CN101804036B - 多潘立酮口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种多潘立酮口腔崩解片及其制备方法，本发明含有多潘立酮主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。多潘立酮口腔崩解片剂型的优点是在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致。具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，可提高患者适应性，增加医师和患者临床用药的选择。

Description

多潘立酮口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种多潘立酮口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

由于现代社会生活节奏加快，饮食结构改变等诸多因素，胃动力低下发病人群日益增多，胃动力低下常导致功能性消化不良、胃食道反流等症，使人们生活质量受到很大影响。据统计我国胃病发病率大约为7％～10％，发病人数约为3亿人左右，居世界之首。据报道，胃肠道用药一直占据较大的市场份额，世界胃肠道药品年销售额约为130亿美元，为第三大药品市场。据国内流行病学调查发现，在胃肠专科门诊病人中，涉及胃动力问题的约占50％，慢性胃炎发病率随年龄的增长而增长，50岁以上的人群可高达50％～60％。自西安杨森1993年将第三代胃动力药-西沙必利引入国内市场以来，胃动力药医院市场快速发展，现已成为国内胃肠道疾病重要的临床用药。

多潘立酮(Doperidone)作为第二代胃动力药的代表，是一种合成的苯并咪唑类衍生物，主要作用于血脑屏障外的化学受体触发区，通过阻断外周多巴胺受体，从而增强胃及十二指肠的运动，增加下食管括约肌的压力，是一种具有抗呕吐作用的多巴胺受体阻断剂，临床广泛用于胃肠胀满、食管返流、以及放化疗病人恶心呕吐的治疗。

口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的突出特点是可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致。该剂型特别适用老人，儿童以及经常出差在外或野外作业人员，而以上几类人又比较容易患胃动力低下，为此我们研究开发了多潘立酮口腔崩解片，旨在改善该类患者的生存质量，同时由于该剂型口感凉爽、味甜，也可提高患者用药的依从性，为患者和临床医师增加一种用药选择。

发明内容

本发明的目的是提供一种多潘立酮口腔崩解片及其制备方法。

本发明多潘立酮口腔崩解片由如下重量份的原辅料药制成：

多潘立酮100、乳糖150、赤藓糖350、微晶纤维素300、低取代羟丙纤维素75、糖精钠2.5、硬脂酸镁10。

本发明的另一目的是提供多潘立酮口腔崩解片的制备方法，本发明多潘立酮口腔崩解片的制备方法如下：

(a)前处理：多潘立酮、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、赤藓糖、硬酯酸镁于105℃干燥1小时，粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

(b)配料：按比例称取多潘立酮、赤藓糖、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

(c)制粒：在步骤(b)所得混合物料中加入50％乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于45±5℃干燥，以32目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；

(e)半成品化验，压片即得。

本发明所述多潘立酮口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导原则要求。原辅料配方及制剂工艺筛选过程如下：

多潘立酮原料为白色结晶性粉末，无臭，无味，在水中溶解性较差，因此，在制剂制备过程中采用优良崩解剂改善其溶出性是配方工艺设计中的一个关键。

参照中国药典2000年版二部的有关规定及2003年8月药品审评中心关于《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的精神，会议纪要对口腔崩解片的定义及其质量要求，口腔崩解片应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好。参考国内外口腔崩解片的制备工艺，我们采用工艺相对简单、易于实现规模生产的湿法制粒压片法，为改善崩解，崩解剂和辅助崩解剂采用内外加法，可有效提高崩解速度；以可压性、片剂外观、重量差异、志愿者口腔内崩解时限、溶散粒度、口感等为考察指标，对填充剂、崩解剂、矫味剂等进行筛选试验。

工艺筛选中测定方法均参照中华人民共和国卫生部部标准(WS1-(X-185)-97Z)及英国药典制定；外观：目测；崩解时限：随机抽取10名志愿者进行试验。取本品一片置于舌面上，开始记时，记录在口腔内的崩解时间和口感。以全部软化、无硬心时为崩解完全，同时评价口感；溶散粒度：取本品一片，置于盛有2ml，37℃水的试管中，至60秒时，沿试管壁迅速加入5ml水，即刻倒入一覆有26目筛(688μm)的烧杯中，应全部通过；含量测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.5％(w/v)的醋酸铵(75∶25)为流动相；检测波长为286nm，理论板数按多潘立酮峰计算不得少于2000，按外标法以峰面积计算；有关物质：高效液相色谱法，色谱条件同含量测定，采用高低浓度对照法确定有关物质；溶出度：参照中华人民共和国卫生部标准(WS1-(X-185)-97Z)中的测定方法；其余硬度和重量差异等均按照中国药典2005年版通则中记载的方法测定。上述所有测定方法均经过方法学验证，证实测定方法可靠，无干扰，符合药品测定方法的方法学要求。

1崩解剂的筛选

参照文献报道，我们从交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)三种优质崩解剂中筛选崩解剂，并联合使用微晶纤维素促进崩解，多数报道认为微晶纤维素与低取代羟丙纤维素以4∶1的比例联合使用时，口腔崩解片在口中崩解迅速，具体试验设计处方见表1。

表1崩解剂筛选

	处方1(g/千片)	处方2(g/千片)	处方3(g/千片)
				多潘立酮	10	10	10
交联羧甲基纤维素钠	2.5	/	/

低取代羟丙纤维素	/	2.5	/
				交联聚维酮	/	/	2.5
微晶纤维素	10	10	10
				乳糖	15	15	15
赤藓糖	35	35	35
				糖精钠	0.25	0.25	0.25
(外加)
				交联羧甲基纤维素钠	5	/	/
低取代羟丙纤维素	/	5	/
				交联聚维酮	/	/	5
微晶纤维素	20	20	20
				硬脂酸镁	1.0	1.0	1.0

崩解剂筛选考察结果见表2，由考察结果看以处方2、3崩解时限最都不错，但处方3溶散后粒度比处方2粗，因此我们选定低取代羟丙纤维素为崩解剂。

表2崩解剂筛选结果

考察指标

可压性

外观

口感

硬度(kg)

崩解时限

溶散粒度

重量差异(％)

处方1

良好

片面光洁边缘整齐

凉爽、无沙砾感

1.75～2.26

170s

符合规定

-2.09～3.31

处方2

良好

片面光洁边缘整齐

凉爽、无沙砾感

1.90～2.40

40s

符合规定

-2.93～2.31

处方3

良好

片面光洁边缘整齐

凉爽、无沙砾感

1.59～2.10

35s

符合规定颗粒较粗

-2.53～3.74

2填充剂的筛选

我们从乳糖、赤藓糖和甘露醇作填充剂来筛选崩解剂，具体试验设计处方见表3：

表3填充剂筛选

	处方4(g/千片)	处方5(g/千片)	处方6(g/千片)
				多潘立酮	10	10	10
低取代羟丙纤维素	2.5	2.5	2.5
				微晶纤维素	15	15	15
甘露醇	25	/	10

乳糖	10	10	/
				赤藓糖	/	25	25
糖精钠	0.25	0.25	0.25
				(外加)
低取代羟丙纤维素	5	5	5
				微晶纤维素	30	30	30
硬脂酸镁	1.0	1.0	1.0

填充剂筛选考察结果见表4，由考察结果看以崩解时限均没有太大差异，外观以处方5最佳，而且口感上处方5凉爽可口，比处方4和处方6也好一些，因此我们选定乳糖和赤藓糖联合作填充剂。

表4填充剂筛选结果

考察指标

可压性

外观

口感

硬度(kg)

崩解时限

溶散粒度

重量差异(％)

处方4

良好

片面略粗糙

无沙砾感略显干涩

1.65～2.32

45s

符合规定

-3.17～2.26

处方5

良好

片面光洁边缘整齐

凉爽适宜，略显干涩

1.54～2.11

47s

符合规定

-3.38～3.75

处方6

良好

片面有麻点

略显干涩偏凉

1.86～2.49

43s

符合规定

-2.72～2.88

3矫味剂的筛选

我们从阿斯巴甜、糖精钠和香精的联合使用入手筛选矫味剂，具体试验设计处方见表5：

表5矫味剂筛选

	处方7(g/千片)	处方8(g/千片)	处方9(g/千片)
				多潘立酮	10	10	10
低取代羟丙纤维素	2.5	2.5	2.5
				微晶纤维素	20	20	20
乳糖	5	5	5
				赤藓糖	15	15	15
糖精钠	\	0.25	0.25
				阿斯巴甜	0.25	\	\
(外加)
				香精	1.0	1.0	\
低取代羟丙纤维素	5	5	5

微晶纤维素	40	40	40
				硬脂酸镁	1.0	1.0	1.0

矫味剂筛选结果见表6，由表可见处方7和处方8比较无明显差异，但处方8的甜味口感更正一些，处方8和处方9相比也无明显差异，因此我们认为更简单的处方9为优。

表6矫味剂筛选结果

考察指标

可压性

外观

口感

硬度(kg)

崩解时限

溶散粒度

重量差异(％)

处方7

流动性略差

片面光洁边缘整齐

有干涩感、味甜微有香气

1.60～2.43

35s

符合规定

-2.15～3.18

处方8

流动性略差

片面光洁边缘整齐

有干涩感、味甜微有香气

1.68～2.50

37s

符合规定

-2.24～2.99

处方9

流动性略差

片面光洁边缘整齐

有干涩感、味甜

1.51～2.36

30s

符合规定

-3.76～4.36

4综合筛选

综合以上出访筛选过程，我们对比处方2、处方5和处方9，结果见表7，对比各指标考察结果，我们本着择优的原则，确定选择处方2为最终处方。

表7质量指标考察结果

考察指标

可压性

外观

口感

硬度(kg)

崩解时限

溶散粒度

重量差异(％)

处方2

良好

片面光洁边缘整齐

凉爽无沙砾感

1.90～2.40

40s

符合规定

-2.93～2.31

处方5

良好

片面光洁边缘整齐

凉爽适宜，略显干涩

1.54～2.11

47s

符合规定

-3.38～3.75

处方9

流动性略差

片面光洁边缘整齐

有干涩感、味甜

1.51～2.36

30s

符合规定

-3.76～4.36

5最终处方重复制备试验

确定处方以后，我们小量重复制备了三批样品，对其质量指标进行了检验，结果均符合规定，检验详细结果见表8。

表8重复小样检验结果

考察指标	外观	硬度(kg)	崩解时限和粒度	溶出度(％)	含量均匀度	含量(％)	成品量	有关物质(％)
									061101	片面光洁、边缘整齐	1.85～2.4	符合规定	96.91	符合规定	100.62	897	0.24
061102	片面光洁、边缘整齐	1.61～2.17	符合规定	96.45	符合规定	100.08	912	0.26
									061103	片面光洁、边缘整齐	1.84～2.36	符合规定	96.73	符合规定	100.32	907	0.24

重复试验证实，该工艺较稳定，处方较合理，可以制备出符合质量要求的口腔崩解片，可以对该处方进行放大，以进一步验证该工艺的稳定性和处方的合理性。

6影响因素试验

以0601101批为供试品进行影响因素试验，试验条件为60℃高温、92.5％高湿、4500Lx光照，分别于0天、5天、10天取样测定，92.5％高湿条件下样品吸湿严重，第五天时已无法取样，因此改在75％高湿条件下实验，试验结果见表9。

表9影响因素试验结果

结论：经影响因素试验，结果表明，该产品处方合理，工艺稳定。符合口腔崩解片质量标准。

7放大试验及初步质量评价

按照确定的处方及工艺条件，进行10000片的放大试验，并对试验样品进行质量评价。结果见表10。

表10放大试验质量评价结果

由以上实验可以证实：本发明多盘立酮口前崩解片制剂处方合理，制备工艺稳定、可行，适于批量生产。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明多盘立酮口腔崩解片的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

原辅料重量比例：多潘立酮100克、乳糖150克、赤藓糖350克、微晶纤维素300克、低取代羟丙纤维素75克、糖精钠2.5克、硬脂酸镁10克。

制备方法：

(a)前处理：多潘立酮、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、赤藓糖、硬酯酸镁于105℃干燥1小时，粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

(b)配料：按比例称取多潘立酮、赤藓糖、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

(c)制粒：在步骤(b)所得混合物料中加入50％乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于45±5℃干燥，以32目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；

(e)半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散粒度：符合规定；溶出度：98.12％；有关物质：0.27％；含量：99.87％。

Claims (2)

1.多潘立酮口腔崩解片，其特征在于原辅料重量份比例为：多潘立酮100、乳糖150、赤藓糖350、微晶纤维素300、低取代羟丙纤维素75、糖精钠2.5、硬脂酸镁10。

2.根据权利要求1所述的多潘立酮口腔崩解片，其特征在于所述多潘立酮口腔崩解片是经过如下步骤制得的：

(a)前处理：多潘立酮、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、赤藓糖、硬酯酸镁于105℃干燥1小时，粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

(b)配料：按比例称取多潘立酮、赤藓糖、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；

(c)制粒：在步骤(b)所得混合物料中加入50％乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于45±5℃干燥，以32目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；

(e)半成品化验，压片即得。