制剂后的稳定性有报道。由于雷奈酸锶是由有机部分雷奈酸和2个稳定的非放射性锶原子组成，原料药本身比较稳定，但是做成制剂后有些辅料与之会发生相互作用，引起外观颜色变化或是有关物质增加。如常用的娇味剂阿司巴甜、糖精钠即会引起有关物质增加，枸缘酸与药物作用发生变色。

发明内容

本发明的目的旨在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种简便、独特的方法，能使雷奈酸锶在制剂中稳定的药物组合物。

本发明的目的是这样实现的：将治疗有效量的雷奈酸锶与药用辅料混合后，加入稳定剂制成多种剂型。其剂型可以以片剂、颗粒剂、干混悬剂、分散片、口崩片、咀嚼片的形式存在；其中所用的稳定剂为三羟甲基氨基甲烷、偏磷酸钠、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁等；所述的稳定剂为至少一种或以上。

本发明所述的稳定剂必须是医药上允许的，且本身不具有生物活性或药理活性，能保证制剂中所含的雷奈酸锶不受破坏，因此雷奈酸锶的药效和生物利用度不会受到任何影响；本发明所述的稳定剂的用量是指在药典中规定的辅料用量范围内，经过试验研究确定以重量计稳定剂在药物组合物的重量百分比为0.01％-5％，优选为0.01-2％。

本发明人在研究中发现，在对加入稳定剂的制剂中的雷奈酸锶作全波长扫描，在237±2nm、321±2nm处有最大吸收，与不加稳定剂的雷奈酸锶对照品一致。说明加入稳定剂后，不影响雷奈酸锶的药理活性，见表1是雷奈酸锶对照品与含有稳定剂的雷奈酸锶的紫外扫描结果。

对照品与含有稳定化剂的雷奈酸锶紫外扫描：

仪器：岛津UV-2550紫外测定仪

方法：

精密称取适量雷奈酸锶对照品，以0.1mol/l的盐酸溶液溶解，制成浓度为20ug/ml的溶液作全波长扫描。精密称取适量片粉(或咀嚼片粉、颗粒剂粉末等)，以0.1mol/l的盐酸溶液溶解，制成浓度为20ug/ml的溶液作全波长扫描。结果见表1：

表1

从表1可以看出，在各种制剂中加入稳定剂不影响雷奈酸锶的药物活性。

进一步说明，本发明所述的治疗有效量的雷奈酸锶与药用辅料混合是指：雷奈酸锶在制剂处方中一般含量为0.1g-2.5g，优选为0.5g-2g；所用药用辅料包括：

粘合剂：玉米淀粉、明胶、纤维素及其衍生物(乙基纤维素、羧甲基纤维素)羟丙甲纤维素、预胶化淀粉。

填充剂：碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、甘露糖、乳糖。

崩解剂：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠

润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、氢化植物油、微粉硅胶。

混悬剂：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素等

矫味剂：橙味香精、柠檬香精、苹果香精、草莓香精、水蜜桃香精等。

甜味剂：木糖醇、甜菊甙、阿司巴甜等。

本发明还涉及使雷奈酸锶在制剂中稳定的其它治疗组分，如矫味剂、甜味剂、增塑剂等，该治疗组分以一定量加入到颗粒剂、干混悬剂、分散片、口崩片、咀嚼片中。但应提醒注意的是，这些组分必须与雷奈酸锶相匹配以确保制剂的稳定性。

治疗有效量的雷奈酸锶与适量的稳定剂混合，加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、助流剂、润滑剂经混合制粒，压片(必要时可包衣)后制成片剂、分散片、咀嚼片、口崩片；加入稀释剂、甜味剂、矫味剂、混悬剂、粘合剂经混合、制粒、制成颗粒剂、干混悬剂。雷奈酸锶在各种制剂中稳定，不产生变色及有关物质增加。

本发明从技术角度来看，与现有的技术有明显的不同其优点在于：

(1)以简单、独特的方式加入稳定剂到雷奈酸锶的制剂中，使雷奈酸锶在各种剂型中均能保持其稳定性。

(2)不改变雷奈酸锶结构，缩短了原料合成路线，只需在辅料中加入适量的稳定剂即可达到雷奈酸锶稳定的目的。克服了与阿司巴甜混合时有关物质增加的现象。

(3)采用本发明简化了操作，节约了成本，更加适合大规模的工业化生产。

具体实施方式

以下通过各种制剂处方来详细描述不同的实施方案，这些实施例仅作为说明，而不对本发明产生任何限制。

在各种剂型中雷奈酸锶的含量一般为0.5-2g。其中q.s代表适量。为了对比方便我们在实例1中做了加入稳定剂与不加稳定剂试验，以便进行后续分析比较。

实例1：

制备工艺：

原辅料分别过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药加到辅料中，使药与辅料充分混匀。将适量的三羟甲基氨基甲烷的加入含有2％羟丙甲纤维素(30％乙醇配)粘合剂中，将该粘合剂加入到混合料中制软材，过20目筛制粒，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过18目筛整粒，测定中间体含量，压片。

实例2：

咀嚼片处方(100片量)

雷奈酸锶            100g

甘露醇              60g

微晶纤维素          10g

木糖醇              0.1g

10％聚维酮(水配)    q.s

十二烷基硫酸钠      0.15g

硬脂酸镁            q.s

制备工艺同实施例1。

实例3：

口崩片处方(100片量)

雷奈酸锶        25g

甘露醇          40g

微晶纤维素      10g

交联聚维酮      12g

阿司巴甜        0.1g

草莓香精        0.05g

2％羟丙甲纤维素(30％乙醇配)q.s

十二烷基硫酸镁    1.8g

硬脂酸镁          q.s

制备工艺同实施例1。

实例4：

片剂处方(100片量)

雷奈酸锶              150g

乳糖                  10g

预胶化淀粉            5g

微晶纤维素            10g

交联羧甲基纤维素钠    5g

10％淀粉浆            q.s

三羟甲基氨基甲烷+十二烷基硫酸镁1.8g

硬脂酸镁              q.s

制备工艺同实施例1。

实例5：

颗粒剂处方(100包量)

雷奈酸锶          200g

甘露醇            130g

乳糖              120g

羧甲基纤维素钠    10g

甜菊甙            1g

橙味香精          0.5g

2％羟丙甲纤维素(30％乙醇配)q.s

十二烷基硫酸钠    0.05g

制备工艺：

原辅料分别过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药加到辅料中，使药与辅料充分混匀。将适量的三羟甲基氨基甲烷的加入含有2％羟丙甲纤维素(30％乙醇配)粘合剂中，将该粘合剂加入到混合料中制软材，过16目筛制粒，在55℃通风烘箱中干燥2-3h，干颗粒过12目筛整粒，测定中间体含量，装袋。

实例6：

干混悬剂处方(100包量)

雷奈酸锶          100g

甘露醇            100g

乳糖              80g

羧甲基纤维素      10g

木糖醇            1g

柠檬香精          0.5g

5％聚维酮(水配)   q.s

偏磷酸钠          0.1g

制备工艺：

原辅料分别过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药加到辅料中，使药与辅料充分混匀。将适量的十二烷基硫酸钠加入含有5％聚维酮(水配)粘合剂中，将该粘合剂加入到混合料中制软材，过16目筛制粒，在55℃通风烘箱中干燥2-3h，干颗粒过12目筛整粒，测定中间体含量，装袋。

本发明在上述实施例所加入的稳定剂是可以互换的，按照需要可以任意的组合，所举的实例并未完全限制。对上述实施例我们在高温60℃条件下放置10天进行有关物质与外观的比较，结果如下：

仪器：SP8810泵  SP100检测器  Anstar工作站  Theom自动进样器ODS C₁₈柱250*4.6mm5μ  柱温30℃  检测波长322nm流速1ml/min

各实施例在高温60℃条件下雷奈酸锶的有关物质量。

Claims (10)

1、一种使雷奈酸锶在制剂中稳定的药物组合物，其特征在于将治疗有效量的雷奈酸锶与药用辅料混合后，加入稳定剂制成药用剂型。

2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的治疗有效量的雷奈酸锶为0.1-2.5g。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的治疗有效量的雷奈酸锶为为0.5g-2g。

4、根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其稳定剂包括表面活性剂。

5、根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其稳定剂包括偏磷酸钠。

6、根据权利要求4所述的表面活性剂，包括三羟甲基氨基甲烷、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或其它表面活性剂，其特征在于所述的稳定剂至少为其中一种或一种以上组成的混合物。

7、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于以重量计加入的稳定剂与药物组合物的重量百分比为0.01％-5％。

8、根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于以重量计加入的稳定剂与药物组合物的重量百分比为0.01-2％。

9、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的剂型包括片剂、颗粒剂、干混悬剂、分散片、口崩片、咀嚼片。

10、根据权利要求1所述药物组合物，用于制备治疗骨质疏松症药物。