CN103751138A - 一种含酒石酸拉索昔芬的口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种用于治疗绝经后妇女骨质疏松症的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片及其制备方法。本发明根据酒石酸拉索昔芬的理化性质选择了适宜的药用辅料，其处方组成包括填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、助流剂等。该药物可通过湿法制粒压片，直接压片或干法制粒压片制备得到。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、服用方便、对适应症起效快、疗效明确、生物利用度高的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片。

Description

一种含酒石酸拉索昔芬的口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种服用方便的药品及其制备方法，特别是涉及用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的酒石酸拉索昔芬的口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。骨质疏松症是指单位体积内骨量的减少，正常骨结构发生改变，从而导致骨韧性及刚度的减低，临床上出现腰背疼痛，驼背畸形，并可因轻微外伤诱发骨折的一种严重威胁老年人健康的代谢性骨病。当前，我国已进入老龄社会，老年病尤其是骨质疏松症的防治成为重要的研究课题。骨质疏松症在妇女中出现得更旱，也进展更快，特别是绝经后因雌激素水平下降骨丢失更快，使绝经后妇女易于骨折。这种骨折，尤其当发生在髋部时，会使生活质量明显下降并需要昂贵的治疗费用。

现有防治老年性骨质疏松症的药物基本上有两大类，即降钙素类药物和雌性激素类药物。降钙素价格昂贵，在我国难以推广；雌激素应用于防治骨质疏松症，缘于对其发病机制认识的深入：个体一生中骨代谢不断进行，一方面，在破骨细胞的作用下发生骨的吸收，同时，成骨细胞进行骨重建，使机体的骨量保持在一动态平衡中。雌激素是女性维持骨平衡的重要调控因子，近年来大量基础研究发现，在骨细胞和破骨细胞膜上存在雌激素受体，在雌激素的作用下，骨细胞的分裂增殖活动增强，同时它能抑制破骨细胞的活性，从而有效地降低骨的转化率，维持骨总量的恒定。妇女在25～35岁达到峰值骨量，但至绝经时，由于体内雌激素水平的急剧下降，女性骨量丢失明显加快，丢失大约相当于总体骨量的15%。鉴于雌激素对骨的作用特点，采用雌激素防治骨质疏松症，目前被认为是最有效的药物。

拉索昔芬属取代的四氢萘酚类第三代选择性雌激素受体调节剂（SERM），临床研究显示其在不同的雌激素靶组织内呈现选择性激动或拮抗作用，对雌激素受体ERα和ERβ具有高度的亲和性。SERM类药物化学结构不同，通过与雌激素受体（ERα或ERβ）在细胞内具有独特功能的α或β异构体结合发挥作用。生成物构象改变和受体二聚化使其与DNA的核心调节因子和促进因子区域相互作用。SERM药理活性的独特性取决于：

（1）靶组织内雌激素受体（ERα或ERβ）的不同表达和分布类型；

（2）受体独特的键结合构象改变取决于特殊的SERM键；

（3）与核心调节因子（辅激活物和辅阻遏物）蛋白质不同的结合决定于键结合的构象改变和取决于靶组织；

（4）以经典的和非经典的雌激素反应因素激活不同的基因。

拉索昔芬较同类SERM其它药物作用强，可很好地治疗绝经后的骨质疏松。

该药物现在已有报道和使用，但涉及的是普通片剂剂型的药物，由于普通片剂药物在服用时一般都需要借助饮水以帮助吞咽，对于一些老年人和有吞咽困难的患者依从性较差，在外出或缺乏饮用水等特殊条件下的使用也会受到很大的制约。口崩片是近年来新兴的新剂型，与普通片剂相比，该剂型无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过粘膜吸收起效。将酒石酸拉索昔芬制备成口腔崩解片，可以改善患者用药的依从性并可以使药物快速释放，提高药物生物利用度。

通过文献检索，未见有酒石酸拉索昔芬口腔崩解片的相关文献和专利报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够有效提高酒石酸拉索昔芬生物利用度，同时改善患者用药依从性的口腔崩解片。

本发明的另一目的是提供上述酒石酸拉索昔芬口腔崩解片的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片，是以酒石酸拉索昔芬为有效药物成分，并与药学可接受的辅料共同组成，其中所说的辅料主要为填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、助流剂等，所说的各辅料组成重量百分比为：

酒石酸拉索昔芬      0.05-10.0%

填充剂              20-90%

崩解剂              5-40%

矫味剂              0-3%

润滑剂              0.3-5%

助流剂              0-5%

其中，填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的至少一种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠（CCNa）、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)中的至少一种；矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、阿斯巴甜、糖精钠中的至少一种；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或镁、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、滑石粉中的至少一种；助流剂选自微粉硅胶或水合硅铝酸钠中的至少一种。

在上述药物制剂中，所说的酒石酸拉索昔芬有效药物成分优选使用量为0.1-2.5%；上述组成中所说的填充剂的优选使用量为45-85%；崩解剂的优选使用量为10-25%；这些组分除可以单一方式使用外，还可以根据需要以适当的组合方式使用，采用组合方式使用时，一般同时使用的成分以不超过2~3种为宜；润滑剂优选使用量为0.5-2%；助流剂优选使用量为0-2%。

上述口腔崩解片中所说的矫味剂可在目前药物中常用具有矫味作用的天然或人工甜味剂或水果香精中，如三氯蔗糖、甜菊素、阿斯巴甜、糖精钠等常用矫味剂成分中选择其中的一种或几种。矫味剂的作用在于掩蔽药物的不良味道，以利于吞咽，因此其使用量比例可按常规方式操作。

本发明的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片可通过湿法制粒压片法，或直接压片法或干法制粒压片法等方式制备得到。

湿法制粒压片方法的过程为：将有效药物成分酒石酸拉索昔芬与药学可接受的辅料中的填充剂过80目筛（3遍）充分混合均匀，加入部分的崩解剂、矫味剂、润滑剂及助流剂，再次过80目筛（3遍）混合使均匀，以纯化水或10~50%醇水制粒，于40℃~60℃干燥，干颗粒过30目筛整粒，加入剩余处方量的崩解剂、润滑剂及助流剂，混合均匀后压片。

干法制粒压片方法的过程为：将有效药物成分酒石酸拉索昔芬与药学可接受的辅料中的填充剂过80目筛（3遍）充分混合均匀，加入部分的崩解剂、矫味剂、润滑剂及助流剂，再次过80目筛（3遍）混合使均匀，干法制粒，控制30~80目范围的颗粒占70~90%，加入剩余处方量的崩解剂、润滑剂及助流剂，混合均匀后压片。

直接压片方法的过程为：将有效药物成分酒石酸拉索昔芬与药学可接受的辅料中的填充剂过80目筛（3遍）充分混合均匀，再加入其余的辅料充分混合均匀直接压片。

本发明的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片具有合适的硬度，即在制备及运输中具有不会破裂的足够硬度；而崩解时限考察结果显示：按照药典规定方法，在2ml水中于1分钟以内可完全崩解散开并能通过40目筛（药典规定标准为过30目筛）。因此作为胃肠道给药途径的本发明上述药物，其崩解速度和效果以及对药物不良味道的掩蔽都十分理想，可以很好地解决对老年人和有吞咽困难的患者，以及在外出或缺乏饮用水条件等特殊情况下的用药患者的服药问题，服用时将药物含在嘴里无需辅助饮水30秒钟内即能在口腔内充分崩解。

本发明的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片可以直接使用常规的片剂制药设备生产并使用压制工艺制备，无需重复投资，制备工艺简单方便，具有很好的推广前景。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式：

实施例1： 

制备酒石酸拉索昔芬口腔崩解片：

处方：      

酒石酸拉索昔芬	2.5g
		乳糖	45g
微晶纤维素	30g
		聚乙烯吡咯烷酮	8
三氯蔗糖	1g
		低取代羟丙纤维素	12
二氧化硅	0.5
		硬脂酸镁	1
制成为：	1000片

制备方法：

采用常规片剂设备以湿法制粒工艺制备：将酒石酸拉索昔芬与乳糖过80目筛（3遍）充分混合均匀，加入微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖，再次过80目筛（3遍）混合使均匀，以纯化水制粒，于60℃干燥，干颗粒过30目筛整粒，加入低取代羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁后混合均匀压片，即得口腔崩解片。

静态崩解时限检测：酒石酸拉索昔芬口腔崩解片静态崩解时限为38s。

体外溶出度：15min在0.1M HCl中溶出度为87.32%。

实施例2： 

制备酒石酸拉索昔芬口腔崩解片：

处方：      

酒石酸拉索昔芬	1g
		乳糖	41.5g
预交化淀粉	25g
		羧甲基纤维素钠	12
低取代羟丙纤维素	8
		阿斯巴甜	1g
低取代羟丙纤维素	10
		水合硅铝酸钠	0.5
硬脂酸镁	1
		制成为：	1000片

制备方法：

采用常规片剂设备以湿法制粒工艺制备：将酒石酸拉索昔芬与乳糖过80目筛（3遍）充分混合均匀，加入预交化淀粉、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、阿斯巴甜，再次过80目筛（3遍）混合使均匀，以30%的醇水制粒，于50℃干燥，干颗粒过30目筛整粒，加入低取代羟丙纤维素、水合硅铝酸钠和硬脂酸镁后混合均匀压片，即得口腔崩解片。

静态崩解时限检测：酒石酸拉索昔芬口腔崩解片静态崩解时限为45s。

体外溶出度：15min在0.1M HCl中溶出度为85.77%。

实施例3： 

制备酒石酸拉索昔芬口腔崩解片：

处方：      

酒石酸拉索昔芬	0.5g
		乳糖	66.5g
微晶纤维素	20g
		甜菊素	1g
二氧化硅	0.5
		硬脂酸镁	0.5
低取代羟丙纤维素	10
		二氧化硅	0.5
十二烷基硫酸钠	0.5
		制成为：	1000片

制备方法：

采用常规片剂设备以干法制粒工艺制备：将酒石酸拉索昔芬与乳糖过80目筛（3遍）充分混合均匀，加入微晶纤维素、甜菊素、二氧化硅和硬脂酸镁，再次过80目筛（3遍）混合使均匀，干法制粒，硬度40~50N，控制30~80目范围的颗粒占70~90%，整粒后加入低取代羟丙纤维素、二氧化硅和十二烷基硫酸钠后混合均匀压片，即得口腔崩解片。

静态崩解时限检测：酒石酸拉索昔芬口腔崩解片静态崩解时限为30s。

体外溶出度：15min在0.1M HCl中溶出度为88.62%。

实施例4： 

制备酒石酸拉索昔芬口腔崩解片：

处方：      

酒石酸拉索昔芬	0.5g
		甘露醇	62.5g
微晶纤维素	25g
		二氧化硅	0.5
硬脂酸镁	0.5
		交联羧甲基纤维素钠	10
二氧化硅	0.5
		硬脂酸镁	0.5
制成为：	1000片

制备方法：

采用常规片剂设备以干法制粒工艺制备：将酒石酸拉索昔芬与甘露醇过80目筛（3遍）充分混合均匀，加入微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁，再次过80目筛（3遍）混合使均匀，干法制粒，硬度40~50N，控制30~80目范围的颗粒占70~90%，整粒后加入低取代羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁后混合均匀压片，即得口腔崩解片。

静态崩解时限检测：酒石酸拉索昔芬口腔崩解片静态崩解时限为26s。

体外溶出度：15min在0.1M HCl中溶出度为92.01%。

实施例5： 

制备酒石酸拉索昔芬口腔崩解片：

处方：      

酒石酸拉索昔芬	0.5g
		乳糖	66.5g
微晶纤维素	30g
		三氯蔗糖	1g
二氧化硅	1g
		硬脂酸镁	1g
制成为：	1000片

制备方法：

粉末直接压片工艺制备：将酒石酸拉索昔芬与乳糖过80目筛（3遍）充分混合均匀，加入微晶纤维素、三氯蔗糖、二氧化硅和硬脂酸镁，再次过80目筛（3遍）混合使均匀，粉末直接压片，即得口腔崩解片。

静态崩解时限检测：酒石酸拉索昔芬口腔崩解片静态崩解时限为44s。

体外溶出度：15min在0.1M HCl中溶出度为88.71%。

Claims (10)

1.一种酒石酸拉索昔芬口腔崩解片，其特征在于，以酒石酸拉索昔芬为有效药物成分，并与药学可接受的辅料共同组成，所说的辅料主要为填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、助流剂，所说的各辅料组成重量百分比为：

酒石酸拉索昔芬      0.05-10.0%

填充剂              20-90%

崩解剂              5-40%

矫味剂              0-3%

润滑剂              0.3-5%

助流剂              0-5%

其中的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的至少一种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠（CCNa）、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)中的至少一种；矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、阿斯巴甜、糖精钠中的至少一种；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或镁、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、滑石粉中的至少一种；助流剂选自微粉硅胶或水合硅铝酸钠中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片，其特征在于：有效药物成分优选使用量为0.1-2.5%。

3.根据权利要求1所述的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片，其特征在于：填充剂优选使用量为45-85%。

4.根据权利要求1所述的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片，其特征在于：崩解剂优选使用量为10-25%。

5.根据权利要求1所述的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片，其特征在于：矫味剂优选使用量为0-1%。

6.根据权利要求1所述的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片，其特征在于：润滑剂优选使用量为0.5-2%。

7.根据权利要求1所述的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片，其特征在于：助流剂优选使用量为0-2%。

8.根据权利要求1所述的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片的制备方法，其特征在于：将酒石酸拉索昔芬与填充剂混合均匀， 加入部分的崩解剂、矫味剂、润滑剂及助流剂，再次混合使均匀，以纯化水或10~50%醇水制粒，于40℃~60℃干燥，整粒后加入剩余处方量的崩解剂、润滑剂及助流剂，混合均匀后压片。

9.根据权利要求1所述的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片的制备方法，其特征在于：将酒石酸拉索昔芬与填充剂混合均匀，加入部分的崩解剂、矫味剂、润滑剂及助流剂，再次混合使均匀，干法制粒，控制30~80目范围的颗粒占70~90%，加入剩余处方量的崩解剂、润滑剂及助流剂，混合均匀后压片。

10.根据权利要求1所述的酒石酸拉索昔芬口腔崩解片的制备方法，其特征在于：将酒石酸拉索昔芬与填充剂混合均匀， 再加入崩解剂、矫味剂、润滑剂及助流剂，再次混合使均匀，粉末直接压片。