CN110664765B - 一种倍他司汀舌下含片及其制备方法和用途 - Google Patents
一种倍他司汀舌下含片及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种倍他司汀舌下含片及其制备方法和用途。具体而言，本发明根据倍他司汀的理化性质并结合人体药代动力学特点而设计出舌下给药新剂型，该舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含倍他司汀酸加成盐、稀释剂、矫味剂、润滑剂和粘合剂。本发明的舌下含片的剂量仅为口服片剂的一半(3mg/片)，在舌下唾液作用下使倍他司汀溶解，并通过舌粘膜迅速吸收，起效快，避开了首过效应，提高了生物利用度，产生了非常显著的疗效，避免了口服给药引起的胃肠道反应的毒副作用和过敏性；同时，舌下含片的用药方便，改善患者的依从性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种倍他司汀舌下含片，该舌下含片的制备方法，以及该舌下含片的用途。
背景技术
通用名称：倍他司汀；
英文名称：betahistine；
化学名称：2-(2-甲基氨基乙基)吡啶/N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺；
CAS号：5638-76-6；
分子式：C8H12N2；
分子量：136.19；
外观与性状：淡黄色，其盐酸盐、甲磺酸盐为白色或淡黄色粉末，吸湿度强，极易溶于水，易溶于乙醇，不溶或微溶于异丙醇。
倍他司汀为似组胺类药物，主要用于梅尼埃综合征、血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病(如脑血栓、脑栓塞、一过性脑供血不足等)，并且对高血压所致直立性眩晕、耳鸣等亦有效。倍他司汀的药理作用机制主要包括：(1)具有扩张毛细血管的作用，能够改善微循环，扩张脑血管、心血管，尤其对椎底动脉系统有较明显的扩张作用，显著增加心、脑及周围循环血流量；(2)对内耳的毛细血管前括约肌有松弛作用，增加耳蜗和前庭血流量，从而消除内耳性眩晕、耳鸣和耳闭感，还能够增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收，消除内耳淋巴水肿；(3)能够对抗儿茶酚胺的缩血管作用及降低动脉压，并具有抑制血浆凝固及ADP诱导的血小板凝集作用，能够延长大鼠体外血栓形成时间，还有轻微的利尿作用。
倍他司汀口服易吸收，受首过效应的影响而迅速代谢，因此原型药物在血浆中的含量极低(1μg/l)，会相应转化为多种代谢物(代谢途径如下所示)，其代谢物的达峰时间为3～5小时，在3日内多数药物以代谢物形式从尿中排泄。据报道，倍他司汀在体内的主要代谢产物为α-吡啶乙酸，同时也伴有少量的α-吡啶乙胺和α-吡啶乙醇(如下所示)。
甲磺酸倍他司汀(betahistine melylate，又称倍他司汀二甲磺酸盐，结构如下所示)是一种用于治疗眩晕和平衡障碍的药物，由日本卫材株式会社独家研制和开发。目前，该药在许多国家已被临床广泛使用。自1990年进入中国市场以来，主要用于治疗梅尼埃综合征(曾称美尼尔病，是一种特发性内耳疾病，临床表现为反复发作的旋转性眩晕、波动性听力下降、耳鸣和耳闷胀感)、外周性眩晕症(又称周围性眩晕症，是一种由内耳迷路或前庭部分、前庭神经颅外段病变引起的疾病)引发的眩晕和平衡障碍。
然而，由于该药上市较早，至今尚无人体和动物水平上关于绝对生物利用度的研究报道，而仅有口服片剂的人体生物等效性研究报道。国内文献曾报道，可以采用LC/MS/MS法并通过测定倍他司汀在体内的主要代谢产物α-吡啶乙酸的含量来推算原型药物的血药浓度，从而比较国产片剂和进口片剂的人体生物利用度，进而判定二者之间是否具有生物等效性。
目前，该药已上市的唯一剂型为普通片剂，例如由卫材(中国)药业有限公司生产的甲磺酸倍他司汀片(Betahistine mesylate Tablets，
)。每片包含活性成分6mg，一次1～2片，一日3次，饭后口服。该片剂口服后，吸收慢，血药浓度(以上述体内代谢产物计)波动性大，生物利用度低，起效慢，并且伴有毒副作用(胃肠道反应：恶心、呕吐的发病率可达5％；过敏反应：皮疹的发病率可达5％)。
盐酸倍他司汀(betahistine hydrochloride，又称倍他司汀二盐酸盐，结构如下所示)是另一种常见的倍他司汀酸加成盐，其适应症主要包括美尼尔病、血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病(如脑血栓、脑栓塞、一过性脑供血不足等)，还可用于治疗高血压所致直立性眩晕、耳鸣等。同样，由于盐酸倍他司汀通常以口服片(例如由上海信谊九福药业有限公司生产的盐酸倍他司汀片，
)形式施用，也存在吸收慢、首过效应影响严重、起效慢、血药浓度波动性大、生物利用度低、毒副作用严重等问题。
发明内容
发明要解决的问题
为了进一步提高固体制剂(特别是片剂)中倍他司汀的生物利用度，加快或促进吸收，克服吸收波动性大的问题，提高药效，减低毒副作用，本发明开发出一种倍他司汀舌下含片及其制备方法和用途。
用于解决问题的方案
一方面，本发明提供了一种倍他司汀舌下含片，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方包含倍他司汀酸加成盐、稀释剂、矫味剂、润滑剂和粘合剂。
进一步地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、80～850份稀释剂、10～50份矫味剂、3～12份润滑剂和1～5份粘合剂。
更进一步地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、80～578份稀释剂、10～23份矫味剂、3～6份润滑剂和1～2.6份粘合剂。
更进一步地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、578～850份稀释剂、23～50份矫味剂、6～12份润滑剂和2.6～5份粘合剂。
优选地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方由倍他司汀酸加成盐、稀释剂、矫味剂、润滑剂和粘合剂组成。
优选地，所述倍他司汀酸加成盐选自倍他司汀的甲磺酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐中的任意一种或其任意比例的混合物，优选倍他司汀的甲磺酸盐、盐酸盐中的任意一种或其任意比例的混合物。
优选地，所述稀释剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、乳糖、微晶纤维素中的任意一种或其任意比例的混合物，优选甘露醇、蔗糖、乳糖中的任意一种或其任意比例的混合物，更优选甘露醇、乳糖中的任意一种或其任意比例的混合物。
优选地，所述矫味剂选自西地脑、薄荷脑、甜菊苷、阿斯巴甜、糖精钠中的任意一种或其任意比例的混合物，优选西地脑、薄荷脑中的任意一种或其任意比例的混合物。
优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油中的任意一种或其任意比例的混合物，优选硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或其任意比例的混合物。
优选地，所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或其任意比例的混合物，优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的任意一种或其任意比例的混合物。
进一步地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、50～430份甘露醇、10～300份乳糖、10～50份西地脑、3～12份硬脂酸镁和1～5份羟丙基甲基纤维素。
更进一步地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、50～230份甘露醇、10～148份乳糖、10～23份西地脑、3～6份硬脂酸镁和1～2.6份羟丙基甲基纤维素。
更进一步地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、230～430份甘露醇、148～300份乳糖、23～50份西地脑、6～12份硬脂酸镁和2.6～5份羟丙基甲基纤维素。
优选地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方由倍他司汀酸加成盐、甘露醇、乳糖、西地脑、硬脂酸镁和羟丙基甲基纤维素组成。
进一步地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、50～300份甘露醇、20～300份蔗糖、10～250份乳糖、10～50份西地脑、3～12份硬脂酸镁和1～5份羟丙基甲基纤维素。
更进一步地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、50～230份甘露醇、20～200份蔗糖、10～148份乳糖、10～23份西地脑、3～6份硬脂酸镁和1～2.6份羟丙基甲基纤维素。
更进一步地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、230～300份甘露醇、200～300份蔗糖、148～250份乳糖、23～50份西地脑、6～12份硬脂酸镁和2.6～5份羟丙基甲基纤维素。
优选地，所述舌下含片由下列配方制备而成，所述配方由倍他司汀酸加成盐、甘露醇、蔗糖、乳糖、西地脑、硬脂酸镁和羟丙基甲基纤维素组成。
另一方面，本发明还提供了上述倍他司汀舌下含片的制备方法，其包括下列步骤：
1)制备混合物料：将倍他司汀酸加成盐、稀释剂和矫味剂混合，得到混合物料；
2)湿法制粒：向步骤1)中得到的混合物料中加入粘合剂的水溶液并混合，得到软材；将软材过筛制粒并干燥，得到颗粒；
3)压片：将步骤2)中得到的颗粒和润滑剂混合，过筛整粒，压片，得到倍他司汀舌下含片。
优选地，在所述制备方法中，所述倍他司汀酸加成盐选自倍他司汀的甲磺酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐中的任意一种或其任意比例的混合物，优选倍他司汀的甲磺酸盐、盐酸盐中的任意一种或其任意比例的混合物。
优选地，在所述制备方法中，所述稀释剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、乳糖、微晶纤维素中的任意一种或其任意比例的混合物，优选甘露醇、蔗糖、乳糖中的任意一种或其任意比例的混合物，更优选甘露醇、乳糖中的任意一种或其任意比例的混合物。
优选地，在所述制备方法中，所述矫味剂选自西地脑、薄荷脑、甜菊苷、阿斯巴甜、糖精钠中的任意一种或其任意比例的混合物，优选西地脑、薄荷脑中的任意一种或其任意比例的混合物。
优选地，在所述制备方法中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油中的任意一种或其任意比例的混合物，优选硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或其任意比例的混合物。
优选地，在所述制备方法中，所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或其任意比例的混合物，优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的任意一种或其任意比例的混合物。
优选地，在所述制备方法中，步骤1)中各种物料在混合之后过筛，优选使用20目筛。
优选地，在所述制备方法中，步骤2)中粘合剂的水溶液的质量百分比浓度为1％～10％，优选4％。
优选地，在所述制备方法中，步骤2)中过筛制粒使用20目筛。
优选地，在所述制备方法中，步骤3)中过筛整粒使用18目筛。
优选地，所述制备方法还包括在步骤1)之前进行的物料粉碎过筛步骤，所述物料粉碎过筛步骤优选使用80目筛。
再一方面，本发明还提供了上述倍他司汀舌下含片在制备用于预防和/或治疗眩晕和平衡障碍的药物中的用途。
进一步地，在所述用途中，所述眩晕和平衡障碍由梅尼埃综合征、伯尼埃综合征或外周性眩晕症引发，包括后循环缺血性眩晕和神经性耳鸣。
发明的效果
现有的倍他司汀口服片剂存在口服起效慢，血药浓度(以体内代谢产物计)波动大，生物利用度低，药效低等问题，并且毒副作用时有发生，其主要归因于活性成分经口服途径进入体内后的首过效应。而本发明的舌下片剂则通过舌下黏膜吸收活性成分，成功地避开了首过效应，具有非常显著的改善效果：(1)药效得到显著提高，舌下含片中活性成分的含量仅为普通口服片剂的一半(3mg/舌下片)，但产生的效果却明显优于普通口服片剂(6mg/普通片)；(2)由于采用舌下含服的给药途径，舌下含片避免了胃肠道刺激，几乎不产生毒副作用；(3)舌下含片的服药方式较为方便，特别适合于老人以及吞咽困难、饮水不便或晕厥昏迷的患者，有助于改善患者的依从性。
具体实施方式
首先，本发明提供了一种倍他司汀舌下含片。该舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含倍他司汀酸加成盐、稀释剂、矫味剂、润滑剂和粘合剂。
在本发明的一些实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、80～850份稀释剂、10～50份矫味剂、3～12份润滑剂和1～5份粘合剂。
在一些优选的实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、80～578份稀释剂、10～23份矫味剂、3～6份润滑剂和1～2.6份粘合剂。
在另一些优选的实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、578～850份稀释剂、23～50份矫味剂、6～12份润滑剂和2.6～5份粘合剂。
在本发明的另一些实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方由倍他司汀酸加成盐、稀释剂、矫味剂、润滑剂和粘合剂组成，且该配方中各种组分的相对用量如上所述。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“倍他司汀酸加成盐”是指以游离碱形式存在的倍他司汀与酸经中和反应而形成的盐类化合物，其中：术语“酸”既包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；也包括有机酸，如甲磺酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸、马来酸等。需要说明的是，倍他司汀和酸之间进行中和反应时，倍他司汀和酸中氢离子的当量比为1:2，例如倍他司汀与甲磺酸或盐酸成盐时，1当量的倍他司汀对应2当量的甲磺酸或盐酸，因而形成倍他司汀的二甲磺酸盐或二盐酸盐。另外，需要说明的是，参与中和反应的酸既可以是单一一种酸，也可以是两种或多种酸的任意比例的混合物，即术语“倍他司汀酸加成盐”既可以是甲磺酸倍他司汀或者盐酸倍他司汀，也可以是二者以任意比例混合而成的混合物。在一些优选的实施方案中，上述舌下含片中的倍他司汀酸加成盐选自倍他司汀的甲磺酸盐、盐酸盐中的任意一种或其任意比例的混合物。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“稀释剂”是指用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片的一类药用辅料，其选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、乳糖、微晶纤维素中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中，上述舌下含片中的稀释剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些更优选的实施方案中，上述舌下含片中的稀释剂选自甘露醇、乳糖中的任意一种或其任意比例的混合物。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“甘露醇”是指一种饱和的、链状的六碳六元醇，分子式为C6H14O6，分子量为182.17，结构如下所示。甘露醇易溶于水，为白色透明的固体，有类似蔗糖的甜味，可用作片剂等固体制剂中的稀释剂。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“蔗糖”是指一种由一分子葡萄糖的半缩醛羟基与一分子果糖的半缩酮羟基经脱水缩合反应而形成的双糖，分子式为C12H22O11，分子量为342.30，结构如下所示。蔗糖有甜味，无气味，易溶于水和甘油，微溶于醇，有旋光性，但无变旋光作用，可用作片剂等固体制剂中的稀释剂以及湿法制粒过程中的粘合剂。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“乳糖”是指一种由一分子葡萄糖的4位羟基与一分子半乳糖的半缩醛羟基经脱水缩合反应而形成的双糖，分子式为C12H22O11，分子量为342.30，结构如下所示。乳糖味微甜，易溶于水，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶，可用作片剂等固体制剂中的稀释剂。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“矫味剂”是指用来改善或屏蔽片剂中的药物不良气味和味道，使病人难以觉察的一类药用辅料，其选自西地脑、薄荷脑、甜菊苷、阿斯巴甜、糖精钠中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中，上述舌下含片中的矫味剂选自西地脑、薄荷脑中的任意一种或其任意比例的混合物。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“西地脑”是指一种由β-环糊精与薄荷脑制成的包合物，主要用作舌下含片中的矫味剂，用于掩盖药物活性成分的不良气味，提高患者用药依从性。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“润滑剂”是指用来降低片剂与压片机的冲模壁和/或冲头之间的摩擦力，从而防止压片困难，并使片剂的密度均匀一致、表面光滑平整的一类药用辅料，属于狭义上的润滑剂，其选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中，上述舌下含片中的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或其任意比例的混合物。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“硬脂酸镁”是指硬脂酸的镁盐，分子式为(C17H35COO)2Mg，分子量为591.24。硬脂酸镁为白色无砂性的细粉，微有特臭，与皮肤接触有滑腻感，在水、乙醇或乙醚中不溶，主要用作片剂等固体制剂中的润滑剂、抗粘剂、助流剂。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“粘合剂”是指用来将制备片剂的各种原辅料粘结在一起，便于后续压片的一类药用辅料，其选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或其任意比例的混合物。在一些优选的实施方案中，上述舌下含片中的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的任意一种或其任意比例的混合物。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“羟丙基甲基纤维素”(或简称羟丙甲纤维素、HPMC)是指一种非离子型纤维素混合醚(结构如下所示，其中既包括未醚化的裸露羟基，也包括与甲醇或1,2-二羟基丙醇形成的醚)，属于一种半合成的、不活跃的、黏弹性的聚合物，外观为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，在无水乙醇、乙醚、丙酮中几乎不溶，在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，主要用作片剂等固体制剂制备过程中的粘合剂。术语“羟丙基甲基纤维素的水溶液”是指羟丙基甲基纤维素溶解在水中而形成的溶液，优选溶液的质量百分比浓度为1％～10％，更优选4％。
在本发明的一些实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、50～430份甘露醇、10～300份乳糖、10～50份西地脑、3～12份硬脂酸镁和1～5份羟丙基甲基纤维素。
在一些优选的实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、50～230份甘露醇、10～148份乳糖、10～23份西地脑、3～6份硬脂酸镁和1～2.6份羟丙基甲基纤维素。
在另一些优选的实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、230～430份甘露醇、148～300份乳糖、23～50份西地脑、6～12份硬脂酸镁和2.6～5份羟丙基甲基纤维素。
在本发明的另一些实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方由倍他司汀酸加成盐、甘露醇、乳糖、西地脑、硬脂酸镁和羟丙基甲基纤维素组成，且该配方中各种组分的相对用量如上所述。
在本发明的一些实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、50～300份甘露醇、20～300份蔗糖、10～250份乳糖、10～50份西地脑、3～12份硬脂酸镁和1～5份羟丙基甲基纤维素。
在一些优选的实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、50～230份甘露醇、20～200份蔗糖、10～148份乳糖、10～23份西地脑、3～6份硬脂酸镁和1～2.6份羟丙基甲基纤维素。
在另一些优选的实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、230～300份甘露醇、200～300份蔗糖、148～250份乳糖、23～50份西地脑、6～12份硬脂酸镁和2.6～5份羟丙基甲基纤维素。
在本发明的另一些实施方案中，上述舌下含片由下列配方制备而成，该配方由倍他司汀酸加成盐、甘露醇、蔗糖、乳糖、西地脑、硬脂酸镁和羟丙基甲基纤维素组成，且该配方中各种组分的相对用量如上所述。
除非另有说明，在本发明的上下文中出现的术语“重量份”是指以质量为基础的相对量。例如，对于本发明而言，若舌下含片含有10份倍他司汀酸加成盐、50份甘露醇、20份蔗糖、10份乳糖、10份西地脑、3份硬脂酸镁和1份羟丙基甲基纤维素，则当该舌下含片的规格为10mg/片时，各种物料的用量情况如下：倍他司汀酸加成盐10mg，甘露醇50mg，蔗糖20mg，乳糖10mg，西地脑10mg，硬脂酸镁3mg，羟丙基甲基纤维素1mg。
其次，本发明提供了上述倍他司汀舌下含片的制备方法。该制备方法包括下列步骤：
1)制备混合物料：将倍他司汀酸加成盐、稀释剂和矫味剂混合，得到混合物料；
2)湿法制粒：向步骤1)中得到的混合物料中加入粘合剂的水溶液并混合，得到软材；将软材过筛制粒并干燥，得到颗粒；
3)压片：将步骤2)中得到的颗粒和润滑剂混合，过筛整粒，压片，得到倍他司汀舌下含片。
在本发明的一些实施方案中，步骤1)中各种物料在混合之后过筛，例如稀释剂(如甘露醇、乳糖和可选的蔗糖)、倍他司汀酸加成盐和矫嗅剂(如西地脑)混合后过筛。在一些优选的实施方案中，混合之后过筛环节使用20目筛。在一些更优选的实施方案中，混合之后过筛环节的过筛次数为2～3次。
在本发明的一些实施方案中，步骤2)中粘合剂(如羟丙基甲基纤维素)的水溶液的质量百分比浓度为1％～10％。在一些优选的实施方案中，粘合剂(如羟丙基甲基纤维素)的水溶液的质量百分比浓度为4％。
在本发明的一些实施方案中，步骤2)中过筛制粒使用20目筛。在一些优选的实施方案中，过筛制粒的次数为2～3次。
在本发明的一些实施方案中，步骤2)中干燥环节的干燥温度为50～70℃，干燥时间为1～3小时。在一些优选的实施方案中，干燥环节的干燥温度为60℃，干燥时间为2小时。
在本发明的一些实施方案中，步骤3)中过筛整粒使用18目筛。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法还包括在步骤1)之前进行的物料粉碎过筛步骤。在一些优选的实施方案中，上述物料粉碎过筛步骤使用80目筛。
最后，本发明提供了上述倍他司汀舌下含片在制备用于预防和/或治疗眩晕和平衡障碍的药物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，所述眩晕和平衡障碍由梅尼埃综合征或外周性眩晕症引发，包括后循环缺血性眩晕、神经性耳鸣等。
下面将结合具体实施例来进一步阐述本发明中的技术方案。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不限定本发明的保护范围。
实施例1～5：甲磺酸倍他司汀舌下含片的制备。
按照表1中的处方进行舌下含片的制备(5000片/批)。
表1.本实施例中舌下含片的配方组成及用量
具体制备工艺如下：
1)物料粉碎：将配方中的各种原辅料分别粉碎，过80目尼龙筛，备用；
2)制备混合物料：按照配方中的用量，称量过筛后的甘露醇、乳糖和可选的蔗糖，混合，过20目尼龙筛2次，得到物料A；按照配方中的用量，称量过筛后的甲磺酸倍他司丁和西地脑，混合，过20目尼龙筛3次，得到物料B；将物料A和物料B混合，过20目尼龙筛2次，得到混合物料；
3)湿法制粒：向混合物料中加入预先配制好的质量百分比浓度为4％的羟丙基甲基纤维素水溶液，混合，制成软材；将软材过20目尼龙筛制粒2次，湿颗粒置于60±2℃烘箱中干燥2h，取出干燥后的颗粒；
4)压片：将颗粒和预先称量好的过筛后的硬脂酸镁混合，过18目尼龙筛整粒，半成品含量测定，经直径7mm平冲压片，即得倍他司汀舌下含片。
实施例6～10：盐酸倍他司汀舌下含片的制备。
按照表2中的处方进行舌下含片的制备(5000片/批)。
表2.本实施例中舌下含片的配方组成及用量
具体制备工艺如下：
1)物料粉碎：将配方中的各种原辅料分别粉碎，过80目尼龙筛，备用；
2)制备混合物料：按照配方中的用量，称量过筛后的甘露醇、乳糖和可选的蔗糖，混合，过20目尼龙筛2次，得到物料A；按照配方中的用量，称量过筛后的盐酸倍他司丁和西地脑，混合，过20目尼龙筛3次，得到物料B；将物料A和物料B混合，过20目尼龙筛2次，得到混合物料；
3)湿法制粒：向混合物料中加入预先配制好的质量百分比浓度为4％的羟丙基甲基纤维素水溶液，混合，制成软材；将软材过20目尼龙筛制粒2次，湿颗粒置于60±2℃烘箱中干燥2h，取出干燥后的颗粒；
4)压片：将颗粒和预先称量好的过筛后的硬脂酸镁混合，过18目尼龙筛整粒，半成品含量测定，经直径7mm平冲压片，即得倍他司汀舌下含片。
实验例1：甲磺酸倍他司丁舌下含片与甲磺酸倍他司丁普通片对后循环缺血性眩晕的临床疗效。
(1)一般资料：
病例选择：2017年1月至2017年12月间，以眩晕为主诉诊断符合《中国后循环缺血缺血的专家共识》和《眩晕诊治专家共识》的住院患者60例，并通过经颅多普勒(TCD)等辅助检查证实。
分组情况：随机分成治疗一组和治疗二组，治疗一组口服给药甲磺酸倍他司丁片(6mg/片)；治疗二组舌下给药甲磺酸倍他司丁舌下片(3mg/片)，其中：治疗一组男12例，女18例，年龄34～80岁，平均年龄63岁；治疗二组男11例，女19例，年龄41～83岁，平均年龄61.5岁。两组患者的一般情况比较无统计学差异，具有可比性。
(2)治疗方法：
治疗一组口服给予甲磺酸倍他司丁片，由卫材(中国)药业有限公司生产，批准文号为国药准字H20040130，规格为6mg/片，1～2片/次，3次/天，饭后口服，疗程15天，判定疗效；治疗二组舌下给予本发明的实施例2中的甲磺酸倍他司丁舌下含片，由北京人福军威医药技术开发有限公司生产，批号170103，规格为3mg/片，1片/次，3次/天，舌下含服，疗程15天，判定疗效。
(3)疗效判定标定：
根据治疗前后UCLA眩晕调查问卷结果，参照卫生部1997年《临床疾病诊断依据治愈好转标准》拟定：
治愈：眩晕及其他伴随症状基本消失，回复正常生活和工作；
显效：眩晕明显减轻，发作频次减少60％以上，其他伴随症状明显好转或消失，可正常生活或工作；
有效：眩晕减轻，发作频次减少60％以上，其他伴随症状明显好转，虽能坚持工作，但工作或生活受影响；
无效：眩晕症状与治疗前无变化或加重。
(4)统计学处理：
数据结果比较采用χ2检验，显著水平为P<0.05。
(5)结果：
疗效：两组治疗结果相比，在治愈率、显效率及总有效率三个方面，舌下含片组(治疗二组)均高于普通片组(治疗一组)，比较差异有统计学意义(P<0.05)，表明治疗二组的疗效显著优于治疗一组。
表3：两组疗效比较结果
| 组别 | 治疗一组 | 治疗二组 |
| 样本量 | 30例 | 30例 |
| 治愈％(例) | 6.7(2) | 16.7(5) |
| 显效％(例) | 23.3(7) | 60.0(18) |
| 有效％(例) | 46.7(14) | 20.0(6) |
| 无效％(例) | 23.3(7) | 3.3(1) |
| 总有效率％(例) | 76.7(23) | 96.7(29) |
不良反应：舌下含片(治疗二组)无不良反应，而普通片组(治疗一组)有1例出现皮疹反应，3例出现胃肠道反应，偶有恶心、呕吐。
(6)结论：
后循环缺血性眩晕主要由脑动脉硬化、血液粘稠度高等多种因素引起，使脊底动脉血管管腔狭窄、痉挛、血流动速度减慢，脑干前庭系统及小脑缺血。眩晕发作对患者而言是难以忍受的痛苦，导致影响工作和生活。目前，临床上的治疗方案是以改善脑部血液循环，增加脑部组织供氧，改善和恢复脑部血液循环，增加脑部组织供氧，改善和恢复脑组织功能为主。
甲磺酸倍他司汀的化学结构和药理性质与组胺相似，是组胺H1受体的弱激剂，H1受体的强抗剂，且原厂家片剂口服虽有效，但至今未见其动物或健康人体的原型药的血药浓度和生物利度。口服给药在首过效应的作用下，仅是其代谢产物的药代动力学研究。原片剂口服后起效慢(一般2.5～3.0小时达峰)，并且药效波动性大。毒副作用主要是胃肠道的反应大，有的患者不能坚持用药。而本发明的舌下含片通过舌下粘膜吸收，可以避开首过效应，提高生物利度，吸收快(0.3～0.6小时达峰)。另外，舌下含片中的药用活性成分剂量比普通片剂低一倍(舌下片3mg/片，口服片6mg/片)，而疗效却明显优于普通片剂，且几乎没有毒副作用，证实本发明的舌下含片相对于口服片产生了质的飞跃。
实验例2：盐酸倍他司汀舌下含片与盐酸倍他司汀普通片对神经性耳鸣的临床疗效。
(1)一般资料：
病例选择：2017年2月至2018年2月，在医院耳鼻喉科接受神经性耳鸣治疗的88例患者，作为临床观察对象。患者在接受诊断期间，均感觉耳内出现蝉鸣声或电话机的鸣声，也有流水声、风声、机械声等声音。安排患者进行耳部常规检查，听力学检查以及耳鸣测试等相关检查，确诊88例患者均符合神经性耳鸣的诊断标准。
分组情况：随机平均分成2组，舌下片组(44例)和口服片组(44例)。舌下片组男24例，女20例；年龄26～78岁，平均年龄为42.8±5.6岁；患者的病程在3个月至2年之间不等，平均病程在1.5±0.2年。口服片组男25例，女19例；年龄28～72岁，平均年龄43.5±4.8岁；患者的病程在5个月至2年之间不等，平均病程为1.6±0.4年。两组患者在性别、年龄、病程等资料方面无统计学差异，具有可比性。
(2)治疗方法：
舌下片组：采用盐酸倍他司丁舌下含片(按照实施例7中的配方及方法制得)，由北京人福军威医药技术开发有限公司生产，批号：161203；用法与用量：舌下含服，1片/次(3mg/片)，3次/天，持续用药21天，作为一个疗程。
口服片组：采用盐酸倍他司丁片，由上海中西三维药业有限责任公司，批准文号为国药准字H31020866，批号为161228；用法与用量：口服，1片/次(6mg/片)，3次/天，持续用药21天，作为一个疗程。
(3)疗效判定标准：
于患者治疗前后在隔音室内进行听力测试，并将其与耳鸣匹配。分别于治疗前后进行瞬态诱发性耳声发射(TEOAE)检测，TEOAE的引出标准为波形相关系数不低于0.60，1.5-2kHz、2-3kHz、3-4kHz这3个频率段的信噪比不低于3dB。观察治疗前后患者耳鸣症状改变、耳鸣疗效及治疗过程中发生的不良反应。耳鸣疗效评价情况如下：
治愈：治疗后耳鸣为0dB；
有效：治疗前耳鸣减治疗后低于15dB；
改善：治疗前耳鸣减治疗后耳鸣不低于5dB，但低于15dB；
无效：治疗后耳鸣又降低或增加，但增加少于5dB；
以前三者合计为总有效率(显效率)。
(4)统计学处理：
所有数据均需要采用SPSS17.0统计学软件进行相应的整理和分析，计数采用χ2检验，计算资料T检验，P＜0.05具有统计学意义。
(5)结果：
治疗结果对比：
舌下片组显效率为95.5％，而口服片组的显效率仅为77.2％，两组之间的差异显著(P＜0.05)。
表4：两组疗效比较结果
| 组别 | 口服片组 | 舌下片组 |
| 样本量 | 44例 | 44例 |
| 治愈％(例) | 6.8(3) | 15.9(7) |
| 有效％(例) | 22.7(10) | 59.1(26) |
| 改善％(例) | 47.7(21) | 20.5(9) |
| 无效％(例) | 22.8(10) | 4.5(2) |
| 总有效率％(例) | 77.3(34) | 95.5(42) |
不良反应发生率对比：
舌下片组在治疗期间无不良反应，口服片组出现恶心及呕吐，不良反应发生率为4.86％。两组之间的差异显著(P＜0.05)。
(6)讨论：
通过与盐酸倍他司汀口服片同时进行临床观察，证实本发明的盐酸倍他司汀舌下片在改变剂型和给药途径后，临床疗效产生了质的飞跃。舌下片中药用活性成分的剂量小(3mg/片)，但显效率却大大提升(可达到95.5％)，且无不良反应，而口服片中药用活性成分的剂量大(6mg/片)，显效率却仅为77.2％，二者之间具有显著差异(P＜0.05)。本发明的舌下片的另一个特点是起效快，这与舌下吸收迅速有直接关系。
Claims (3)
1.一种倍他司汀舌下含片，其由下列配方制备而成，所述配方由以重量份计的10～30份倍他司汀酸加成盐、578～850份稀释剂、23～50份矫味剂、6～12份润滑剂和2.6～5份粘合剂组成；
所述倍他司汀酸加成盐为倍他司汀的甲磺酸盐或盐酸盐；
所述稀释剂为甘露醇、蔗糖和乳糖或者甘露醇和乳糖；
所述矫味剂为西地脑；
所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
2.根据权利要求1所述的倍他司汀舌下含片的制备方法，其包括下列步骤：
1)制备混合物料：将倍他司汀酸加成盐、稀释剂和矫味剂混合，得到混合物料；
2)湿法制粒：向步骤1)中得到的混合物料中加入粘合剂的水溶液并混合，得到软材；将软材过筛制粒并干燥，得到颗粒；
3)压片：将步骤2)中得到的颗粒和润滑剂混合，过筛整粒，压片，得到倍他司汀舌下含片。
3.根据权利要求1所述的倍他司汀舌下含片在制备用于预防和/或治疗眩晕和平衡障碍的药物中的用途。
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