CN1806803A - 一种奋乃静口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种奋乃静口腔崩解片，其组成含量为2.0－10.0wt％的奋乃静，20.0－30.0wt％的羧甲基淀粉钠，50.0－70.0wt％的微晶纤维素，5.0－10.0wt％的微粉硅胶，0.5－2.0wt％的硬脂酸镁，0.1－0.5wt％的阿斯巴甜。其制备方法是将奋乃静、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁等均过100目筛，而后依次混匀，采用粉末直接压片法制得口腔崩解片。该口腔崩解片在口腔内不需水即能迅速崩解，口腔内崩解时限在15秒以内，体外崩解时限小于40秒。药物溶出速度快，20分钟的溶出度达80.0％以上，较普通片的溶出度明显加快，吸收快，生物利用度高，可方便患者用药，提高临床用药的顺应性。

Description

一种奋乃静口腔崩解片及其制备方法

所属技术领域：

本发明涉及含有奋乃静的药物组合物，是关于一种奋乃静口服制剂的改进技术。

技术背景：

奋乃静为吩噻嗪类衍生物，是常用的典型抗精神病药物。它主要用于治疗精神分裂症和其他精神病性障碍，对幻觉妄想、思维障碍、淡漠木僵及焦虑激动等症状有较好的疗效。且对肝脏和心血管系统的副作用不大，临床上常用于治疗老年患者或合并有肝脏、心血管系统疾病的精神病人或是用其它抗精神病药出现心血管不良反应的病人。此外，因它镇静作用较弱，对血压的影响较小。适用于器质性精神病、老年性精神障碍及儿童攻击性行为障碍。它还可治疗各种原因所致的呕吐或顽固性呃逆。

奋乃静难溶于水，其体内生物利用度和体外溶出度特性有一定的相关性。目前临床上使用的奋乃静制剂为奋乃静普通片。它的溶出速度慢，影响了该药物吸收和生物利用度。

口腔崩解片是一种新型口服制剂，国内外已有十几个产品先后上市，但各国药典均未收载这一剂型。口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。服用该类制剂时不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面遇唾液迅速崩解，借吞咽动作入胃起效。

目前美国FDA(美国国家药物审评中心)对口腔崩解片初步拟定了技术要求，我国国家食品药品监督管理局审评中心也在2003年陆续出台了口腔崩解片的有关技术要求。总体要求是，应在口腔内迅速(1分钟内)崩解，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，应建立相应的崩解时限标准和难溶性药物的溶出度测定标准。体外崩解时限的基本要求是：崩解时间在1分钟之内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态的方法，另应有粒度控制项目(应小于分散片的710um)。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种服用方便、吸收快、生物利用度高的奋乃静口腔崩解片制剂。

对于难溶于水的药物，其体内生物利用度和体外溶出特性有一定的相关性。由于奋乃静难溶于水，因此，本发明以缩短片剂崩解时间、提高其溶出度速度入手，来促进人体对奋乃静的吸收，使奋乃静能快速达到有效血药浓度，迅速起效。本发明的解决方案是把奋乃静配制成一种在口腔内不需要水即可迅速崩解的奋乃静口腔崩解片，可加快溶出速度，提高生物利用度，尤其适用于服药依从性差的精神病患者，以及吞咽困难的老年患者和特殊不能得到水的环境下的患者。

制备口腔崩解片的技术要点是既能使片剂快速崩解，又具有良好的口感，在口腔中无沙砾感，因此主药性质的差异对于口感和崩解时限具有较大程度的影响。奋乃静为白色或淡黄色结晶性粉末，几乎无臭，味微苦。将其微粉化后，在口腔中并无沙砾感，无特殊气味，但稍有苦味。根据这一特点，采用了矫味剂对其口感进行调整。

根据国家食品药品监督管理局审评中心对于口腔崩解片的技术要求，须在静态条件下，在不多于2ml的水中迅速崩解，在1分钟内崩解成的细粉能通过≤710um的筛网。将原辅料制成颗粒后，虽然物料的流动性好，但在正常的压片压力下制得的片剂，其颗粒很难在静态条件下1分钟内达到完全崩解成细粉的要求。如果降低压片压力，会降低片剂的机械强度，影响药物的贮存和运输。因此，本发明选用了粉末直接压片法制备片剂，可以使片剂直接崩解为细粉，在口腔中无沙砾感，满足口腔崩解片的质量要求；通过筛选合适的辅料种类和用量，使片剂具有良好的口感，并保证物料具有良好的流动性和可压性，以满足工业化生产的工艺要求。

本发明所述的口腔崩解片是由奋乃静、崩解剂羧甲基淀粉钠、干燥粘合剂微晶纤维素、助流剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁及矫味剂阿斯巴甜等组分组成。其组分含量，以重量百分数计为：2.0-10.0wt％的奋乃静，20.0-30.0wt％的羧甲基淀粉钠，50.0-70.0wt％的微晶纤维素，5.0-10.0wt％的微粉硅胶，0.5-2.0wt％的硬脂酸镁，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。

口腔崩解片的崩解时限与崩解剂性能密切相关。崩解剂的作用机制尚不完全明确，一般认为受以下两方面的作用使片剂崩解：(1)膨胀作用：崩解剂多为高分子亲水物质，压制成片后，遇水易于被润湿并通过自身膨胀使片剂崩解；(2)毛细管作用：一些崩解剂和填充剂，特别是直接压片的辅料，多为圆球形亲水性聚集体，在加压下形成无数孔隙和毛细管，具有强烈的吸水性，使水分子迅速进入片剂之中，使整个片剂润湿而崩解。吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不至于阻碍水分子的继续渗入，使片剂进一步崩解。本发明以羧甲基淀粉钠为崩解剂，羧甲基淀粉钠由葡萄糖聚合而成，羧甲基的引入使淀粉具有较好吸水性和吸水膨胀性。本发明中选用的羧甲基淀粉钠其置换度通常为0.3-0.5左右，溶胀度为5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。

微晶纤维素流动性和可压性好，适合于直接压片，在直接压片工艺中起着干燥粘合剂的作用。其次，微晶纤维素还具有良好的崩解作用，在本品中也有助于崩解，但其溶胀度较低(3.4ml/g)，而且随着微晶纤维素含量的增大，崩解时限呈延长的趋势。原因可能是片剂内部结构发生了变化，微晶纤维素颗粒的凹凸形状相互嵌合形成了致密结构，孔隙被压力破坏，使片剂不易被湿润。微晶纤维素是由吡喃环D-葡萄糖构成的直链多糖，其聚合度为200，溶胀度为3.4ml/g，如市售Avicel、PH-101、PH-102、PH-103等均可使用。.润滑剂和助流剂选用硬脂酸镁、微粉硅胶等，矫味剂可选用阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、香精等，用量为0.1-0.5％。

本发明以崩解时限为主要指标，做了崩解剂羧甲基淀粉钠和干燥粘合剂微晶纤维素用量的选择。

试验方法：按设计处方的量称量原辅料，过筛，混匀，采用粉末直接压片法制备试验样品，分别测定各处方样品的崩解时间。

参照《中国药典》二部附录中分散片和泡腾片的崩解时限检测方法，及国家食品药品监督管理局审评中心关于口腔崩解片的有关技术专题讨论会纪要的基本要求制订了本发明中体外崩解时限的测定方法。

体外崩解时限的测定方法为：在10ml量筒中加入37℃±1℃的水2ml，取1片口腔崩解片，加入水中，片剂应在水中迅速崩解，崩解后的颗粒应能通过40目筛(内径为441um)。重复检查6片，观察片剂的崩解情况，记录片剂完全崩解而且颗粒通过筛网的时间。

试验数据与结果见表1。

表1  微晶纤维素用量的筛选

试验批号	1	2	3	4	5
						奋乃静(g)羧甲基淀粉钠(g)(％)微晶纤维素(g)(％)微粉硅胶(g)(％)硬脂酸镁(g)(％)	0.41.732.32.649.40.59.50.051.0	0.41.726.33.858.80.57.70.050.8	0.41.722.25.065.30.56.50.050.7	0.41.719.26.270.00.55.60.050.6	0.41.716.97.473.60.55.00.050.5
体外崩解时限(秒)	45.0	37.1	35.5	41.1	54.2

从表1可以看出，试验批号3的微晶纤维素用量较为合适，在此基础上选择崩解剂羧甲基淀粉钠的用量，试验数据见表2。

表2  崩解剂羧甲基淀粉钠用量的筛选

试验批号	6	7	8	9	10
						奋乃静(g)羧甲基淀粉钠(g)(％)微晶纤维素(g)(％)微粉硅胶(g)(％)硬脂酸镁(g)(％)	0.41.317.95.068.90.56.90.050.7	0.41.722.25.065.30.56.50.050.7	0.42.126.15.062.00.56.30.050.6	0.42.529.65.059.10.56.10.050.6	0.42.932.75.056.40.55.80.050.6
体外崩解时限(秒)	56.5	29.6	33.6	35.4	49.5

从表2可以看出，试验批号7的辅料用量最好。

为改善口腔崩解片的口感，拟加入阿斯巴甜作为矫味剂，以处方7为基础，加入不同用量的阿斯巴甜，试验数据及结果见表3。

表3  矫味剂(阿斯巴甜)用量的筛选

试验批号	11	12	13	14	15
						奋乃静(g)羧甲基淀粉钠(g)(％)微晶纤维素(g)(％)微粉硅胶(g)(％)硬脂酸镁(g)(％)阿斯巴甜(g)(％)	0.41.722.25.065.30.56.50.050.70.010.13	0.41.722.25.065.20.56.50.050.70.020.26	0.41.722.15.065.10.56.50.050.70.030.39	0.41.722.15.065.00.56.50.050.70.040.52	0.41.722.15.064.90.56.50.050.70.050.65
体外崩解时限(秒)	35.7	40.8	36.5	37.4	39.3
						口感	无沙砾感口感良好	无沙砾感口感良好	无沙砾感口感良好	无沙砾感味甜	无沙砾感味太甜

从表3可以看出，试验批号11的加入量最佳，制得的奋乃静口腔崩解片其崩解时限、口感均符合设计要求。因此本发明通过试验选定羧甲基淀粉钠的组份含量为20.0-30.0wt％，微晶纤维素的组份含量为50.0-70.0wt％的，微粉硅胶的组份含量为5.0-10.0wt％，硬脂酸镁的组份含量为0.5-2.0wt％，阿斯巴甜的组份含量为0.1-0.5wt％。

在粉末直接压片工艺中，由于不经过制备颗粒的过程而直接进行压片，粉末的流动性和可压性是较为重要的指标，关系到进行工业化生产的可行性。如果混合粉末的流动性不好，在生产中会影响到压片速度，或压制的片剂片重差异大等弊端；如果粉末的可压性不好，制成的片剂机械强度不高，在运输和贮藏过程中容易破损。本项研究中，对于混合粉末的流动性和可压性进一步试验的验证，以确保工业化生产产品质量的均一性、可控性，和产品运输中片剂的完整性。

通常以粉末的休止角作为作为表示粉末流动性的一种指标，粉末的休止角越小，表明粉末的流动性越好。

为验证各批次之间重复性，制备040906、040907、040908批样品，分别测定物料的流动性、可压性及崩解时限等指标，见表7。

表4  3批样品物理性能指标试验

批号	040906	040907	040908
				混合粉末休止角脆碎度试验(减失重量％)体外崩解时间(秒)	35.5°1.235.4±5.1	33.2°1.130.9±4.5	30.8°1.136.5±6.2

从表4可以看出，粉末直接压片的工艺进行样品的制备，原辅料的混合粉末具有良好的流动性，混合粉末的可压性好，在较小的压力下压制成的片剂具有良好的硬度。经脆碎度考察，减失重量在1.1-1.2％。

为进一步验证物料的流动性，分别测定3批样品的片重差异，见表5。

表5  奋乃静口腔崩解片重量差异检查结果

从表5可以看出，混合粉末的流动性好，各批次之间重复性好，适合直接压片的工业化生产。

为比较崩解时限的测定方法与口腔内崩解情况，分别将3个批号的口腔崩解片进行志愿者的口腔内崩解试验，以对照体外崩解时限的测定方法与口腔内崩解情况的相关性，见表6。

表6  体外崩解时限及口腔内崩解时限

批号	体外崩解时限(秒)	口腔内崩解时限(秒)
			040906	37.9±5.5	14.1±0.6
040907	35.4±6.3	12.6±1.0
			040908	38.3±4.9	13.3±0.7

从表6可以看出，各三批样品在体外均在1分钟内崩解，相当于在口腔内20秒以内崩解。在口腔内崩解时间短的原因，推测可能是因为在体外为静态环境下崩解，而口腔内崩解有舌部运动所致。

为表明本发明的进步性，我们还做了本发明奋乃静口腔崩解片的溶出度试验，并与普通片作了比较。普通片选自市售天津力生制药股份有限公司生产的奋乃静片(2mg/片)，产品批号：0402005。测定方法采用中国药典2000年版二部附录XC第二法，试验结果见表7。

表7  奋乃静口腔崩解片与普通片的溶出曲线

批号	时间(分钟)	1	2	3	4	5	6	平均±SD(％)
									040906	5	49.7	50.1	49.6	49.9	50.0	50.5	50.0±0.32
10	62.8	63.6	62.5	63.7	63.1	62.9	63.1±0.47
								20		82.1	81.9	82.7	82.6	81.8	82.0	82.2±0.38
30	92.9	93.1	93.5	92.7	93.7	93.2	93.2±0.37
								45		96.2	96.6	95.8	95.9	95.5	96.1	96.0±0.38
60	99.7	99.5	98.9	99.0	99.6	98.7	99.2±0.42
								040907		5	48.9	49.2	49.5	49.3	49.7	49.1	49.3±0.29
10	61.5	61.9	61.3	61.6	62.0	62.5	61.8±0.43
									20	82.0	81.9	82.7	82.3	81.7	82.1	82.1±0.35
30	92.7	92.5	93.1	92.9	93.6	92.8	92.9±0.38
									45	96.0	95.9	95.7	97.1	96.2	95.9	96.1±0.50
60	99.7	99.9	99.5	99.8	99.7	98.6	99.5±0.48
									040908	5	49.5	49.8	49.2	50.7	49.5	49.6	49.7±0.52
10	61.0	63.5	62.2	63.3	62.7	62.5	62.5±0.89
								20		82.7	82.7	80.4	82.2	81.9	81.3	81.9±0.89
30	93.6	94.7	94.7	92.9	93.1	92.3	93.6±0.98
								45		96.6	96.3	96.9	95.1	95.7	94.8	95.9±0.84
60	99.5	99.3	98.3	97.9	97.5	98.7	98.5±0.78
								奋乃静普通片0402005		5	6.9	4.8	3.3	2.7	5.3	4.5	4.58±1.49
10	14.1	12.7	13.0	15.4	13.9	13.7	13.8±0.95
									20	41.0	43.2	55.2	51.2	42.2	56.4	48.2±6.9
30	66.1	77.2	88.8	85.7	72.1	80.5	78.4±8.5
									45	85.4	95.3	97.6	89.9	88.8	93.8	91.8±4.5

根据中国药典的规定，普通片溶出的合格限度为45分钟达标示量的75％。从表7中可以看出，本发明3批样品的溶出度均一性良好，批内个体差异小，批间重现性好，3批口腔崩解片的溶出度均较市售普通片明显加快，20分钟溶出度达80.0％以上，高于普通片30分钟的溶出度。所以本发明的优点是很明显的，它服用方便，是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，吸收快，生物利用度高(与口服混悬剂相当)，可以在无水的情况下直接吞服，也可以放于水中崩解后送服，对于治疗依从性较差的精神病患者、吞咽困难的老年患者，以及特殊不能得到水的环境下的患者尤其适用，可方便患者用药，提高临床用药的顺应性，更好地满足临床需要。

具体实施方式：

下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在限定本发明的保护范围。

实施例1

奋乃静                          4.0g

羧甲基淀粉钠                    13.1g

微晶纤维素                      27.3g

微粉硅胶                        3.6g

硬脂酸镁                        0.7g

阿斯巴甜                        0.1g

                                制成1000片

奋乃静、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等均过100目筛。

称取奋乃静4.0克，先与13.1克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入27.3克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入3.6克微粉硅胶、0.7克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.1克，混匀。检测混合粉中奋乃静的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片奋乃静口腔崩解片。

其崩解时间为34秒，20分钟溶出度为81.3％。

实施例2

奋乃静                              9.0g

羧甲基淀粉钠                        18.0g

微晶纤维素                          45.0g

微粉硅胶                            4.5g

硬脂酸镁                            0.5g

阿斯巴甜                            0.1g

                                    制成1000片

奋乃静、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等均过100目筛。

称取奋乃静9.0克，先与18.0克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入45.0克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入4.5克微粉硅胶、0.5克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.1克，混匀。检测混合粉中奋乃静的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片奋乃静口腔崩解片。

其崩解时间为38秒，20分钟溶出度为80.3％。

各实施例组分含量见附表1。

实施例3

奋乃静                              6.0g

羧甲基淀粉钠                        23.0g

微晶纤维素                          57.0g

微粉硅胶                            5.1g

硬脂酸镁                            0.9g

阿斯巴甜                            0.3g

                                    制成1000片

奋乃静、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等均过100目筛。

称取奋乃静6.0克，先与23.0克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入57.0克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入5.1克微粉硅胶、0.9克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.3克，混匀。检测混合粉中奋乃静的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片奋乃静口腔崩解片。

其崩解时间为35秒，20分钟溶出度为83.3％。

实施例4

奋乃静                                  2.0g

羧甲基淀粉钠                            30.0g

微晶纤维素                              70.0g

微粉硅胶                                10.0g

硬脂酸镁                                2.0g

阿斯巴甜                                0.5g

                                        制成1000片

奋乃静、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等均过100目筛。

称取奋乃静2.0克，先与30.0克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入70.0克微晶纤维素充分混匀，然后依次加入10.0克微粉硅胶、2.0克硬脂酸镁和阿斯巴甜0.5克，混匀。检测混合粉中奋乃静的百分含量，计算片重后，压制成片。如此可压制出1000片奋乃静口腔崩解片。

其崩解时间为36秒，20分钟溶出度为80.7％。

附表  各实施例组分含量对照表

	1	2	3	4
					奋乃静羧甲基淀粉钠微晶纤维素微粉硅胶硬脂酸镁阿斯巴甜	8.2％26.9％55.9％7.3％1.5％0.2％	10.0％20.0％50.0％5.0％0.5％0.1％	6.5％25.0％61.7％5.5％1.0％0.3％	2.0％30.0％70.0％10.0％2.0％0.5％

Claims (4)

1.一种奋乃静口腔崩解片，由奋乃静、干燥粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和矫味剂等组分组成，其特征在于所说口腔崩解片的组成含量，以重量百分数计为：2.0-10.0wt％的奋乃静，20.0-30.0wt％的羧甲基淀粉钠，50.0-70.0wt％的微晶纤维素，5.0-10.0wt％的微粉硅胶，0.5-2.0wt％的硬脂酸镁，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。

2.依照权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于组分中羧甲基淀粉钠与微晶纤维素的相对重量比为1∶1.7-1∶3.5。

3.依照权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于采用粉末直接压片法。

4.依照权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于包括以下主要配制步骤：

(1)将奋乃静、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、阿斯巴甜等分别粉碎过100目筛；

(2)首先将奋乃静与羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加微晶纤维素充分混匀；

(3)再依次加入微粉硅胶、硬脂酸镁和阿斯巴甜，混匀；

(4)检测奋乃静在总混合粉中的含量后，调节片重与压力，压制成片。