CN101198327B - 治疗半夜失眠的固体组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了通过施用低剂量(大约5mg或更少)的唑吡坦或其盐来治疗半夜失眠并且在觉醒时没有残留的镇静作用的组合物和方法。

Description

治疗半夜失眠的固体组合物和方法

相关申请的交叉参照

本申请要求2005年5月2 5日提交的美国临时申请60/684,842、2005年12月1日提交的美国临时申请60/741,673、2006年3月31日提交的美国临时申请60/788,340、2006年3月31日提交的美国临时申请60/788,249的优先权，由此将其公开内容通过参考完整引入用于各种目的。

发明背景

直到最近，医学文献公认存在四种失眠，包括睡眠启动性失眠(sleep onset insomnia)(例如就寝时间时入睡困难)、睡眠维持性失眠(sleep maintenance insomnia)(例如夜里睡眠障碍)、晨间早醒(early morning awakening)和暂时性失眠(transient insomnia)(例如新环境，旅馆第一夜综合征)。但是，根据国家睡眠基金会2005″美国的睡眠″问卷调查，大约20％的总被调查人和大约50％报告了失眠症状的被调查人，抱怨一个星期至少有几个晚上醒的太早而且难于重新入睡(结果可在sleepfoundation.org的万维网页上获得)。这种类型的失眠包括“半夜(middle-of-the-night)”失眠、“深夜(latenight)”失眠、“睡眠启动后长时间觉醒”失眠、“睡眠维持性失眠”和“半夜”觉醒后失眠，其均具有中断睡眠的要素。

更特别地，患有“半夜“(MOTN)失眠的患者通常最初入睡没有问题，但是会在其预期的睡醒时间以前醒来(在其正常的睡眠时间内)，患者通常保持大约3至大约4小时的睡眠时间。这些患者需要在其睡眠时间内觉醒后可减少其睡醒时间，同时在早晨不会遗留残留的镇静作用的治疗干预。不幸地是，当前可获得的催眠药并不适合用于治疗MOTN失眠，因为它们诱发睡眠很慢(例如扎来普隆)和/或需要在上床前大约7至9小时施用以避免在早晨残留睡意(例如，可获得的唑吡坦、左旋佐匹克隆和佐匹克隆剂型)。还有就是，目前大多数可得的催眠药的给药是预防性的，会导致需要治疗其一个星期中几个夜晚MOTN失眠的人进行不必要的药物治疗和过度的药物治疗。

明显地，仍然需要适合的治疗措施用于患有MOTN失眠的人。本发明满足了该需要和其他需要。

发明简述

本发明提供了使用唑吡坦或其盐治疗MOTN失眠的组合物和方法。

在一个方面，本发明提供了一种治疗MOTN失眠的固体单位剂量组合物，该组合物包括有效量的唑吡坦或其盐，对该组合物进行配制以递送唑吡坦穿过受治疗者口腔粘膜，其中当在适合的患者群体中进行评价时，有效量是小于1.30×10^-5摩尔唑吡坦并且足以在施用20分钟内产生大约25ng/ml至大约50ng/ml血浆浓度的量。

在另一个方面，本发明提供了一种治疗MOTN失眠的固体单位剂量组合物，当在适合的患者群体中对该组合物进行评价时，该组合物包括的唑吡坦或其盐的量可在给药患者30分钟内有效的产生睡眠，但是在给药后大约4小时的时间受治疗者觉醒时并不会产生残留的镇静作用。

在又一个方面，本发明提供了一种在MOTN失眠治疗中适合于通过口腔粘膜吸收的药物组合物，该药物组合物包括大约0.5mg至大约4.0mg的唑吡坦或其盐和药学上可接受的赋形剂。

在一个进一步的方面，本发明提供了一种经递送穿过口腔粘膜以治疗失眠的固体药物组合物，该药物组合物包括小于5mg量的唑吡坦和缓冲剂。

在一个相关的方面，本发明提供了一种经递送穿过口腔粘膜以治疗失眠的固体药物组合物，该药物组合物包括小于5mg量的唑吡坦和二元缓冲剂。

在另一个相关的方面，本发明提供了一种固体单位剂量药物组合物，该组合物包括剂量小于5mg的唑吡坦半酒石酸盐和二元缓冲剂系统，所述二元缓冲剂系统可提高受治疗者唾液的pH到大于大约8.5的pH，而与唾液的起始pH无关，其中对该组合物进行配制以递送唑吡坦穿过患者口腔粘膜。

在一个另外的方面，本发明提供一种治疗失眠的药物组合物，该药物组合物包括小于5mg量的唑吡坦和二元缓冲剂。

在一个相关的方面，本发明提供了一种治疗失眠的药物组合物，该药物组合物包括小于5mg量的唑吡坦和二元缓冲剂，其中对该组合物进行配制以递送唑吡坦穿过患者口腔粘膜，而且二元缓冲剂产生的唾液pH至少为8.5，而与唾液的起始pH无关。

在另一个方面，本发明提供了一种治疗失眠的方法，该方法包括：

给由睡眠觉醒并需要在30分钟内重新入睡和睡眠小于5小时的受治疗者施用单个单位剂量组合物，该组合物包括有效量的唑吡坦或其盐，对该组合物进行配制以递送唑吡坦穿过受治疗者口腔粘膜，其中当在适合的患者群体中进行评价时，有效量是小于1.30×10^-5摩尔唑吡坦并且足以在施用20分钟内产生大约25ng/ml至大约50ng/ml血浆浓度的量。

在一个相关的方面，本发明提供了一种治疗受治疗者MOTN失眠的方法，该方法包括：

给受治疗者施用包括小于1.30×10^-5摩尔唑吡坦的量的唑吡坦或其盐的药物组合物，其中按需进行施用，并且其中递送唑吡坦穿过受治疗者口腔粘膜以在施用20分钟内在受治疗者中产生大约25ng/ml至大约50ng/ml的唑吡坦血液水平而且在施用后4小时的时间小于20ng/ml。

在又一个方面，本发明提供了一种治疗受治疗者失眠的方法，该方法包括：

给受治疗者施用包括唑吡坦或其盐的药物组合物，其中药物组合物提供穿过受治疗者口腔粘膜的唑吡坦递送，其中受治疗者是由睡眠觉醒并且需要恢复小于5小时睡眠的受治疗者，其中该组合物在给药30分钟内产生睡眠而且该剂量是这样的以致于当受治疗者在给药后4小时的时间觉醒时不会产生残留的镇静作用。

在一个进一步的方面，本发明提供了一种治疗受治疗者失眠的方法，该方法包括：

给由睡眠觉醒并且需要恢复小于5小时睡眠的受治疗者施用包括小于5mg量的唑吡坦和缓冲剂的固体药物组合物，其中药物组合物提供穿过受治疗者口腔粘膜的唑吡坦递送，其中受治疗者的唑吡坦血液水平在施用大约20分钟内达到大约25ng/ml和大约50ng/ml之间。

在一个相关的方面，本发明提供了一种治疗失眠的方法，该方法包括步骤：

给由睡眠觉醒并且需要恢复小于5小时睡眠的患者提供包括小于5mg量的唑吡坦和缓冲剂的固体药物组合物，并且给患者施用该固体药物组合物以递送唑吡坦穿过患者口腔粘膜，其中患者的唑吡坦血液水平在施用大约20分钟内为大约25ng/ml和大约50ng/ml之间。

在一个另外的方面，本发明提供了一种治疗失眠的方法，该方法包括：

给由睡眠觉醒并且需要恢复小于5小时睡眠的受治疗者提供包括小于5mg量的唑吡坦和二元缓冲剂的固体药物组合物，其中固体药物组合物提供穿过受治疗者口腔粘膜的唑吡坦递送，其中固体药物组合物在大约2分钟内或更少时间内在受治疗者口中溶解或崩解，其中二元缓冲剂升高受治疗者口腔唾液的pH至大于大约9.0的pH。

在一个相关的方面，本发明提供了一种治疗失眠的方法，该方法包括下述步骤：

向睡眠觉醒并且需要恢复小于5小时睡眠的患者提供包括小于5mg量的唑吡坦和二元缓冲剂的固体药物组合物；给患者施用该固体药物组合物以递送唑吡坦穿过患者口腔粘膜，其中固体药物组合物在大约2分钟内或更少时间内在患者口中溶解或崩解，其中二元缓冲剂升高患者口腔唾液的pH至大于大约9.0的pH。

本发明的其他目标、特点和优点对于本领域技术人员来说从以下详细的说明和附图变得显而易见。

附图简述

附图1显示本发明的1.0mg、1.75mg和3.5mg舌下唑吡坦锭剂的平均(SEM)血浆浓度时间曲线。

附图2显示本发明的1.0mg、1.75mg和3.5mg舌下唑吡坦锭剂预计的血浆曲线比观察的血浆曲线。

附图3显示为时间函数的本发明1.0mg、1.75mg和3.5mg舌下唑吡坦锭剂的数字符号替换测验(DSST)分数。

附图4显示为血浆浓度函数的本发明1.0mg、1.75mg和3.5mg舌下唑吡坦锭剂的DSST分数。

附图5显示本发明3.5mg舌下唑吡坦锭剂与文献报道的5mg和10mg口服(PO)Ambien

DSST分数的比较。

附图6显示本发明1.0mg、1.75mg和3.5mg舌下唑吡坦锭剂的直观类比标度(VAS)分数。

附图7显示通过精神运动警惕性测试(PVT)测量的本发明1.0mg、1.75mg和3.5mg舌下唑吡坦锭剂反应时间分数的变化。

发明详述

I.概述

本发明提供了通过递送唑吡坦穿过口腔粘膜而使用治疗有效的低剂量唑吡坦或其盐来治疗失眠，特别是MOTN失眠的组合物和方法。本发明部分地基于以下令人惊讶的发现，当将配制的唑吡坦递送穿过口腔粘膜时，低剂量的唑吡坦能够诱发睡眠的快速启动，而且在2-4小时后觉醒时没有残留镇静作用。服用低剂量唑吡坦(例如小于5mg或1.30×10^-5摩尔)抵抗MOTN失眠的优点包括快速起效诱发睡眠、按需进行治疗以避免过度和不必要的药物治疗、觉醒时没有残留镇静作用或残留的镇静作用最少。

虽然存在各种剂型，但是对于患者，口服施用的固体剂型是其中最优选的，并且使用最为广泛。许多剂型配制为吞咽的片剂或胶囊形式的药物。但是，吞咽制剂具有几个缺点，包括肝首过代谢过程、胃肠道酶降解过程和非靶组织吸收过程中的药物损失。这些药物损失不仅增加了药物应答的变异性，而且经常需要给予比初始剂量更大的药物。更进一步，由于药物必须通过胃肠系统进入血流，达到治疗效果的时间可能相当长，通常为大约45分钟或更长。

由于口腔粘膜本身的性质，通过口腔粘膜递送药物具有一些优势。例如，口腔粘膜高度血管化并且具有丰富的淋巴管引流位置。  通常，口腔粘膜被分为五个主要区域：口腔底部(舌下)、面颊(口颊)、牙龈(齿龈)、口腔的上面(上颚)、和嘴唇的里层。这些区域在它们的解剖学构造、药物渗透性、和对药物的生理反应方面彼此不同。例如，在渗透性方面，舌下比口颊更具渗透性，口颊比上颚更具渗透性。这种渗透性通常基于这些膜的相对厚度和角质化程度，舌下粘膜相对薄并且未角质化，口颊粘膜更厚并且未角质化，而上颚粘膜为中等厚度但是有角质化。

因此，在某些方面本发明提供了含有低剂量唑吡坦的固体剂型(例如，溶解片或锭剂等)和通过将此类组合物施用于口腔粘膜以进行递送并促进大部分剂量的药物通过口颊和/或舌下腔组织被吸收来治疗MOTN失眠的方法。在一些实施方案中，由于存在缓冲剂系统(例如，碳酸氢盐/碳酸盐缓冲系统)，本文所述固体剂型促进了面颊和/或舌下吸收。不受任何特定理论所限，缓冲剂系统可以促进亲水(即带电荷)形式的唑吡坦(例如，唑吡坦半酒石酸盐)原位转化为其亲脂性的游离碱(即中性)的形式，碱形式比盐形式更易于透过口腔粘膜的类脂膜。因此，与当前批准使用的最低剂量5mg相比，非年老和年老的患者都可从服用相当低剂量(例如，非年老患者大约3.5mg，年老患者大约1.75mg)的唑吡坦中获益，因此可快速诱发睡眠，当觉醒时没有残留的镇静作用。

还需要减少药物递送的变异性。令人惊奇地，可以通过使用不依赖初始pH，能够实现并在口腔中维持最终pH的二元缓冲剂系统来实现这个目标。因此，特别需要具有缓冲剂系统的用于递送唑吡坦或其盐穿过口腔粘膜的组合物，所述缓冲系统不依赖初始pH而产生最终pH并且在给定时间段内维持最终pH，并在本文提供了此类组合物。

II.定义

如本文所用，除非另有说明，以下术语具有它们的以下含义。

术语“睡眠障碍”是指由许多原因而引起的破坏性模式的睡眠，所述原因包括但不限于功能障碍睡眠机制、睡眠过程中生理机能异常、生物钟异常、和由非睡眠过程所固有的因素诱发的睡眠失调。特别地，该术语包括与难以保持睡着和/或入睡有关的病症，如失眠(如，暂时性、短期、和长期)、睡眠时相延迟综合征、催眠药依赖性睡眠障碍、和刺激物依赖性睡眠障碍；与难以保持觉醒有关的病症，如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、不宁腿综合征、梗阻性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、特发性嗜睡、呼吸肌衰弱相关的睡眠障碍；与难以坚持规则的睡眠时间表有关的病症如睡眠状态无知觉(misperception)、换班工作睡眠障碍、长期时区改变综合征、和不规则的睡眠-觉醒综合征；与异常行为有关的病症如睡眠恐怖症(即，深眠状态)和梦游(即，梦游病)；和其它病症如睡眠磨牙症、纤维肌痛、和梦魇。

术语“失眠”是指以包括但不限于难以入睡、难以保持睡着、间歇性觉醒、和/或太早睡醒的症状为特征的睡眠障碍。该术语还包括白天症状，如嗜睡、焦虑症、注意集中减退、记忆减退、和易激惹。适合于用本发明的组合物治疗的失眠的类型包括但不限于暂时性、短期、和长期失眠。术语“暂时性失眠”是指持续几晚的失眠。术语“短期失眠”是指持续大约二到大约四周的失眠。术语“长期失眠”是指持续至少一个月的失眠。

短语“睡眠启动后长时间觉醒失眠”是指受治疗者在入睡后觉醒并且难以重新入睡，与剩余床上时间数量无关的病症。“睡眠启动后长时间觉醒失眠”包括半夜失眠、深夜失眠和晨夜觉醒后失眠(insomnia after early night awakening)。

如本文使用，术语“半夜失眠”或“MOTN失眠”指受治疗者在入睡后觉醒并且难以重新入睡的病症。通常，受治疗者的睡眠时间或者保持在床上的时间为大约5小时，虽然某些受治疗者仅保持4小时、3小时或2小时的睡眠时间。本领域技术人员将会认识到术语半夜指在任何睡眠期间内患者睡眠时间的中间部分，而不是某一时区白天或夜晚的具体时间。例如，当在正常白昼小时期间他们的睡眠被中断时，通常在8am直到3pm或4pm睡觉的按班轮换的工人仍然显示出MOTN失眠。MOTN失眠可以是暂时性的、短期或长期。

术语“床上时间”指受治疗者以卧位(例如，躺在床上或靠在椅子上)打算睡觉时所花费的时间。

术语“睡眠时间”是指受治疗者花费在睡眠上的时间。睡眠时间可以是连续的或者不连续的。

术语“睡眠效率”指受治疗者在其待在床上的时间内所获得的总睡眠时间。

睡眠效率可以根据以下公式测量：

100*(总睡眠时间(TST)/总床上时间)

短语“残留的镇静作用”指当觉醒时患者的主观镇静感觉。另外，该术语的意思是指例如在临床试验中以患者群体，而不是单个的患者实例为基础。可以使用一个或多个任何本领域技术人员所使用的大量研究精神运动性行为、注意力、信息处理和记忆力的测试来对残留的镇静作用进行评价，所述测试包括，例如睡眠潜伏期测试(SleepLatency Test)(SLT)、视觉模拟测试(Visual Analog Test)(VAT)、数字符号替换测试(DSST)、符号复制测试(SCT)、临界闪烁融合阈值测试(CFF)、简单反应时测试(视觉或听觉；SRT)、选择反应时测试(CRT)、认字测试(WLT)、Critical Tracking Test(CTT)、分配性注意测试(DAT)、数字或字母划销测试、通过多导睡眠描记(PSG)测量睡眠阶段(sleep staging through polysomnographic(PSG)measurements)、持续操作任务测试(Continuous Performance Task test)(CPT)、多重睡眠潜伏期测试(MSLT)、快速视觉信息处理测试(Rapid VisualInformation Processing test)(RVIP)、心算测试(mentalcalculation test)、身体摆动测试(body sway test)、驱动性能测试及其他。睡眠潜伏期的测试原则公布在Sleep(1986)9：519-24。以上所列测试例如在Walsh等，(2000)Clin Neuropharm 23：17-21；Verster等人，(2002)J.Clin Psychopharm 22：576-583；Patat等人，(2001)Human Psychopharm 16：369-392；和Hindmarch，等人，(2001)Human Pshychopharm 16：159-167中有记载。因此，基本上避免或不产生残留镇静作用的量是使受治疗者在睡眠时间后觉醒时在至少一种上述测试，优选至少两种或三种上述测试，最优选在至少四种上述测试中测试接受性的量。

可选地，基本上避免或不产生残留镇静作用的量可以通过测定适当时间点唑吡坦的血浆水平或血清水平客观地进行测量。特别地，当受治疗者唑吡坦血浆水平在大约20ng/ml以下时残留的镇静作用基本消失。再一次，该客观测试指患者群体的平均唑吡坦血浆或血清浓度。因为预期患者之间存在一些变异性，即使低血浆或血清浓度的唑吡坦，很多患者也可能反映存在残留的镇静作用。

术语“治疗有效量”或“有效量”指在需要的受治疗者中能够实现治疗效果的唑吡坦的量。例如，唑吡坦的有效量可以是能够预防或缓解与MOTN失眠有关的一种或多种症状的量。重要的是注意任何给定药物的血浆浓度时间曲线说明了四种经常重叠的在施用药物后决定药物在体内命运的动力学现象。四种现象是吸收、分布、代谢和排泄。吸收相在开始时占据优势，而分布相在峰浓度时间占据优势，代谢和排泄相在药物剩余的消失阶段占据优势。可由其血浆浓度时间曲线对唑吡坦镇静-催眠活性特性进行预测(Greenblatt等，Clin.Pharmacol.Therap.64：553(1998))。一般地，大约25ng/ml至大约50ng/ml之间的血浆浓度足以诱发睡眠，所述浓度在药物的吸收相期间出现，但是这没有必要是峰浓度。一旦唑吡坦被吸收和分布，血浆浓度将随时间下降。当药物分布的后期相、代谢和分泌导致唑吡坦浓度在大约20ng/ml以下时，药物残留的镇静作用基本消失。某种程度上该水平取决于患者年龄、肝效率和初始剂量。通常，对于本文所述组合物和方法，一旦血浆水平降到大约20ng/ml以下，由于同时发生药物在体内的连续消耗和满足身体醒睡周期的睡眠要求，镇静-催眠活性不再持续。

术语“生物利用度”是指药物被吸收或可被体内治疗部位利用的速率和/或程度。通过改善唑吡坦的生物利用度或吸收，例如，以每分钟约0.1ng/ml的速率也可以改善唑吡坦的MOTN效率。

术语“溶解”或“溶出”指固体剂型部分向溶液或浆液形式转化。固体剂型在一段时间内溶解的量依赖于剂型的组分(例如使用的唑吡坦形式和使用的辅料)而变化。一些固体剂型在患者口腔中大约15分钟或更少时间内会完全溶解。还有其他固体剂型在患者口腔中在大约6分钟或更少时间内会完全溶解。通常，至少约25％重量的固体剂型将在施用大约5分钟内溶解。本领域已知适合测定固体剂型溶出特性的方法包括，例如美国药典(USP)溶出测试，例如USP<711>Apparatus 1或USP<711>Apparatus 2。

术语“崩解(disintegrates)”或“崩解(disintegration)”指例如伴随着大部分固体剂型完全溶出成为液体形式，片剂或锭剂分解为小片。更特别地，固体剂型的崩解是指施用之后的适当时间，如5分钟之后有少于大约25重量％的固体剂型保留在口腔中。本领域中已知的适合测定固体剂型崩解特性的方法包括例如美国药典(USP)崩解测试。

如本文所用，短语“唑吡坦从其离子化形式到其未离子化形式的基本上完全转化”是指唑吡坦从其离子化形式到其未离子化形式的大于约50％的转化。例如，缓冲剂系统可有利于唑吡坦从其离子化形式到其未离子化形式的至少大约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或99％的转化。在一些实施方案中，转化在施用后大约10分钟内发生。

术语“变异性”是指在受治疗者之间在最大血浆浓度(C_max)和达到最大血浆浓度的时间(T_max)的相对标准偏差(RSD)百分数方面的变异性。值得注意的是，与市售的口服片如Ambien片的大约45％相比，本发明优选的组合物的C_max的RSD为大约33％。另外，与市售的口服片如Ambien

片剂的大约100％相比，本发明的组合物的Tmax的RSD为大约50％

术语“受治疗者”或“患者”指人。

术语“施用”指将本发明的组合物施用于口腔的粘膜(即口腔粘膜)。口腔粘膜中适合施用位置的实例包括但不限于，口腔底部(舌下粘膜)、面颊(口颊粘膜)、牙龈(齿龈粘膜)、口腔的上面(上颚粘膜)、和嘴唇的里层及其组合。优选地，将本发明组合物施用于舌下粘膜、口颊粘膜或其组合。

III.实施方案的描述

在一个方面，本发明提供了一种治疗MOTN失眠的固体单位剂量组合物，该组合物包括有效量的唑吡坦或其盐，对该组合物进行配制以递送唑吡坦穿过受治疗者的口腔粘膜，其中当在适合的患者群体中进行评价时，有效量是小于1.30×10^-5摩尔唑吡坦并且足以在施用20分钟内产生大约25ng/ml至大约50ng/ml之间血浆浓度的量。

在一个实施方案中，该固体单位剂量组合物在大约30分钟内或更少时间内提供大约50％的唑吡坦最大血浆浓度(C_max)，可选地在大约20分钟内或更少时间内，或可选地在大约10分钟内或更少时间内。在另一个实施方案中，该固体单位剂量组合物在给药后大约2、3或4小时的时间提供的唑吡坦血液(例如，血浆)水平小于20ng/ml。通常递送唑吡坦穿过受治疗者的舌下和/或口颊粘膜。

在一些实施方案中，该固体单位剂量组合物包括至少一种选自碳酸盐和碳酸氢盐的pH调节剂。在其他实施方案中，该固体单位剂量组合物包括二元缓冲剂系统，其可提高患者唾液的pH到大于大约8.5的pH，可选地大于大约9.0，可选地大于大约9.5，可选地大于大约10.0，可选地大于大约10.5，可选地大于大约11.0，或可选地在大约9.0与大约11.0之间，而与唾液的起始pH无关。例如，二元缓冲剂系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。可选地，二元缓冲剂系统可包括本领域已知的任何碳酸盐和碳酸氢盐的组合。

该固体单位剂量组合物通常为锭剂、口嚼胶、咀嚼片或溶解片例如慢溶片或速溶片的形式。优选地，该固体单位剂量组合物为锭剂或速溶片。速溶片在受治疗者口腔中完全溶出的时间通常小于大约0.5分钟，可选地小于大约1分钟，可选地小于大约1.5分钟，可选地小于大约2分钟，可选地小于大约2.5分钟，可选地小于大约3分钟，可选地小于大约4分钟，可选地小于大约5分钟，或可选地小于大约6分钟。在实施例1和3中分别对低剂量唑吡坦锭剂和片剂进行了描述。

在另一个实施方案中，该固体单位剂量组合物含有的唑吡坦半酒石酸盐小于大约5mg。优选地，该固体单位剂量组合物含有大约0.5至大约4.7 5mg的唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约1.5至大约2.5mg唑吡坦半酒石酸盐，或可选地为大约3.0之大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐。

通常在适合的患者群体(例如用于临床研究的患者群体)中根据诸如年龄、体重、剩余的床上时间数量、和/或受治疗者代谢唑吡坦的能力来估算唑吡坦的有效量。因此，对于所选患者群体，递送穿过口腔粘膜的唑吡坦有效量可能不同。例如，在老年患者群体(即65岁和更老的受治疗者)中唑吡坦的有效量通常为大约1.5mg至大约2.5mg唑吡坦，可选地为大约1.75mg，可选地为大约2.0mg，或可选地为大约2.5mg。类似地，在具有减弱的代谢唑吡坦能力的受治疗者群体中唑吡坦的有效量为大约1.5mg至大约2.5mg唑吡坦，可选地为大约1.75mg，可选地为大约2.0mg，或可选地为大约2.5mg。非年老患者群体(即比65岁更年轻的受治疗者)中唑吡坦的有效量通常为大约3.0mg至大约3.75mg唑吡坦，可选地为大约3.25mg，可选地为大约3.5mg，或可选地为大约3.75mg。觉醒但是仍然剩余大约4或5小时床上时间的受治疗者的唑吡坦有效量可为大约2mg至大约5mg。可给觉醒但是仍然剩余大约2至4小时床上时间的受治疗者施用更低剂量的唑吡坦(例如，大约0.5mg至大约2.5mg，可选地为大约0.5mg，可选地为大约1.0mg，可选地为大约1.5mg，可选地为大约2.0mg，或可选地为大约2.5mg)。

可使用本领域任何已知的方法测定受治疗者中唑吡坦的血浆浓度。作为非限制性的实例，可以使用配有串联质谱仪(MS)的高压液相色谱(HPLC)或荧光检测对由受治疗者收集的血液样品的血浆进分析。测量唑吡坦血浆水平的色谱方法例如描述在Ascalone等人，J.Chromatogr.，581：237-250(1992)；Tracqui等人，J.Chromatogr.，616：95-103(1993)；Durol等人，J.Anal.Toxicol.，215：388-392(1997)；Ptacek等人，J.Chromatogr.B Biomed.Sci.Appl，694：409-413(1997)；和Ring等人；J.Pharm.Biomed.Anal.，22：495-504(2000)中。

在另一个方面，本发明提供了一种治疗MOTN失眠的固体单位剂量组合物，当在适合的患者群体中对该组合物进行评价时，该组合物包括的唑吡坦或其盐的量可在给药受治疗者30分钟内有效的产生睡眠，但是在给药后大约4小时的时间患者觉醒时并不会产生残留的镇静作用。

在一些实施方案中，该固体单位剂量组合物进一步包括至少一种pH调节剂。pH调节剂的实例包括但不限于碳酸盐，碳酸氢盐及其混合物。在其他实施方案中，该固体单位剂量组合物包括二元缓冲剂系统。作为非限制性的实施例，二元缓冲剂系统包括碳酸盐(例如，碳酸钠)和碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)。在一个优选的实施方案中，该固体单位剂量组合物为适合于递送唑吡坦穿过受治疗者口腔粘膜(例如，口颊和/或舌下递送)的剂型，其中二元缓冲剂系统可提高受治疗者唾液的pH到大于大约8.5的pH，可选地大于大约9.0，可选地大于大约9.5，可选地大于大约10.0，可选地大于大约10.5，可选地大于大约11.0，或可选地在大约9.0与大约11.0之间，而与唾液的起始pH无关。

在某些实施方案中，该固体单位剂量组合物在睡眠启动时产生多导睡眠描记阶段1的睡眠(polysomnography stage 1 sleep)。多导睡眠描记阶段1的睡眠通常指非REM阶段的睡眠，其中多导睡眠描记显示从觉醒状态活动性大约减少50％。在多导睡眠扫描阶段1睡眠期间眼睛通常闭合，但是如果唤醒，受治疗者可能感觉他或她并没有睡觉。多导睡眠扫描阶段1睡眠持续大约5至大约10分钟。

在另一个实施方案中，该固体单位剂量组合物含有的唑吡坦半酒石酸盐小于大约5mg。优选地，该固体单位剂量组合物含有大约0.5至大约4.75mg的唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约1.5至大约2.5mg唑吡坦半酒石酸盐，或可选地为大约3.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐。

该固体单位剂量组合物通常为锭剂、片剂(例如，咀嚼片、慢溶片、速溶片)或口嚼胶的形式。优选地，该组合物为锭剂、速溶片。在某些实施方案中，该固体单位剂量组合物在施用后大约5分钟内或更少时间内(例如，大约4分钟，3分钟，2分钟，1分钟或0.5分钟或更少)提供口颊和/或舌下溶出。

在又一个实施方案中，本发明提供在MOTN失眠中适合通过口腔粘膜吸收(例如，口颊和/或舌下吸收)的药物组合物，该组合物包括大约0.5mg至大约4.0mg唑吡坦或其盐和药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，该药物组合物包括大约0.5至大约4.0mg唑吡坦半酒石酸盐。通常，该药物组合物可包括大约1.0mg，可选地为大约1.75mg，可选地为大约2.5mg，可选地为大约3.0mg，或可选地为大约3.5mg唑吡坦或其盐，例如唑吡坦半酒石酸盐。在其他实施方案中，该药物组合物进一步包括二元缓冲剂系统。例如，二元缓冲剂系统可包括碳酸盐，例如碳酸钠，和碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。碳酸盐和碳酸氢盐通常以大约1∶1.0到大约1∶1.4，或可选从大约1∶1.0到大约1∶1.2的碳酸盐∶碳酸氢盐的重量比存在。优选地，二元缓冲剂系统可提高受治疗者唾液的pH到大于大约8.5的pH，可选地大于大约9.0，可选地大于大约9.5，可选地大于大约10.0，可选地大于大约10.5，可选地大于大约11.0，或可选地在大约9.0与大约11.0之间，而与唾液的起始pH无关。

在某些实施方案中，该药物组合物为固体单位剂型，例如锭剂、片剂(例如，咀嚼片、慢溶片、速溶片)。在另一个实施方案中，该药物组合物在施用后大约5分钟内或更少时间内(例如，大约4分钟，3分钟，2分钟，1分钟或0.5分钟或更少时间内)提供完全的口颊和/或舌下溶出。

在一个进一步的方面，本发明提供了一种经递送穿过口腔粘膜以治疗失眠的固体药物组合物，该药物组合物包括小于5mg量的唑吡坦和缓冲剂。

通常，该缓冲剂包括碳酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂或其混合物。在某些情况中，缓冲剂是包括例如，碳酸盐缓冲剂和碳酸氢盐缓冲剂的二元缓冲剂系统。

在一些实施方案中，唑吡坦的量小于大约1.30×10^-5摩尔唑吡坦。在其他实施方案中，唑吡坦的量为大约0.5至大约4.75mg的唑吡坦半酒石酸盐，例如大约1.5至大约2.5mg唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约3.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约1.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐，或可选地为大约1.5至大约3.0mg唑吡坦半酒石酸盐。

该固体单位剂量组合物通常为包括但不限于，锭剂、口嚼胶、咀嚼片和溶解片例如慢溶片或速溶片的剂型。优选地，该固体药物组合物为锭剂或速溶舌下片的形式。通常递送唑吡坦穿过舌下和/或口颊粘膜。

在一个相关的方面，本发明提供了一种经递送穿过口腔粘膜以治疗失眠的固体药物组合物，该药物组合物包括小于5mg量的唑吡坦和二元缓冲剂。

在一个实施方案中，唑吡坦的量为大约0.5至大约4.75mg唑吡坦半酒石酸盐。优选地，唑吡坦的量为大约1.5至大约2.5mg唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约3.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约1.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐，或可选地为1.5至大约3.0mg唑吡坦半酒石酸盐。在某些其他情况中，唑吡坦的量小于大约1.30×10^-5摩尔唑吡坦。

在一些实施方案中，二元缓冲剂包括碳酸盐缓冲剂，例如碳酸钠，和碳酸氢盐缓冲剂，例如碳酸氢钠。优选地，该固体药物组合物为锭剂或片剂，例如舌下片。

在另一个相关的方面，本发明提供了一种固体单位剂量药物组合物，该组合物包括剂量小于5mg的唑吡坦半酒石酸盐和二元缓冲系统，所述二元系统可提高患者唾液的pH到大于大约8.5的pH，可选地大于大约9.0，可选地大于大约9.5，可选地大于大约10.0，可选地大于大约10.5，可选地大于大约11.0，或可选地在大约9.0与大约11.0之间，而与唾液的起始pH无关，其中对该组合物进行配制以递送唑吡坦穿过患者口腔粘膜。

在一个实施方案中，该固体单位剂量药物组合物含有大约0.5至大约4.75mg唑吡坦半酒石酸盐。优选地，该固体单位剂量药物组合物含有大约1.5至大约2.5mg唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约3.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约1.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐，或可选地为1.5至大约3.0mg唑吡坦半酒石酸盐。

在一些实施方案中，二元缓冲剂包括碳酸盐，例如碳酸钠，和碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。在其他实施方案中，二元缓冲剂系统包括碳酸盐∶碳酸氢盐的重量比为约1∶1.0到约1∶1.4，或可选地大约1∶0到大约1∶1.2的碳酸盐和碳酸氢盐。

在一个另外的方面，本发明提供一种治疗失眠的药物组合物，该药物组合物包括小于5mg量的唑吡坦和二元缓冲剂。

该药物组合物通常为适合于递送唑吡坦穿过受治疗者口腔粘膜(例如，口颊和/或舌下递送)的剂型，包括但不限于锭剂、口嚼胶、咀嚼片和溶解片例如慢溶片或速溶片的形式。在一些实施方案中，二元缓冲剂包括碳酸盐，例如碳酸钠，和碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。可选地，该二元缓冲系统包括本领域已知的碳酸盐和碳酸氢盐的任何组合。

在一个相关的方面，本发明提供了一种治疗失眠的药物组合物，该药物组合物包括小于5mg量的唑吡坦和二元缓冲剂，其中对该组合物进行配制以递送唑吡坦穿过患者口腔粘膜(例如，口颊和/或舌下粘膜)，而且二元缓冲剂产生的唾液pH至少为大约8.5，可选地至少为大约9.0，可选地至少为大约9.5，可选地至少为大约10.0，可选地至少为大约10.5，可选地至少为大约11.0，或可选地在大约9.0与大约11.0之间，而与唾液的起始pH无关。

在另一个方面，本发明提供了一种治疗失眠的方法，该方法包括：

给由睡眠觉醒并需要在30分钟内重新入睡和睡眠小于5小时的受治疗者施用单个单位剂量组合物，该组合物包括有效量的唑吡坦或其盐，对该组合物进行配制以递送唑吡坦穿过患者口腔粘膜，其中当在适合的患者群体中进行评价时，有效量是小于1.30×10^-5摩尔唑吡坦并且足以在施用20分钟内产生大约25ng/ml至大约50ng/ml之间血浆浓度的量。

在本申请的方法中，该单个单位剂量组合物通常在必要时施用(“按需”)。优选地，该单个单位剂量组合物为配制的适于口颊和/或舌下递送唑吡坦的锭剂、片剂(例如，咀嚼片、慢溶片、速溶片)。在某些实施方案中，该单个单位剂量组合物进一步包括升高受治疗者唾液的pH到大于大约8.5的pH，可选地大于大约9.0，可选地大于大约9.5，可选地大于大约10.0，可选地大于大约10.5，可选地大于大约11.0，或可选地在大约9.0与大约11.0之间，而与唾液的起始pH无关的二元缓冲剂系统。

在一个优选的实施方案中，该单个单位剂量组合物包括大约0.5至大约4.75mg的唑吡坦半酒石酸盐和升高受治疗者唾液的pH到大于大约8.5的pH，可选地大于大约9.0，可选地大于大约9.5，可选地大于大约10.0，可选地大于大约10.5，可选地大于大约11.0，或可选地在大约9.0与大约11.0之间，而与唾液的起始pH无关的二元缓冲剂系统。在一个实施方案中，该二元缓冲系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。

在一个相关的方面，本发明提供了一种治疗受治疗者MOTN失眠的方法，该方法包括：

给受治疗者施用包括小于1.30×10^-5摩尔唑吡坦的量的唑吡坦或其盐的药物组合物，其中按需进行施用，并且其中递送唑吡坦穿过患者口腔粘膜以在施用大约20分钟内在受治疗者中产生大约25ng/ml至大约50ng/ml之间的唑吡坦血液水平，而且在施用后4小时的时间浓度小于20ng/ml。

在一个实施方案中，该药物组合物在施用大约20分钟、30分钟或40分钟内在受治疗者中提供大约25ng/ml至大约50ng/ml之间的唑吡坦血液(例如，血浆)水平，而且在施用后大约2、3或4小时的时间小于大约20ng/ml。在另一个实施方案中，该药物组合物在施用后大约30分钟或更少时间内，可选地为大约20分钟或更少时间内，或可选地为大约10分钟或更少时间内提供大约50％的唑吡坦最大血浆浓度(C_max)。上文描述了测定受治疗者中唑吡坦血液(例如，血浆)水平的方法。通常递送唑吡坦穿过受治疗者的舌下和/或口颊粘膜。

在一些实施方案中，该药物组合物包括至少一种pH调节剂。pH调节剂的实例包括但不限于碳酸盐，碳酸氢盐及其混合物。在其他实施方案中，该药物组合物包括升高患者唾液的pH到大于大约8.5的pH，可选地大于大约9.0，可选地大于大约9.5，可选地大于大约10.0，可选地大于大约10.5，可选地大于大约11.0，或可选地在大约9.0与大约11.0之间，而与唾液的起始pH无关的二元缓冲剂系统。例如，二元缓冲剂系统可包括碳酸钠和碳酸氢钠。可选地，该二元缓冲剂系统可包括本领域已知的碳酸盐和碳酸氢盐的任何组合。

该药物组合物通常为锭剂、口嚼胶、咀嚼片或溶解片例如慢溶片或速溶片(例如速溶舌下片)的形式。在另一个实施方案中，该药物组合物含有小于5mg的唑吡坦酒石酸盐。在上文对根据本发明方法按需施用的唑吡坦有效量进行了描述。优选地，该药物组合物含有大约0.5至大约4.75mg唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约1.5至大约2.5mg唑吡坦半酒石酸盐，或可选地为大约3.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐。在某些情况中，该药物组合物包括小于5mg的唑吡坦半酒石酸盐和由碳酸盐和碳酸氢盐组成的二元缓冲剂系统。

在又一个方面，本发明提供了一种治疗受治疗者失眠的方法，该方法包括：

给受治疗者施用包括唑吡坦或其盐的药物组合物，其中该组合物提供穿过受治疗者口腔粘膜的唑吡坦递送，其中受治疗者是由睡眠觉醒并且需要恢复小于5小时睡眠的受治疗者，其中该组合物在给药30分钟内产生睡眠而且该剂量是这样的以致于当受治疗者在给药后4小时觉醒时不会产生残留的镇静作用。

在一个实施方案中，该药物组合物在给药大约20分钟、30分钟或40分钟内产生睡眠而在受治疗者在给药后大约2、3或4小时的时间觉醒时没有产生残留的镇静作用。在某些情况下，该药物组合物在睡眠启动时产生多导睡眠扫描阶段1的睡眠。

在另一个实施方案中，该药物组合物在施用大约20分钟、30分钟或40分钟内在受治疗者中产生大约25ng/ml至大约50ng/ml的唑吡坦血液(例如，血浆)水平，和/或在施用后大约2、3或4小时的时间小于20ng/ml的水平。在又一个实施方案中，该药物组合物在施用后大约30分钟或更少时间内，可选地为大约2 0分钟或更少时间内，或可选地为大约10分钟或更少时间内提供大约50％的唑吡坦最大血浆浓度(C_max)。通常递送唑吡坦穿过受治疗者的舌下和/或口颊粘膜。

在一些实施方案中，该药物组合物进一步包括至少一种pH调节剂。在其他实施方案中，该药物组合物包括升高患者唾液的pH到大于大约8.5的pH，可选地大于大约9.0，可选地大于大约9.5，可选地大于大约10.0，可选地大于大约10.5，可选地大于大约11.0，或可选地在大约9.0与大约11.0之间，而与唾液的起始pH无关的二元缓冲剂系统。优选地该药物组合物例如，包括小于大约5mg的唑吡坦半酒石酸盐。在某些情况下，该药物组合物包括大约0.5至大约4.75mg唑吡坦半酒石酸盐，例如大约1.5至大约2.5mg唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约3.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐，可选地为大约1.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐，或可选地为大约1.5至大约3.0mg唑吡坦半酒石酸盐。

在一个优选的实施方案中，该药物组合物包括大约1.5至大约2.5mg唑吡坦半酒石酸盐，或大约3.0至大约3.75mg唑吡坦半酒石酸盐和由碳酸盐和碳酸氢盐组成的二元缓冲剂系统。

该药物组合物通常为包括但不限于锭剂、口嚼胶、咀嚼片和溶解片例如慢溶片或速溶片的固体单位剂型。优选地，该药物组合物为锭剂或速溶舌下片的形式。

在一个进一步的方面，本发明提供了一种治疗受治疗者失眠的方法，该方法包括：

给由睡眠觉醒并且需要恢复小于5小时睡眠的受治疗者施用包括小于5mg量的唑吡坦和缓冲剂的固体药物组合物，其中药物组合物提供穿过受治疗者口腔粘膜的唑吡坦递送，其中受治疗者的唑吡坦血液水平在施用大约20分钟内达到大约25ng/ml至大约50ng/ml之间。

在一个相关的方面，本发明提供了一种治疗患者失眠的方法，该方法包括步骤：

给由睡眠觉醒并且需要恢复小于5小时睡眠的患者提供包括小于5mg量的唑吡坦和缓冲剂的固体药物组合物，给患者施用该固体药物组合物以递送唑吡坦穿过患者口腔粘膜，其中患者的唑吡坦血液水平在施用大约20分钟内为大约25ng/ml至大约50ng/ml之间。

在一个实施方案中，该固体药物组合物在施用大约20分钟、30分钟或40分钟内在受治疗者中达到大约25ng/ml至大约50ng/ml之间的唑吡坦血液(例如，血浆)水平。在另一个实施方案中，该药物组合物在施用大约2、3或4小时内提供的受治疗者唑吡坦血液水平小于大约20ng/ml。

在一些实施方案中，该固体药物组合物在受治疗者口腔中在大约2分钟或更少的时间(例如，大约2、1.5、1或0.5分钟或更少时间)内溶解或崩解。在另一个实施方案中，该固体药物组合物在受治疗者口腔中在大约3分钟至大约6分钟的时间(例如，大约3、3.5、4、4.5、5、5.5或6分钟)内溶解或崩解。通常递送唑吡坦穿过受治疗者的舌下和/或口颊粘膜。

通常，在该药物组合物中存在的缓冲剂升高受治疗者口腔唾液的pH到大于大约8.5的pH，可选地大于大约9.0，可选地大于大约9.5，可选地大于大约10.0，可选地大于大约10.5，可选地大于大约11.0，或可选地在大约9.0与大约11.0之间，而与唾液的起始pH无关。优选地，将唾液的pH提高至大约9.0以上至少大约2分钟(例如，大约2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6分钟或更多)。在某些情况中，该缓冲剂是二元缓冲剂。适合的二元缓冲剂的非限制性实例包括碳酸盐缓冲剂和碳酸氢盐缓冲剂的混合物。

在一个另外的方面，本发明提供了一种治疗失眠的方法，该方法包括：

给由睡眠觉醒并且需要恢复小于5小时睡眠的受治疗者施用包括小于5mg量的唑吡坦和二元缓冲剂的固体药物组合物，其中固体药物组合物提供递送唑吡坦穿过受治疗者口腔粘膜，其中固体药物组合物在受治疗者口腔中在大约2分钟内或更少时间内溶解或崩解，其中该二元缓冲剂升高受治疗者口腔唾液的pH至大于大约9.0的pH。

在一个相关的方面，本发明提供了一种治疗失眠的方法，该方法包括步骤：

给由睡眠觉醒并且需要恢复小于5小时睡眠的受治疗者提供包括小于5mg量的唑吡坦和二元缓冲剂的固体药物组合物，给患者施用该固体药物组合物以递送唑吡坦穿过受患者口腔粘膜，其中该固体药物组合物在患者口腔中在大约2分钟内或更少时间内溶解或崩解，其中该二元缓冲剂升高受治疗者口腔唾液的pH至大于大约9.0的pH。

在一个实施方案中，该固体药物组合物在施用大约20分钟、30分钟或40分钟内在受治疗者中达到大约25ng/ml至大约50ng/ml之间的唑吡坦血液(例如，血浆)水平。在另一个实施方案中，该药物组合物在施用大约2、3或4小时内提供的受治疗者唑吡坦血液水平小于大约20ng/ml。

在一些实施方案中，唾液的pH升高至大约9.0以上至少大约2分钟(例如，2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6分钟或更多)。在其他实施方案中，该二元缓冲剂包括碳酸盐缓冲剂和碳酸氢盐缓冲剂。通常将唑吡坦递送穿过受治疗者的舌下和/或口颊粘膜。

IV.组合物

通常，本发明的组合物每次施用所含有的唑吡坦或其盐的量为大约0.5mg，大约0.8mg，大约1.0mg，大约1.5mg，大约1.75mg，大约2.0mg，大约2.5mg，大约3.0mg，大约3.5mg，大约3.75mg，大约4.0mg，大约4.5mg或大约4.75mg。但是，唑吡坦的量可为任何小于5mg的量，可选地为大约1.5至大约2.5mg，或可选地为大约3.0至大约3.75mg。本领域技术人员将会认识到唑吡坦的量可以表示为组合物中存在的唑吡坦摩尔数。例如，5mg唑吡坦半酒石酸盐相当于大约1.30×10^-5摩尔唑吡坦。因而，在某些实施方案中，该组合物含有提供小于大约1.30×10^-5摩尔唑吡坦量的唑吡坦酒石酸盐。

在本文所述组合物中适合使用任何形式的唑吡坦，例如，盐形式的唑吡坦、游离碱形式的唑吡坦、唑吡坦的多晶型或其混合物。例如，唑吡坦药学上可接受的盐包括但不限于酒石酸盐、半酒石酸盐、琥珀酸盐、二盐酸盐、水杨酸盐、半琥珀酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、盐酸盐、氨基甲酸盐、硫酸盐、硝酸盐和苯甲酸盐形式以及其组合。在一些实施方案中，唑吡坦为盐形式，例如唑吡坦半酒石酸盐。在其他实施方案中，唑吡坦为多晶型的形式，例如可由Plantex Ltd(Netanya，Israel)商购获得。

本发明的组合物可为固体、半固体、冻干粉末的形式、或为流体剂型，诸如例如，片剂(如可咀嚼的、慢溶的、速溶的等)、丸剂、胶囊、锭剂、胶状物、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、气雾剂、泡沫、乳膏、凝胶、洗液等。优选地，将本发明组合物配制成片剂或锭剂，特别是速溶片剂或锭剂，例如在美国专利公告20050226925中描述的那些。

如本文所用，术语“单位剂量”或“剂型”是指适合作为用于人类受治疗者和其它哺乳动物的单位剂量的物理上非连续的单位，每个单位含有与一种或多种适当的药学赋形剂如载体结合的计划用于产生期望的起效、耐受性、和治疗作用的预定量的治疗剂。用于制备此类剂型的方法是已知的或对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如，在一些实施方案中，本发明的咀嚼胶剂型可以根据美国专利4,405,647中提出的方法制备。在其它实施方案中，本发明的液体喷雾剂或溶液、酊剂、片剂、锭剂、或糖果剂剂型可以根据例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins(2003)；Pharmaceutical DosageForms，Volume 1：Tablets，第2版，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.(1989)；和类似的出版物中提出的方法来制备。在任何情况下，当根据本发明的教导施用时，要施用的剂型包含治疗有效量的治疗剂用于缓解所治疗病症。

如本文所用，术语“载体”或“赋形剂”通常是指用作药物如治疗剂的稀释剂或介质的惰性物质。该术语还包括赋予组合物内聚性质的代表性的惰性物质。适合用于本发明的组合物中的载体包括但不限于粘合剂、胶基、及其组合。粘合剂的非限制性实例包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖糊精、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、肌醇、糖粉、糖蜜、淀粉、纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、海藻酸盐、爱尔兰藓的提取物、panwar gum、茄替胶、isapol husks的粘液、Veegum

、落叶松阿拉伯半乳聚糖、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯聚合物、聚丙烯酸(如卡波普)、硅酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、聚乙二醇、丙二醇及其组合。这些粘合剂可以通过本领域中已知的方法如冷冻干燥(参见例如，Fundamentalsof Freeze-Drying，Pharm.Biotechnol，14：281-360(2002)；Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical Dosage Forms，Drug.Dev.Ind.Pharm.，29：595-602(2003))；固体-溶液制法(参见例如，美国专利6,264,987)；和润滑剂粉化和使用适合的润滑剂的湿法造粒制法(参见例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同前)进行预加工，以改善它们的流动性和味道。例如，由SPI PharmaGroup(New Castle，DE))销售的Mannogem

和Sorbogem分别为甘露醇和山梨醇的冷冻干燥加工的形式。通常，本发明的组合物包括大约25％到大约90％重量的粘合剂，优选大约50％到大约80％重量。然而，本领域技术人员将会认识到可不使用任何粘合剂而生产本发明的组合物，如产生高度易碎的剂型。

胶基的非限制性实例包括选自本领域中已知的许多不溶于水的和不溶于唾液的胶基材料。例如，在有些情况中，胶基包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。用于胶基的适合的疏水性和亲水性聚合物的非限制性实例包括天然和合成的聚合物，如弹性体、橡胶、及其组合。适当的天然聚合物的实例包括但不限于植物来源的物质如糖胶树胶、节路顿胶、杜仲橡胶、crown gum、及其组合。适合的合成聚合物的实例包括弹性体如丁二烯-苯乙烯共聚物、异丁烯和异戊二烯共聚物(如“丁基橡胶”)、聚乙烯、聚异丁烯、聚乙烯酯(如，聚乙酸乙烯酯和聚乙酸肽酸乙烯酯)、及其组合。在其它情况中，胶基包括丁基橡胶(即异丁烯和异戊二烯共聚物)、聚异丁烯、和任选地聚乙酸乙烯酯(如分子量为约12,000)的混合物。通常，胶基包括大约25％至大约75％重量的这些聚合物，优选为大约30％至大约60％重量。

本发明的组合物可以另外包括润滑剂；润湿剂；乳化剂：增溶剂；悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、和羟基苯甲酸丙酯、丁羟甲苯、和丁羟茴醚；甜味剂；调味剂；着色剂；和崩解剂，如交聚维酮以及交联羧甲纤维素钠和其它交联的纤维素聚合物。

润滑剂可用于防止剂型对模头和冲孔的粘着，和用于减少粒子之间的摩擦。润滑剂也可促进剂型从模腔排出并且改善加工过程中粒子流动(granulation flow)的速率。适合的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、二甲基硅油、二氧化硅、滑石、氢化植物油、聚乙二醇、矿物油、及其组合。本发明的组合物可以包括大约0％至大约10％重量的润滑剂，优选大约1％至大约5％重量。

甜味剂可用于通过掩蔽组合物可能具有的任何使人不快的味道而改善其适口性。适合的甜味剂的实例包括但不限于选自糖类(saccharide)的化合物，如单糖、二糖、三糖、多糖、和低聚糖；糖(sugars)如蔗糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖、麦芽糖糊精、和聚糊精；糖精及其盐，如钠盐和钙盐；环己烷氨基磺酸及其盐；二肽甜味剂；氯化的糖衍生物如三氯蔗糖和双氢查耳酮：糖醇，如山梨醇、山梨醇糖浆、甘露醇、木糖醇、hexa-resorcinol等；及其组合。也可使用氢化的淀粉水解产物、和3，6-二氢-6-甲基-1-1，2，3-

噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐、钙盐、和钠盐。在前文中，山梨醇、甘露醇、和木糖醇，单独或组合为优选的甜昧剂。本发明的组合物可以包括大约0％至大约80％重量的甜味剂，优选大约5％至大约75％重量，更优选大约25％至大约50％重量。

调味剂也可用于改善组合物的适口性。适合的调味剂的实例包括但不限于天然的和/或合成的(即，人造的)化合物如胡椒薄荷、绿薄荷、冬青、肉桂、薄荷醇、樱桃、草莓、西瓜、葡萄、香蕉、桃、菠萝、杏、梨、木莓、柠檬、柚子、橙、李子、苹果、水果混合饮料、西番莲果、巧克力(如白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克力)、香草、焦糖、咖啡、榛实、及其组合等。着色剂可用于为组合物作彩色标记，例如用于标明其中的治疗剂的类型和剂量。适合的着色剂包括但不限于天然的和/或人造的化合物如FD&C着色剂、天然果汁浓缩物、颜料如二氧化钛、二氧化硅、和氧化锌、其组合等。本发明的组合物可以包括大约0％至大约10％重量的调味剂和/或着色剂，优选大约0.1至大约5％重量，更优选大约2％至大约3重量％。

当剂型为咀嚼胶时，该组合物包括唑吡坦或其药学可接受的盐(“治疗剂”)、载体或赋形剂如胶基、pH调节剂或缓冲剂系统、和任选地保护剂。咀嚼胶组合物可进一步包括润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂；悬浮剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、和着色剂。通常，咀嚼胶组合物包括小于大约5mg(例如，大约0.5mg至大约4.75mg、大约1.5至大约2.5mg、大约3.0mg至大约3.75mg等)唑吡坦或其盐。本领域技术人员理解，前述量根据使用的唑吡坦的具体来源、根据最终制剂中期望的唑吡坦的量、以及根据期望的唑吡坦的具体释放速率的不同而变化。在某些情况中，咀嚼胶组合物的缓冲剂系统提供超过至少大约7.8、优选至少大约8.5、更优选至少大约9(如，大约9-11)的最终的唾液pH。咀嚼胶组合物通常包括大约20％至大约95％重量的胶基，更通常为大约30％至大约85％重量，并且最通常为大约50％至大约70％重量的胶基。

咀嚼胶组合物可进一步包含保护剂。保护剂通常在两种药物混合时覆盖至少一部分治疗剂。保护剂可以大约0.1至大约100的重量比与治疗剂混合，优选大约1至大约50的重量比，更优选为大约1至大约10的重量比。不束缚于任何具体的理论，保护剂减少治疗剂与胶基之间的粘合，使得治疗剂可以更容易地从胶基释放。这样，治疗剂可以在咀嚼大约5至大约20分钟内递送穿过口腔粘膜，优选在咀嚼大约10分钟内。可使用多种不同的保护剂。适合的保护剂的实例包括但不限于硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油I型、轻质矿物油、十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、cab-o-sil、滑石、硬脂酸锌及其组合。

胶基可以另外包括增塑剂如软化剂或乳化剂。此类增塑剂可以例如帮助降低胶基的粘度至合乎需要的稠度并且改善其全面的质地和撕咬性(bite)。增塑剂也可促进治疗剂在咀嚼时的释放。增塑剂的非限制性实例包括卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钾、甘油三乙酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油及其组合。胶基通常包括大约0％至大约20％重量的增塑剂，更通常为大约5％至大约15％重量。

胶基可以进一步包括蜡如蜂蜡和微晶蜡、脂肪或油类如大豆油和棉子油及其组合。通常，胶基包括大约0％至大约25％重量的此类蜡和油类，更通常包括大约15％至大约20％重量。

另外，胶基可以进一步包括一种或多种弹性体溶剂如松香和树脂。此类溶剂的非限制性实例包括松香的甲基酯、甘油酯、和季戊四醇酯；改性松香如氢化的、二聚的、或聚合的松香；或其组合(如，部分氢化木松香的季戊四醇酯、木松香的季戊四醇酯、木松香的甘油酯、部分二聚松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、妥尔油松香的甘油酯、木松香和部分氢化的木松香的甘油酯和部分氢化的松香甲酯如α-蒎烯或β-蒎烯的聚合物、包括多萜烯的萜烯树脂及其组合)。通常，胶基包括大约0％至约75重量％的弹性体溶剂，更通常少于大约10％。

胶基可进一步包含添加材料以提高最终的咀嚼胶组合物的可咀嚼性(chewalbility)。优选与最终的咀嚼胶制剂的其它组分基本上无反应性的填料。适合的填料的实例包括但不限于碳酸钙、硅酸镁(即，滑石)，磷酸二钙、金属矿物盐(如氧化铝、氢氧化铝、和硅酸铝)及组合。通常，胶基包括大约0％至大约30％重量的填料，更通常包括大约10％至大约20％重量。

本领域技术人员将会认识到胶基的制备无须从其单个组分开始。例如，可以购买其中包含期望成分的胶基，并可以对其进行改进以包括另外的试剂。有几个制造商生产适用于所述咀嚼胶组合物的胶基。此类胶基的实例包括但不限于Pharmagum^TM M、S、或C(SPIPharmaGrollp；New Castle，DE)。通常，Pharmagum^TM包括胶基、甜味剂、增塑剂、和糖的混合物。

在某些情况中，咀嚼胶组合物包括治疗剂中心填充体(centerfill)。中心填充体在当治疗剂优选立即释放时特别适合。另外，将治疗剂封装在中心填充体中可以有助于掩蔽治疗剂可能具有的任何不受欢迎的味道。在这些情况下，胶基至少部分地包围中心填充体。中心填充体包括至少一种治疗剂，并且可为流体或半流体材料。中心填充体材料可为合成聚合物、半合成聚合物、低脂的或脱脂的并且含有一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和/或有香味的试剂。优选地，中心填充体包括本文所述缓冲系统。用于制备中心填充体咀嚼胶的方法在例如美国专利3,806,290中描述。

咀嚼胶组合物可具有任何期望的形状、大小、和质地。例如，咀嚼胶的形状可为棒状、片状、胶球等。类似地，咀嚼胶可以具有任何合乎需要的颜色。例如，咀嚼胶可为红色、蓝色、绿色、橙色、黄色、紫色、蓝靛色及其混合色的任何色调，并且可进行彩色编码以表示其中治疗剂的类型和剂量。可以通过本领域中公知的包装方法将咀嚼胶单独包装或以多件集合在一起。

当剂型为片剂如溶解片或咀嚼片时，本发明的组合物包括唑吡坦或其药学可接受的盐、载体或赋形剂如粘合剂、和pH调节剂或缓冲剂系统。片剂组合物可进一步包括保护剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂；悬浮剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、着色剂、和崩解剂。通常，片剂组合物包括小于大约5mg(例如，大约0.5mg至大约4.75mg、大约1.5至大约2.5mg、大约3.0mg至大约3.75mg等)的唑吡坦或盐。本领域技术人员理解，前述量根据使用的唑吡坦的具体来源、根据最终制剂中期望的唑吡坦的量、以及根据期望的唑吡坦的具体释放速率的不同而变化。在某些情况中，片剂组合物的缓冲剂系统提供超过至少大约7.8、优选至少大约8.5、更优选至少大约9(如，大约9-11)的最终的唾液pH。

在某些实施方案中，片剂为溶解片如通过受治疗者的唾液溶解无需咀嚼的慢溶片或速溶片。例如，置于受治疗者舌上的溶解片可用于治疗剂的口颊递送。可选择地，置于受治疗者舌下的溶解片可用于治疗剂的舌下递送。这种剂型对于儿科和老年患者特别合乎需要，因为儿童和老年人经常在咀嚼某些产品时有困难。通常，溶解片配制为在施用之后大约1至大约15分钟内溶解，优选在大约2至大约10分钟内，如在2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟内溶解。本领域技术人员将会理解速溶片比通常由受治疗者的唾液逐渐而不是迅速地溶解的慢溶片溶解更快。在一个优选实施方案中，慢溶片或速溶片递送治疗剂穿过舌下粘膜。

在某些其它实施方案中，片剂为由受治疗者咀嚼的咀嚼片并配制为迅速或逐渐地溶解。例如，置于受治疗者舌上的咀嚼片可用于治疗剂的口颊递送。在咀嚼过程中，咀嚼片可以在口腔内来回移动并且可能时常停在牙龈和口颊之间或舌下。结果，咀嚼片内包含的至少一部分治疗剂也可进行舌下递送(即，穿过舌下粘膜)。通常，咀嚼片配制为在使用之后大约1至大约15分钟内溶解，优选在大约2至大约10分钟内，如在2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟内溶解。

如上所述，本发明的溶解片和咀嚼片通常配制为在施用之后大约1至大约15分钟内溶解。然而，虽然这些时间范围满足治疗剂与口腔粘膜的最大接触(如接触舌下和/或口颊粘膜)，但是它们并不总是满足使用者的顺应性(如使用者可能太经常地咽下并因此阻碍跨粘膜的最大吸收)。因此，在某些情况中，可能期望在患者顺应性和治疗剂与口腔粘膜的最大接触时间之间权衡利弊。这可以通过例如减小片剂尺寸(如，从大约700-800mg减小到约200-300mg或大约100-350mg)而不降低每单位剂量的缓冲剂系统或治疗剂的浓度或量而实现。另外，片剂制剂的微小变化诸如例如将调味剂替换为另一种(如用巧克力替换绿薄荷)或将一种粘合剂或甜味剂替换为另一种(如用乳糖替换甘露醇或山梨醇)可用于减少唾液分泌。

存在于本发明的片剂中的载体或赋形剂通常为可用于保持片剂为半固体状态的粘合剂，并且可为固体或流体，并且可为例如高熔点的脂肪或蜡状材料。适合作为粘合剂的材料如上述详细讨论，其可在本发明的片剂组合物中单独使用或组合使用。另外，粘合剂如甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、和肌醇可以赋予片剂允许或提高其在口中的崩解的性质。

片剂组合物也可包含一种或多种弹性体溶剂如松香和树脂。此类溶剂的非限制性实例如上述详细讨论的，其可在本发明的片剂组合物中单独使用或组合使用。另外，片剂组合物可进一步包括蜡如蜂蜡和微晶蜡，脂肪或油类如大豆油和棉子油及其组合。此外，片剂组合物可另外包括增塑剂如软化剂或乳化剂。此类增塑剂可以例如帮助将溶解片的唾液溶液的粘性降低到合乎需要的稠度并改善其全面的质地和撕咬性并帮助促进治疗剂的释放。此类增塑剂的非限制性实例如上述详细讨论的，其可在本发明的片剂组合物中单独使用或组合使用。

在某些情况中，片剂组合物包括治疗剂中心填充体，例如如上所述。  在某些其它情况中，本发明的片剂组合物为多层的。这样，溶解片或咀嚼片可以设计为用于提供超过一种的治疗剂。例如，对于双层片剂，第一层包含唑吡坦或其盐，第二层包含相同或不同的催眠药或非催眠药。通常，第一层包括片剂的溶解或可咀嚼部分，第二(即，随后的)层由第一层覆盖。这种类型的制剂可在当期望唑吡坦立即释放、随后胃肠吸收第二治疗剂时特别适合。第二治疗剂的胃肠吸收可能是合乎需要的，例如，为了减轻并存(co-morbid)症状或为了维持片剂的溶解部分或可咀嚼部分中催眠药的治疗学益处。可选地，第二层作为第一层侧面的层存在。第二层通常包括至少一种治疗剂，并且也可如上所述包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和有香味的试剂。在有些情况下，第二层进一步包括本文所述的二元缓冲剂系统。

在其它情况中，唑吡坦或其盐与其他催眠药和/或非催眠药的组合无须采取多层片剂的形式，而是代之以包括单个的均质片剂层。这种制剂也可用于其中期望至少一种治疗剂的胃肠吸收的情况中。在这种情况下，两种或多种治疗剂的相对离子化程度决定了它们被如何吸收。例如，未离子化的治疗剂通过口腔粘膜吸收，而离子化的药物被咽下通过胃肠吸收。

片剂组合物可具有任何期望的形状、大小、和质地。例如，片剂的形状可为棒状、片状、小球、球状等。类似地，片剂可以具有任何合乎需要的颜色。例如，片剂可为红色、蓝色、绿色、橙色、黄色、紫色、蓝靛色及其混合色的任何色调，并且可进行彩色编码以表示其中治疗剂的类型和剂量。可以通过本领域中公知的包装方法将片剂单独包装或以多件集合在一起。

当剂型为锭剂或糖果剂时，本发明的组合物包括唑吡坦或其药学可接受的盐、载体或赋形剂如粘合剂和pH调节剂或缓冲剂系统。锭剂或糖果剂组合物可进一步包括保护剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂；悬浮剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、着色剂、和崩解剂。关于锭剂和糖果剂的一般讨论在例如Pharmaceutical Dosage Forms，Volume 1：Tablets，第2版，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.，第75-418页(1989)中提供。通常，本发明的锭剂组合物包括小于大约5mg(例如，大约0.5mg至大约4.75mg、大约1.5至大约2.5mg、大约3.0mg至大约3.75mg等)唑吡坦或其盐。本领域技术人员理解，前述量根据使用的唑吡坦的具体来源、根据最终制剂中期望的唑吡坦的量、以及根据期望的唑吡坦的具体释放速率的不同而变化。在某些情况中，锭剂组合物的缓冲剂系统提供超过至少大约7.8、优选至少大约8.5、更优选至少大约9(如，大约9-11)的最终的唾液pH。

在某些实施方案中，锭剂或糖果剂由受治疗者的唾液溶解，而无需咀嚼。例如，置于受治疗者舌上的锭剂可用于治疗剂的口颊递送。可选地，置于受治疗者舌下的锭剂可用于治疗剂的舌下递送。这种剂型对于儿科和老年患者特别合乎需要，因为儿童和老年患者经常在咀嚼某些物品时有困难。通常，锭剂配制为在给药之后大约1至大约15分钟内溶解，优选在大约2至大约10分钟内，如在2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟内。在优选实施方案中，锭剂或糖果剂递送治疗剂穿过舌下粘膜。

如上所述，本发明的锭剂通常配制为在施用之后大约1至15分钟内溶解。然而，虽然这些时间范围满足治疗剂与口腔粘膜的最大接触(如接触舌下和/或口颊粘膜)，但是它们并不总是满足使用者的顺应性(如使用者可能太经常地咽下并因此阻碍跨粘膜的最大吸收)。因此，在某些情况中，可能期望在患者顺应性和治疗剂与口腔粘膜的最大接触时间之间权衡利弊。这可以通过例如减小锭剂尺寸(如，从大约700-800mg减小到大约200-300mg或大约100-350mg)而不降低每单位剂量的缓冲系统或治疗剂的浓度或量而实现。另外，锭剂制剂的微小变化诸如例如将调味剂替换为另一种(如用巧克力替换绿薄荷)或将一种粘合剂或甜味剂替换为另一种(如乳糖替换甘露醇或山梨醇)可用于减少唾液分泌。

存在于本发明的锭剂中的载体或赋形剂通常为可用于保持锭剂为半固体状态的粘合剂，并且可为固体或流体，并且可为例如高熔点的脂肪或蜡状材料。适合作为粘合剂的材料如上述详细讨论的，其可在本发明的锭剂组合物中单独使用或组合使用。另外，粘合剂如甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、和肌醇可以赋予锭剂允许或提高其在口中的崩解的性质。

锭剂组合物也可包含一种或多种弹性体溶剂如松香和树脂。此类溶剂的非限制性实例如上述详细讨论的，其可在本发明的片剂组合物中单独使用或组合使用。另外，锭剂组合物可进一步包括蜡如蜂蜡和微晶蜡，脂肪或油类如大豆油和棉予油及其组合。此外，锭剂组合物可另外包括增塑剂如软化剂或乳化剂。此类增塑剂可以例如帮助将溶解锭剂的唾液溶液的粘性降低到合乎需要的稠度并改善其全面的质地和撕咬性并帮助促进治疗剂的释放。这种增塑剂的非限制性实例如上述详细讨论的，其可在本发明的锭剂组合物中单独使用或组合使用。

在某些情况中，锭剂组合物包括治疗剂中心填充体，其为多层的，或者包括单个的均质锭剂层，例如如上详述。

锭剂组合物可具有任何期望的形状、大小、和质地。例如，锭剂的形状可为棒状、片状、小球、球状等。类似地，锭剂可具有任何合乎需要的颜色。例如，锭剂可为红色、蓝色、绿色、橙色、黄色、紫色、蓝靛色、及其混合色的任何色调，并且可进行彩色编码以表示其中治疗剂的类型和剂量。可以通过本领域中公知的包装方法将锭剂单独包装或以多件集合在一起。

在一个优选的实施方案中，与典型的平均粒径为大约75微米至大约100微米的药物相比，本文所述组合物中药物的平均粒径为大约20微米。在另一个优选的实施方案中，在本文所述药物组合物中药物平均粒径小于或等于载体成分的平均粒径(例如，胶基、粘合剂等)。

通常，该药物组合物适合于口颊或舌下施用本文提供的低剂量唑吡坦。适合于口颊或舌下施用唑吡坦的组合物是那些在口腔提供组合物中至少大约10％、20％或25％唑吡坦剂量的吸收的组合物。该量通常至少是口颊吸收量的两倍，该口颊吸收量是活性剂在肠内吸收设计的吞咽片剂期望的量。另外，相对于被设计在肠内递送唑吡坦的片剂或胶囊，此类组合物的C_max时间减少。如上指出的，适合于口颊或舌下施用低剂量唑吡坦的组合物足以减少C_max时间，提高唑吡坦的早期效果并增加唑吡坦的血液水平，在施用后最初20分钟期间，血液水平通常为被设计在肠内递送唑吡坦的片剂或胶囊(例如，当口服时被吞咽)的两倍或更多。

通常，适合于在口颊或舌下施用后治疗MOTN失眠的组合物具有独特和可区分(discriminatory)的溶出特性。这样的溶出方法依赖改进USP方法II溶出过程，溶出介质的pH为6.8，与唾液的pH近似。考虑对该方法的改进是将介质体积由1升减少的500ml并且溶出桨速由典型的速度50或更多rpm减少到15rpm。该方法足以灵敏区别2至3分钟溶出片剂与通常要花费5分钟或更多时间在口中溶解的片剂。通常，在口中在3分钟或更少时间内溶解的片剂在改进的USP方法II试验条件下将要比在口中花费5分钟或更多时间溶解的片剂溶解更快(参见下面的表1和表2)。

表1：使用改进的USP溶出方法II的3分钟和5分钟溶出的唑吡坦锭剂的溶出特性研究(500ml pH 6.8磷酸盐缓冲液，37摄氏度，桨速15rpm).

*相对标准偏差

表2：使用改进的USP溶出方法II的1、3.5和10mg“3分钟”唑吡坦锭剂溶出特性的说明(500ml  pH 6.8磷酸盐缓冲液，37摄氏度，桨速15rpm).

在某些实施方案中，本发明的组合物在施用之后的大约2分钟或更少时间内提供完全的口颊和/或舌下溶出。本发明速溶片通常在小于大约0.5分钟，可选地小于大约1分钟，可选地小于大约1.5分钟，可选地小于大约2分钟，可选地小于大约2.5分钟，可选地小于大约3分钟，可选地小于大约4分钟，可选地小于大约5分钟，或可选地小于大约6分钟的时间内提供完全的口颊和/或舌下溶出。

通常，本文所述组合物包括二元或三元缓冲剂系统，该系统包括至少一种质子供体(酸性)组分和至少一种质子接受(碱性)组分。如此选择缓冲剂系统组分以使它们的缓冲能力(缓冲系统的pK值)在大约7.2-11.0的pH，通常在大约例如7.2、7.6、7.8、8.0、8.3、8.5、8.8、9.0、9.4、9.5、9.6、9.7或9.8.的pH时最大。

在优选的实施方案中，二元缓冲剂系统将唾液的pH升高至大于大约7.2、7.6、7.8、8.0、8.3、8.5或8.8的pH，而与唾液起始的pH无关。在其他实施方案中，二元缓冲剂系统将唾液的pH升高至大于大约9.0、9.4、9.5、9.6、9.7或9.8(例如，大约9-11)的pH，而与唾液起始的pH无关。

优选地，缓冲剂系统包括碳酸盐和碳酸氢盐组分。例如，碳酸盐可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铵和碳酸镁。碳酸氢盐可选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢铵、和碳酸氢镁。在优选实施方案中，二元缓冲系统包括碳酸钠和碳酸氢钠。在另一个优选的实施方案中，碳酸氢钠为用干燥剂包衣的碳酸氢钠。碳酸盐和碳酸氢盐组分的阳离子可以相同或不同。

各个缓冲剂系统组分的浓度应适合使得实现最终的唾液pH并且维持一段时间，如至少大约2分钟、至少大约5分钟、至少大约10分钟、至少大约20分钟、或至少大约60分钟。这通常涉及加入不同量的各个缓冲系统组分然后测量随时间的最终pH的方法的感觉和安全性试错(sensory and safety trial and error type)法。这样，可以确定选择各个缓冲剂系统组分的适当的重量比。例如，碳酸盐与碳酸氢盐的重量比可为大约1∶10至大约10∶1，优选大约1∶5至大约5∶1，更优选大约1∶4至大约4∶1或大约1∶3至大约3∶1，更优选大约1∶2至大约2∶1。

在某些实施方案中，碳酸氢盐的量大于或等于碳酸盐的量，并且碳酸盐与碳酸氢盐的重量比为大约1∶1至大约1∶10，优选为大约1∶1至大约1∶5，更优选为大约1∶1至大约1∶2，如，1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9或1∶2。可选地，碳酸氢盐的量小于或等于碳酸盐的量，并且碳酸盐与碳酸氢盐的重量比为大约1∶1至大约10∶1，优选为大约1∶1至大约5∶1，更优选为大约1∶1至大约2∶1，如，1∶1、1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1、1.6∶1、1.7∶1、1.8∶1、1.9∶1或2∶1。在某些实施方案中，碳酸盐和碳酸氢盐的组合的量大于或等于唑吡坦的量，并且优选碳酸盐和碳酸氢盐与唑吡坦的重量比为大约1∶1至大约10∶1，如，1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或10∶1。可选地，碳酸盐和碳酸氢盐的组合的量小于或等于唑吡坦的量，并且优选碳酸盐和碳酸氢盐与唑吡坦的重量比为大约1∶1至大约1∶10，如，1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10。

在某些实施方案中，在上文所述组合物中使用的二元缓冲剂系统包括碳酸盐，例如碳酸钠，和碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，其中碳酸盐和碳酸氢盐的比例为大约1∶1.0至大约1∶1.4重量比，或可选地大约1∶1.0至大约1∶1.2重量比的碳酸盐∶碳酸氢盐。

在其他实施方案中，可使用碳酸氢盐本身促进唑吡坦的选择性吸收。

除了碳酸盐和碳酸氢盐二元缓冲剂系统之外或替代碳酸盐和碳酸氢盐二元缓冲剂系统，其他缓冲剂系统也适合用于本发明的组合物中。例如，在可选的实施方案中，该缓冲剂系统包括碳酸盐或碳酸氢盐和第二缓冲剂，如金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、和碱性淀粉。在另一个可选择的实施方案中，缓冲剂系统包括金属氧化物和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐。在又一个可选择的实施方案中，缓冲系统为包括碳酸盐、碳酸氢盐、和第三缓冲剂的三元缓冲系统，第三缓冲剂如金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、和碱性淀粉。在又一个可选择的实施方案中，该缓冲系统包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐的缓冲剂。

在其他实施方案中，药物组合物包括载体，载体包括至少一种粘合剂和至少一种崩解剂的载体，其相对比例使得在施用之后提供大约5分钟或更短时间、优选大约2分钟或更短时间的口颊或舌下溶出时间。优选地，粘合剂与崩解剂的比例为大约0.1至大约10.0，更优选为大约0.1至大约1.0，最优选为大约0.26至大约0.79。然而，本领域技术人员将会认识到可不使用任何粘合剂生产本发明的组合物，如用于生产高度易碎的剂型。

在一个优选实施方案中，唑吡坦穿过选自舌下粘膜、口颊粘膜及其组合的口腔粘膜被递送。在一个特别优选的实施方案中，该组合物进行舌下施用，使得唑吡坦穿过舌下粘膜被递送。

在本发明的优选实施方案中，在包括碳酸钠和碳酸氢钠的二元缓冲系统中配制唑吡坦。优选将此类组合物配制为用于舌下施用的锭剂、糖果剂、或溶解片(如，慢溶片或速溶片)的形式。结果，当舌下施用时，唑吡坦穿过舌下粘膜被递送。在另一个优选实施方案中，碳酸氢钠为用干燥剂包衣的碳酸氢钠。还优选碳酸钠和碳酸氢钠的组合的重量百分数大于或等于唑吡坦的重量百分数。

在一些实施方案中，该组合物包括大约0.4、0.45、或0.5至大约1.5、1.6、1.7或1.8％重量的唑吡坦；大约6.0至大约10.0重量％的碳酸钠，和大约9.0至大约13.0重量％的用干燥剂包衣的碳酸氢钠。在一个优选实施方案中，该组合物包括大约0.47、0.8或1.7重量％的唑吡坦；大约8.0重量％的碳酸钠；和约11.0重量％的用干燥剂包衣的碳酸氢钠。优选此类组合物为质量为大约100至大约300毫克的锭剂或糖果剂的形式，如大约100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290和300mg。该锭剂或片剂以非常迅速的速率溶解于受治疗者的口中，如，在施用之后的约2-3分钟内。

在某些其他情况中，组合物包括大约0.4、0.45、或0.5至大约1.5、1.6、1.7或1.8重量％的唑吡坦；大约5.0至大约9.0重量％的碳酸钠，和大约7.0至大约11.0重量％的用干燥剂包衣的碳酸氢钠。在一个优选实施方案中，组合物包括大约0.47、0.8或1.7重量％的唑吡坦；大约7.0重量％的碳酸钠；和大约9.0重量％的用干燥剂包衣的碳酸氢钠。优选此类组合物为质量为大约100至大约300毫克的溶解片例如慢溶片或速溶片的形式，如大约100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290和300mg。速溶片以非常迅速的速率溶解于受治疗者的口中，如，在施用之后的约5分钟内；慢溶片以缓慢速率溶解于受治疗者的口中，如，在施用之后的约10分钟内。

V.方法

在实施本发明治疗MOTN失眠的方法时，可在适合的患者群体中对给受治疗者施用的适合有效剂量进行估算，根据以下因素，例如年龄、体重、剩余床上时间数量、和/或受治疗者代谢唑吡坦的能力来选择患者群体。例如，可以给觉醒但是仍然剩余大约4小时或5小时床上时间的受治疗者施用大约2mg至大约5mg的剂量。类似地，可给具有正常代谢唑吡坦能力的非年老者受治疗者(即小于65岁的较年轻的受治疗者)施用大约3mg至大约5mg的剂量。如果受治疗者觉醒，剩余大约2-4小时床上时间，则施用大约0.5mg至大约2.5mg的剂量。类似地，给代谢唑吡坦能力减小的受治疗者(即6 5岁或更老的受治疗者)施用的剂量为给具有正常代谢唑吡坦能力的受治疗者施用的一部分剂量，例如一半片剂的剂量。本领域技术人员将会认识到对于一些个体所提供的剂量可以有一些变化。例如，肝脏受损的个体可以使用与通常给年老患者提供的剂量一样的非常低的剂量。

通常，按需即在需要时给患有MOTN失眠的受治疗者施用有效量的唑吡坦。就是说，该个体先前已经入睡，但是睡眠时间被中断，剩余至少大约2、3、4或5小时的床上时间。通常，在实践本发明的方法时，并不是预防性地或在睡眠初始启动之前施用唑吡坦。

通常，通过施用如上所述的本发明组合物来实施该方法。对于治疗MOTN失眠特别有利的组合物含有小于大约5mg的唑吡坦或其盐。在某些实施方案中，以速溶片或锭剂形式施用唑吡坦。唑吡坦的有效递送可以使用具有如上所述二元或三元缓冲剂系统，例如含有碳酸盐和碳酸氢盐组分的制剂来实现。

优选通过可接受的施用于口腔粘膜的方式施用本发明的组合物。在口腔中适合施用的位置的实例包括但是不限于：口腔底部(舌下粘膜)、面颊(口颊粘膜)、牙龈(齿龈粘膜)、口腔的上面(上颚粘膜)、和嘴唇的里层。这些区域在它们的解剖学构造、药物渗透性、和对药物的生理反应方面彼此不同。优选地，将本发明的组合物施用于舌下粘膜、口颊粘膜或其组合。

具有丰富的血液供应和适合的药物渗透性的口腔粘膜为用于系统给药的特别有吸引力的给药途径。而且，治疗剂穿过口腔粘膜的递送避免了肝脏首过代谢，避免在胃肠道内的酶促降解，并提供药物吸收的更适合的酶促菌群。如本文所用，术语“舌下递送”是指使治疗剂穿过口底部和/或舌腹侧的粘膜里层的施用。本文中使用的术语“口颊递送”是指治疗剂穿过面颊里层的粘膜的施用。

VI.实施例

提供以下实施例用于说明而不是限制要求保护的发明

实施例1.低剂量唑吡坦锭剂组合物

将根据表3所列配方制备的含有0mg、1.0mg、1.75mg或3.5mg唑吡坦的舌下递送锭剂给予患有半夜失眠的个体。

表3.低剂量唑吡坦锭剂配方

当他们的睡眠被中断并且他们剩余至少2小时睡眠时间时，这些个体自我施用以上制剂中的一种。当觉醒时，这些个体提供对任何残留镇静作用的主观自我评估并且给其提供以下精神运动和记忆力测试以对任何残留镇静作用进行评估：数字符号替换测试(DSST)、选择反应时测试(CRT)、符号复制测试(SCT)和Buschke记忆唤醒试验。

接受安慰剂的个体通常不能重新入睡，因此在早晨没有感觉到精力恢复。接受含有1.0mg、1.75mg或3.5mg唑吡坦的个体在自我施用锭剂后大约20分钟内入睡而且当通过主观自我评估和以上所述任何精神运动和记忆力测试进行评估时，没有显示或显示最小的残留镇静作用。

实施例2.低剂量唑吡坦锭剂组合物药物代谢动力学和药效学的研究

本实施例提供了对以上表3所述的1.0mg、1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂的白天剂量依赖性药物代谢动力学和药效学效果的评估。

概述

当前，没有药物可在需要时用于具有半夜(MOTN)觉醒而且重新入睡困难的患者。适合用于此类失眠的治疗剂能够使患者快速恢复睡眠并且在早晨醒来时没有残留作用。本研究尤其说明了本发明低剂量唑吡坦锭剂加强了唑吡坦快速的全身吸收，而不会影响其他药物代谢动力学参数。

本研究为双盲、安慰剂对照四组交叉研究，两个连续的早晨对参加本研究的健康成人(n＝24；平均年龄＝37.6岁)给药安慰剂，或本发明的1mg、1.75mg或3.5mg低剂量唑吡坦锭剂。在早晨给药后，在每个时期的第1天对给药前、给药后20分、1、1.5、2、3、4和5小时的药效学评估指标(DSST、PVT、VAS-镇静，SCT和Buschke)进行评估。在第二天，在12小时内采集用于药物代谢动力学评价的重复血液样品。

安慰剂、1mg、1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂的基线DSST分数(±SE)分别为57.6±2.9、58.0±3.1、58.4±2.3和56.9±2.7。发现在开始的20分钟1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂的DDST分数显著减少(分别为-6.6；p＝0.0132和-14.8；p＜0.001)并在给药后持续1.5小时。其他终点显示的结果与DSST相似。1mg、1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂的平均T_max分别为36.0、37.9和37.9分钟。唑吡坦C_max和AUC与剂量成比例。1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂在15分钟内达到镇静血浆水平(大约20ng/ml)，这些水平维持15至240分钟。

低剂量唑吡坦锭剂以比批准用于成人口服(PO)唑吡坦剂量(10mg)一半还小的剂量和T_max提供白天镇静性质。本研究证明当用于MOTN施用时，本发明低剂量舌下唑吡坦锭剂可用于缩短睡眠的启动。

方法

设计

本研究为使用健康男性(n＝13)和女性(n＝11)志愿者的四组交叉、安慰剂对照、随机双盲研究。每个治疗时期由两个单剂量连续治疗日组成，每个治疗期由6天或更长的洗脱期分开。在每个治疗期中，相隔大约24小时施用锭剂，受治疗者每天接受同样的治疗。在每个治疗期中，为避免任何已知或预期的药物反应，在第1天测量药效学效果，在第2天采集血样用于药物代谢动力学评价。

药效学评价由镇静、记忆力和警惕性测试组成。通过给药后对于给药前数字符号替换测试(DSST)分数的减少和根据直观类比标度(VAS)的自测镇静评价对镇静作用进行定量。通过给药后对于给药前在使用计算机化的精神运动警惕性测试(Psychomotor Vigilance Test)(PVT)的数字刺激的反应中测量的反应时间和误差数的增加对警惕性进行定量。给药后对于给药前Buschke Word Recall Test(Buschke)分数的减少用于记忆力效果。另外，使用Symbol Copy Test(SCT)测量简单的认知功能。使用SAS，ANOVA方法对结果进行统计分析，使用用于比较的Dunnett′s检验对显著性进行评价。

在给药前、5、10、20、30和45分钟以及1、2、2.5、3、3.5、4，5、6、8和12小时采集直到12小时的一系列血样。使用WinNonln程序(Pharsight Corp.；Palo Alto，CA)估算非房室的药物代谢动力学参数。估算的参数是AUC和部分AUC、C_max、t_max和t_1/2。

另外，在模拟10mg唑吡坦锭剂的单房室一级输入和输出数据之后使用以下公式预测1.0mg、1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂的血浆水平。

Ct＝D*K01/V/(K01-K10)*EXP(-K10*T)-EXP(-K01*T)，

其中Ct＝预测的血浆浓度，D＝剂量，V＝表观分布容积，T＝时间，K01＝吸收速率常数，K10＝消除速率常数。通过拟合10mg唑吡坦锭剂的血浆数据(即每2分钟吞咽3分钟溶出锭剂)获得上述公式的V、K01和K10值。除非另外说明，标准偏差是与平均值有关的变参数。

结果

药物代谢动力学

三种低剂量舌下锭剂制剂的唑吡坦被快速吸收和消除。图1显示了三种锭剂制剂的血浆特性，在表4对药物代谢动力学参数的统计进行了总结。总体上，三种锭剂制剂的t_max和C_max分别比由10mg数据模拟而预测的值(参见图2)或文献报道的值显著更短和更高。

表4.低剂量唑吡坦锭剂的平均(％CV)生物利用度参数

特别地，本药物代谢动力学研究提供了以下关键的观察值：

1.3.5mg锭剂在大约38分钟内产生大约64ng/ml的C_max，AUC0-12小时为大约229ng.小时/ml，平均值AUC0-20分为5.80ng.小时/ml。

2.1.75mg锭剂的C_max值和t_max值分别为大约32ng/ml和38分钟。AUC0-12小时和AUC0-20分别为119.54ng.小时/ml和3.20ng.小时/ml。

3.1mg锭剂的C_max值和t_max值分别为大约18ng/ml和36分钟。AUC0-12小时和AUC0-20分别为65.31ng.小时/ml和1.53ng.小时/ml。

4.所有三种锭剂制剂的C_max观察值显著高于由10mg数据进行药物代谢动力学模拟预测的值。

5.三种锭剂制剂的药物代谢动力学与剂量成比例。

药效学

数字符号替换测试(DSST)：DSST是镇静的客观量度。如图3所示，1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂在施用20至60分钟内产生DSST分数的峰变化，在施用3至4小时内分数回复至基线。这些分数与基线显著不同高达大约90分钟。1mg唑吡坦锭剂DSST分数在统计学上与安慰剂的相似。

图4显示了唑吡坦锭剂血浆水平与DSST反应之间的关系，其以镇静催眠药典型的逆时针滞后回线为特征。这表明快速的药效学效果主要归因于锭剂中存在的唑吡坦的快速生物利用度而不是归因于药物受体药理学的任何变化。

由3.5mg唑吡坦锭剂的DSST分数获得的最令人惊奇的发现之一是镇静反应比文献报道的5mg和10mg口服(PO)Ambien的值更快(参见，Greenblatt等人，Clin.Pharmacol.Therap.，64：553-561(1998)；Greenblatt等人，Clin.Pharmacol.Therap.，64：661-671(1998))。特别地，图5显示3.5mg唑吡坦锭剂能够比5mg和10mg口服(PO)Ambien

更快地诱发睡眠，但是不会引起与10mg口服(PO)Ambien

有关的过度镇静。

根据VAS的自测镇静评价：与DSST不同，1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂的主观镇静作用是相似的(图6)。这些低唑吡坦剂量直观类比标度(VAS)分数与安慰剂具有统计学差异不同高达2小时。

通过PVT测量警惕性变化：使用精神运动警惕性测试(PVT)通过反应时间进行测量，3.5mg唑吡坦锭剂也损伤警惕性。图7显示3.5mg唑吡坦锭剂的反应时间分数具有统计学差异高达大约90分钟。

记忆力损伤(Buschke)：除了在20分钟观察到3.5mg唑吡坦锭剂的显著效果以外，药物效果与安慰剂相当。

简单运动任务损伤(Simple motor taskimpairment)(SCT)：三种锭剂制剂的效果与安慰剂相当。

结论：

1.令人惊奇地，在给药3.5mg唑吡坦锭剂后的几个时间点直到30分钟确定的唑吡坦血液水平超过了文献报道的PO Ambien

的高达并包括10mg的剂量的血液水平。实际上，3.5mg唑吡坦锭剂优于10mg POAmbien

(含有近3倍剂量的唑吡坦)，因为如DSST测试所测量，其在30分钟提供显著更高的镇静作用。

2.低剂量唑吡坦的C_max(最大血浆浓度)比由10mg唑吡坦锭剂数据进行药物代谢动力学模拟所预测的值高大约30％。3.5mg唑吡坦锭剂的平均C_max(64ng/ml)与报道的5mg PO Ambien

的值在同一范围。进一步地，1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂在30分钟或更早产生文献报道的可产生镇静作用的血浆水平。

3.低剂量唑吡坦锭剂在大约36至38分钟内达到最大血浆浓度。大约35分钟的t_max显著早于通常报道的5mg和10mg PO唑吡坦(Ambien

)、左旋佐匹克隆(Lunesta^TM)、扎来普隆(Sonata

)和remelteon(Rozerem^TM)的1至1.5小时的t_max。

4.上文所述药效学数据证明1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂产生快的镇静催眠作用而没有顺行性遗忘或夜间跌落的危险，这些是更高PO Ambien

剂量的典型副作用。

5.低剂量唑吡坦锭剂的药物代谢动力学和药效学反应与剂量成比例。因此，在大约1mg至3.5mg剂量范围唑吡坦的药理学与5mg POAmbien

不同，期望其产生一致和可预测的反应。

6.以上所述药效学数据清楚地说明了1.75mg和3.5mg唑吡坦锭剂的包括快速起效的镇静作用。实际上，如DSST(客观)和VAS(主观)定义的作用起效和峰效果在20分钟内发生。相反地，5mg POAmbien

在大约60分钟内产生峰DSST而且反应的量级只有3.5mg唑吡坦锭剂观察到的大约50％。DSST(镇静的替代)分数水平的减少与市售催眠药观察到的相当。

7.在本研究的药效学部分中，含有大约1.75或3.5mg唑吡坦的低剂量唑吡坦锭剂在给药后大约20分钟内产生峰镇静作用(如DSST和VAS测量)

8.3.5mg唑吡坦锭剂也损伤警惕性(如根据PVT通过反应时间测量)。1.75mg唑吡坦锭剂对非年老成年人受治疗者无作用。

9.在低剂量唑吡坦中存在的唑吡坦剂量不会对记忆力测试(Buschke)或简单运动任务能力测试(SCT)的性能产生损害。

实施例3.低剂量唑吡坦片剂组合物

根据表5所列配方制备含有低剂量唑吡坦的即时释放口服(PO)片剂

表5.低剂量唑吡坦片剂配方

制造方法

分配：(Dispensing)：将唑吡坦半酒石酸盐和赋形剂通过#30筛进行筛分。分配所需量的各成分。

混合：

1.将唑吡坦半酒石酸盐和Povidone K29/32转移到V-Shell混合机中并混合2分钟。

2.向步骤1中加入SSG和淀粉1500并混合另外2分钟。

3.向步骤2中加入速流乳糖和Prosolv SMCC 90并混合另外10分钟。

4.将步骤3等量的混合物与硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠混合并通过#30筛将混合物转移回V-Shell混合机。混合3分钟。

压缩：在旋转压片机上将步骤4的最终混合物压缩成重210mg的目标片剂。

本说明书中所有的出版物和专利申请都被引入本文作为参考，如同各个单独的出版物或专利申请被明确地和分别地表明被引入本文作为参考。虽然为了清楚地理解已经通过说明和实施例相当详细地描述了前述的本发明，但是对于本领域技术人员来说，显而易见，根据本发明的教导可对其进行某些改变和修饰而不背离权利要求的精神或范围。

Claims (10)

1.唑吡坦半酒石酸盐用于生产药物组合物的用途，所述药物组合物为锭剂形式，用于治疗特征为从睡眠觉醒并且希望重新睡眠小于5小时的受治疗者，其中所述组合物提供穿过所述受治疗者的口腔粘膜的唑吡坦递送，在给药30分钟内产生睡眠而且所述剂量是这样的以致于当所述受治疗者在给药后4小时觉醒时不会产生残留的镇静作用，并且所述组合物包括1.75mg至3.5mg的唑吡坦半酒石酸盐。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述睡眠为睡眠启动时的多导睡眠描记阶段1的睡眠。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物在施用20分钟内在所述受治疗者中产生25ng/ml至50ng/ml的唑吡坦血液水平。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物在施用后4小时时在所述受治疗者中产生小于20ng/ml的唑吡坦血液水平。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述组合物在施用后10分钟或更少的时间内提供了最大血浆浓度(C_max)的50％。

6.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物包括至少一种pH调节剂。

7.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物包括二元缓冲剂系统，所述二元缓冲剂系统升高所述受治疗者唾液的pH到大于8.5的pH，而与唾液的起始pH无关。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物包括3.0mg至3.75mg的唑吡坦半酒石酸盐。

9.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物包括3.0mg至3.75mg的唑吡坦半酒石酸盐以及由碳酸钠和碳酸氢钠组成的所述二元缓冲剂系统。

10.根据权利要求1所述的用途，其中所述口腔粘膜是舌下粘膜和口颊粘膜中的至少一种。

Images