CN1754533A - 一种枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片，是由枸橼酸他莫昔芬、崩解剂、干燥粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂和矫味剂等组分组成。将枸橼酸他莫昔芬、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁、矫味剂等分别粉碎过100目筛，混合均匀，采用粉末直接压片法制得口腔崩解片。该口腔崩解片在口腔内不需水即能迅速崩解，在口腔内的崩解时间在20秒以内，在体外的崩解时间小于1分钟，药物溶出速度快，生物利用度高，15分钟的溶出度达89.4％以上，相当于普通片30分钟的溶出度。
Description
所属技术领域：
本发明涉及含有枸橼酸他莫昔芬的药物组合物，足关于一种枸橼酸他莫昔芬口服制剂的改进技术。
技术背景：
枸橼酸他莫昔芬是一种非甾体类抗雌激素类药，自70年代问世以来，一直作为乳腺癌激素疗法的标准治疗药物，在临床中用于各型和各期乳腺癌病人的治疗，近年来，枸橼酸他莫昔芬不但是乳腺癌内分泌治疗的一线用药，也用于乳腺癌预防治疗，全世界每年约有450万名患者使用他莫昔芬治疗乳腺癌。
枸橼酸他莫昔芬难溶于水，其体内生物利用度和体外溶出度特性有一定的相关性。目前临床上使用的枸橼酸他莫昔芬制剂为枸橼酸他莫昔芬普通片。王瑞芹等曾考察了国内4个厂家生产的枸橼酸他莫昔芬片的崩解度和溶出度(参见《中国药房》，2002，13(7)：431-432)，虽然4种产品均符合《中国药典》的规定，但由于生产处方和工艺不同，其崩解时间从1.87±0.18min至9.07±2.10min不等，导致枸橼酸他莫昔芬溶出度具有显著性差异。现有制剂由于溶出速度慢，影响了该药物吸收和生物利用度。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种服用方便、吸收快、生物利用度高的枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片制剂。
对于难溶于水的药物，其体内生物利用度和体外溶出特性有一定的相关性。由于枸橼酸他莫昔芬难溶于水，因此，本发明以缩短片剂崩解时间、提高其溶出度速度入手，来促进人体对枸橼酸他莫昔芬的吸收，使枸橼酸他莫昔芬能快速达到有效血药浓度，迅速起效。此外，枸橼酸他莫昔芬也用于肿瘤的放、化疗过程中，病人常见的不良反应为呕吐，本发明的解决方案是把枸橼酸他莫昔芬配制成一种在口腔内不需要水即可迅速崩解的枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片，既可加快溶出速度，又适用于见水即呕的肿瘤化疗患者，以及老年人和特殊不能得到水的环境下的患者。
口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。服用该类制剂时不需用水或只需用少量水，也无需咀嚼，片剂置于舌面遇唾液迅速崩解，借吞咽动作入胃起效。将枸橼酸他莫昔芬制成口腔崩解片，可使崩解时间明显缩短，溶出速度提高，吸收快，生物利用度高，提高临床用药的顺应性。
制备口腔崩解片的技术要点是既能使片剂快速崩解，又具有良好的口感，在口腔中无沙砾感，因此主药的性质差异对于口感和崩解时限具有较大程度的影响。枸橼酸他莫昔芬为白色或类白色结晶性粉末，无臭。将其微粉化后，在口腔中并无沙砾感，无特殊气味，但具有苦味。根据这一特点，采用了矫味剂对其口感进行调整。
枸橼酸他莫昔芬在每片中的含量为15.2mg，在整个片剂中药物占的比例不大，原料本身的流动性和可压性对直接压片的影响较小，混合粉末的流动性和可压性主要决定于填充剂的性能。因此，选用合适的辅料种类和比例，使口腔崩解片的崩解速度快，有合适的硬度，制备过程易于规模化生产。
本发明所述的口腔崩解片是由枸橼酸他莫昔芬、崩解剂羧甲基淀粉钠、干燥粘合剂微晶纤维素、润滑剂硬脂酸镁及矫味剂甘露醇等组分组成。其组分含量，以重量百分数计为：20.0-40.0wt％的枸橼酸他莫昔芬，5.0-10.0wt％的羧甲基淀粉钠，45.0-55.0wt％的微晶纤维素，5.0-10.0wt％的微粉硅胶，1.0-2.0wt％的硬脂酸镁，1.0-3.0wt％的乳糖，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
口腔崩解片的崩解时限与崩解剂性能密切相关。崩解剂的作用机制尚不完全明确，一般认为受以下两方面的作用使片剂崩解：(1)膨胀作用：崩解剂多为高分子亲水物质，压制成片后，遇水易于被润湿并通过自身膨胀使片剂崩解；(2)毛细管作用：一些崩解剂和填充剂，特别是直接压片的辅料，多为圆球形亲水性聚集体，在加压下形成无数孔隙和毛细管，具有强烈的吸水性，使水分子迅速进入片剂之中，使整个片剂润湿而崩解。吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不至于阻碍水分子的继续渗入，使片剂进一步崩解。本发明以羧甲基淀粉钠为崩解剂，羧甲基淀粉钠由葡萄糖聚合而成，羧甲基的引入使淀粉具有较差的引湿性和吸水膨胀性。本发明中选用的羧甲基淀粉钠其置换度通常为0.3-0.5左右，溶胀度为5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。
微晶纤维素流动性和可压性好，适合于直接压片，在直接压片工艺中起着干燥粘合剂的作用。其次，微晶纤维素还具有良好的崩解作用，在本品中也有助于崩解，但其溶胀度较低(3.4ml/g)，而且随着微晶纤维素含量的增大，崩解时限呈延长的趋势。原因可能是片剂内部结构发生了变化，微晶纤维素颗粒的凹凸形状相互嵌合形成了致密结构，孔隙被压力破坏，使片剂不易被湿润。微晶纤维素是由吡喃环D-葡萄糖构成的直链多糖，其聚合度为200，溶胀度为3.4ml/g，如市售Avicel、PH-101、PH-102、PH-103等均可使用。
润滑剂和助流剂选用硬脂酸镁、微粉硅胶等，矫味剂可选用阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、香精等，用量为0.1-0.5％。
本发明以崩解时限为主要指标，做了崩解剂羧甲基淀粉钠和干燥粘合剂微晶纤维素用量的选择。
试验方法：按设计处方的量称量原辅料，过筛，混匀，采用粉末直接压片法制备试验样品，分别测定各处方样品的崩解时间。
崩解时限的测定方法为：在10ml量筒中加入37℃±1℃的水2ml，取1片口腔崩解片，加入水中，片剂应在水中迅速崩解，崩解后的颗粒应能通过40目筛(内径为441um)。重复检查6片，观察片剂的崩解情况，记录片剂完全崩解而且颗粒通过筛网的时间。
试验数据与结果见表1、表2。
表1微晶纤维素用量的筛选
| 试验批号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 枸橼酸他莫昔芬(g)羧甲基淀粉钠(g)微晶纤维素(g)微粉硅胶(g)硬脂酸镁(g)阿斯巴甜(g) | 1.521.54.50.50.10.05 | 1.521.54.00.50.10.04 | 1.521.53.50.50.10.03 | 1.521.53.00.50.10.02 | 1.521.52.50.50.10.01 |
| 崩解时限(秒) | 97±21 | 57±10 | 45±5 | 48±11 | 65±10 |
| 口感 | 无沙砾感味太甜 | 无沙砾感味甜 | 无沙砾感味甜 | 无沙砾感口感良好 | 无沙砾感味苦 |
从表1可以看出，试验批号3的微晶纤维素用量较为合适，在此基础上选择崩解剂羧甲基淀粉钠的用量，并根据表1的结果，将阿斯巴甜的用量进行调整，试验数据见表2。
表2崩解剂羧甲基淀粉钠用量的筛选
| 试验批号 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 枸橼酸他莫昔芬(g）羧甲基淀粉钠(g)微晶纤维素(g)微粉硅胶(g)硬脂酸镁(g)阿斯巴甜(g) | 1.520.53.50.50.10.02 | 1.521.03.50.50.10.02 | 1.521.53.50.50.10.02 | 1.522.03.50.50.10.02 | 1.522.53.50.50.10.02 |
| 崩解时限(秒) | 36±5 | 29±6 | 33±6 | 45±4 | 49±9 |
| 口感 | 无沙砾感口感良好 | 无沙砾感口感良好 | 无沙砾感口感良好 | 无沙砾感口感良好 | 无沙砾感口感良好 |
从表2可以看出，试验批号7的辅料用量最好。
为了使片剂的外观光洁度较好，加入少量乳糖，其用量筛选见表3。
表3乳糖用量的筛选
| 试验批号 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 |
| 枸橼酸他莫昔芬(g)羧甲基淀粉钠(g)微晶纤维素(g)微粉硅胶(g)硬脂酸镁(g)阿斯巴甜(g)乳糖(g) | 1.520.53.50.50.10.020.07 | 1.521.03.50.50.10.020.14 | 1.521.53.50.50.10.020.21 | 1.522.03.50.50.10.020.28 | 1.522.53.50.50.10.020.35 |
| 崩解时限(秒) | 41±3 | 36±5 | 39±4 | 51±6 | 54±11 |
| 口感 | 无沙砾感口感良好 | 无沙砾感口感良好 | 无沙砾感口感良好 | 无沙砾感口感良好 | 无沙砾感口感良好 |
| 片剂外观 | 光洁度好 | 光洁度好 | 光洁度好 | 光洁度好 | 光洁度好 |
从表3可以看出，乳糖的加入可以改善片剂的外观，综合评价，试验批号12的加入量最佳，制得的枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片其崩解时限、口感均符合设计要求。因此本发明通过试验选定羧甲基淀粉钠的组份含量为5.0-10.0wt％，微晶纤维素的组份含量为45.0-55.0wt％的，微粉硅胶的组份含量为5.0-10.0wt％，硬脂酸镁的组份含量为1.0-2.0wt％，乳糖的组份含量为1.0-3.0wt％，阿斯巴甜的组份含量为0.1-0.5wt％。
在粉末直接压片工艺中，由于不经过制备颗粒的过程而直接进行压片，粉末的流动性和可压性是较为重要的指标，关系到进行工业化生产的可行性。如果混合粉末的流动性不好，在生产中会影响到压片速度，或压制的片剂片重差异大等弊端；如果粉末的可压性不好，制成的片剂机械强度不高，在运输和贮藏过程中容易破损。本项研究中，对于混合粉末的流动性和可压性进一步试验的验证，以确保工业化生产产品质量的均一性、可控性，和产品运输中片剂的完整性。
通常以粉末的休止角作为作为表示粉末流动性的一种指标，粉末的休止角越小，表明粉末的流动性越好。
为验证各批次之间重复性，制备040103、040104、040105批样品，分别测定物料的流动性、可压性及崩解时限等指标，见表4。
表4 3批样品物理性能指标试验
| 批号 | 040103 | 040104 | 040105 |
| 混合粉末休止角脆碎度试验(减失重量％)崩解时间(秒) | 30.5°1.235±4 | 31.2°1.133±4 | 29.8°1.140±5 |
从表4可以看出，粉末直接压片的工艺进行样品的制备，原辅料的混合粉末具有良好的流动性，混合粉末的可压性好，在较小的压力下压制成的片剂具有良好的硬度。
为进一步验证物料的流动性，测定3批样品的片重差异，见表5。
表5 他莫昔芬口腔崩解片重量差异检查结果
从表5可以看出，混合粉末的流动性好，各批次之间重复性好，适合直接压片的工业化生产。
为比较崩解时限的测定方法与口腔内崩解情况，将3个批号的口腔崩解片进行志愿者的口腔内崩解试验，以对照体外崩解时限的测定方法与口腔内崩解情况的相关性，见表6。
表6体外崩解时限及口腔内崩解时限
| 批号 | 崩解时限(秒) | 口腔内崩解时限(秒) |
| 040206 | 37.3±4.9 | 17.0±1.0 |
| 040207 | 38.0±5.4 | 18.7±0.6 |
| 040208 | 38.3±5.6 | 18.3±0.6 |
从表6可以看出，三批样品在体外均在1分钟内崩解，相当于在口腔内20秒以内崩解。在口腔内崩解时间短的原因，推测可能是因为在体外为静态环境下崩解，而口腔内崩解有舌部运动所致。
为表明本发明的进步性，我们还做了本发明枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片的溶出度试验，并与普通片作了比较。普通片选自市售江苏扬子江药业集团有限公司生产的枸橼酸他莫昔芬片，产品批号：030412No.023。测定方法采用中国药典2000年版二部附录XC第二法，以0.02mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，照分光光度法在275nm处测定，按他莫昔芬的吸收系数(E1％ 1cm)为311计算，试验结果见表7。
表7枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片溶出均一性试验测定结果(％)
| 批号 | 时间(分钟) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均±SD(％) |
| 040206 | 510203045 | 90.089.497.198.797.7 | 92.995.596.896.196.1 | 85.589.797.498.197.7 | 90.095.896.897.495.8 | 89.4.990.493.695.596.5 | 94.996.595.296.897.4 | 90.4±3.292.9±3.396.1±1.497.1±1.296.9±0.8 |
| 040207 | 510203045 | 86.892.395.897.496.8 | 90.492.996.196.594.9 | 88.191.395.597.195.8 | 89.189.792.097.795.5 | 89.791.693.294.994.2 | 92.394.295.596.896.5 | 89.4±1.992.0±1.594.7±1.696.7±0.9995.6±1.0 |
| 040208 | 510203045 | 84.690.492.694.997.7 | 93.692.992.396.598.1 | 91.090.492.996.897.7 | 87.190.793.697.196.8 | 90.791.693.296.897.7 | 94.594.295.298.498.7 | 90.2±3.391.7±1.693.3±1.096.7±1.197.8±0.6 |
| 枸橼酸他莫昔芬普通片 | 510203045 | 31.564.675.681.082.0 | 26.460.578.583.084.2 | 25.466.686.888.788.4 | 18.062.189.180.184.6 | 16.754.085.282.386.5 | 15.854.381.785.286.8 | 22.3±6.460.3±5.282.8±5.283.4±3.185.6±2.3 |
根据中国药典的规定，普通片溶出的合格限度为30分钟达标示量的75％。从表7中可以看出，本发明三批样品的溶出度均一性良好，批内个体差异小，批间重现性好，三批口腔崩解片的溶出度均较市售普通片明显加快，5分钟溶出度即达89.4％以上，比普通片在5分钟时的溶出度提高了67.1％。所以本发明的优点是很明显的，它服用方便，是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，吸收快，生物利用度高与口服混悬剂相当，对于吞咽困难的老年人和吞水即呕的癌症病人，以及特殊不能得到水的环境下的患者尤其适用。
具体实施方式：
下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在限定本发明的保护范围。
枸橼酸他莫昔芬、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖等均过100目筛。
称取枸橼酸他莫昔芬15.2克，先与10克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入35克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入1.32克乳糖、5克微粉硅胶、1克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.2克，混匀。检测混合粉中枸橼酸他莫昔芬的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片。
其崩解时间为35秒，15分钟溶出度为93.0％。
下面再用几个实例进一步说明本发明。下述实例是以生产1000片口腔崩解片的配方例。
实施例1
枸橼酸他莫昔芬 15.2g
羧甲基淀粉钠 6.7g
微晶纤维素 37g
乳糖 2.0g
微粉硅胶 5.4g
硬脂酸镁 0.8g
阿斯巴甜 0.2克
制成1000片
枸橼酸他莫昔芬、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖等均过100目筛。
称取枸橼酸他莫昔芬15.2克，先与6.7克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入37克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入2.0克乳糖、5.4克微粉硅胶、0.8克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.2克，混匀。检测混合粉中枸橼酸他莫昔芬的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片。
其崩解时间为38秒，15分钟溶出度为92.3％。
实施例2
枸橼酸他莫昔芬 30.4g
羧甲基淀粉钠 7g
微晶纤维素 35g
乳糖 0.8g
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 1.2g
阿斯巴甜 0.4克
制成1000片
枸橼酸他莫昔芬、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖等均过100目筛。
称取枸橼酸他莫昔芬30.4克，先与7克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入35克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入0.8克乳糖、4.0克微粉硅胶、1.2克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.4克，混匀。检测混合粉中枸橼酸他莫昔芬的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片。
其崩解时间为40秒，15分钟溶出度为93.2％。
实施例3
枸橼酸他莫昔芬 15.2g
羧甲基淀粉钠 13.8g
微晶纤维素 31.0g
乳糖 0.7g
微粉硅胶 6.8g
硬脂酸镁 0.8g
阿斯巴甜 0.2克
制成1000片
枸橼酸他莫昔芬、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖等均过100目筛。
称取枸橼酸他莫昔芬15.2克，先与13.8克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入31.0克微晶纤维素充分混匀，然后依次加0.7克乳糖、6.8克微粉硅胶、0.8克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.2克，混匀。检测混合粉中枸橼酸他莫昔芬的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片。
其崩解时间为40秒，15分钟溶出度为92.8％。
Claims (3)
1.一种枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片，由枸橼酸他莫昔芬、崩解剂、干燥粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂和矫味剂等组分组成，其特征在于所说口腔崩解片的组成含量，以重量百分数计为：20.0-40.0wt％的枸橼酸他莫昔芬，5.0-10.0wt％的羧甲基淀粉钠，45.0-55.0wt％的微晶纤维素，5.0-10.0wt％的微粉硅胶，1.0-2.0wt％的硬脂酸镁，1.0-3.0wt％的乳糖，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
2.依照权利要求1所述口腔崩解片的配制方法，其特征在于包括以下主要配制步骤：
(1)将枸橼酸他莫昔芬、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖、阿斯巴甜等分别粉碎过100目筛；
(2)将枸橼酸他莫昔芬先与羧甲基淀粉钠进行混合过筛，混匀，再和微晶纤维素混匀，再然后依次加入乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁和阿斯巴甜，混合均匀，调节片重与压力压片制得本发明枸橼酸他莫昔芬口腔崩解片。
3.依照权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于采用粉末直接压片法。
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