PT1807156T - Novas formulações farmacêuticas úteis no tratamento de insónia - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"NOVAS FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS ÚTEIS NO TRATAMENTO DE INSÓNIA"

Esta invenção refere-se a formulações farmacêuticas novas e de rápida ação compreendendo agentes hipnóticos de curta ação que são úteis no tratamento de insónia a curto prazo, como insónia transitória. A insónia é um distúrbio comum caracterizado pela dificuldade no inicio e/ou manutenção do sono. A insónia periodicamente afeta 30 % dos adultos. Além disso, mais de 90 % da população total tem problemas com o sono em algum momento durante a sua vida. O sono inadequado prejudica a qualidade de vida e a capacidade para funcionar normalmente num sentido geral. Frequentemente resulta em consequências pessoais, médicas ou psiquiátricas adversas, em adição ao aumento do risco de acidentes. O distúrbio pode ser transitório ou crónico. Embora incidentes isolados de insónia a curto prazo possam ser causados, por exemplo, por aflição, stresse, ou exposição de curto prazo a substâncias que são conhecidas por prejudicar o sono, muitos pacientes que sofrem de insónia transitória podem experimentar o distúrbio regularmente e/ou periodicamente numa base em curto prazo.

No tratamento da insónia a curto prazo, deve ter-se em consideração os potenciais efeitos secundários do medicamento empregado, incluindo qualquer dependência de fármacos associada. O clinico também deve ser consciente do potencial para a ocorrência de uma absorção indesejável do fármaco várias horas depois da administração, o que pode dar origem a uma diminuição do estado de alerta e a uma função psicomotora prejudicada durante a atividade normal no dia seguinte. A este respeito, sempre que possível, é importante expor os pacientes apenas a uma utilização de curto prazo, ou "sob demanda", da dose eficaz mais baixa de qualquer fármaco particular. 0 Zolpidem (W,W-dimetil-2-(6-metil-2-p-tolilimidazo [l,2-a]piridin-3-il) acetamida) é um sedativo de curta ação que é utilizado na gestão da insónia a curto prazo. 0 fármaco possui uma semivida curta e não produz quaisquer metabolitos ativos. Parece atuar através da ligação ao componente de recetor de benzodiazepina do complexo de recetor de GABA e consequentemente possui propriedades semelhantes às das benzodiazepinas. Contudo, o zolpidem tem a vantagem geral de minimas propriedades ansioliticas, miorelaxantes e convulsivas.

As formulações de zolpidem atualmente disponíveis compreendem doses de entre 5 e 10 mg do fármaco sob a forma do seu sal de hemitartarato (veja-se, por exemplo, British National Formulary, Volume 48, páginas 174 e 175) . Estas composições são administradas oralmente, tipicamente antes de deitar e desintegram-se rapidamente no trato gastrointestinal para proporcionar a absorção sistémica do fármaco.

Embora o zolpidem seja rapidamente absorvido a partir do trato gastrointestinal, relata-se que a sua disponibilidade é de 70 % após a administração oral. As concentrações plasmáticas de pico são, desta forma, tipicamente alcançadas dentro de 1 a 5 horas depois da administração oral utilizando as formulações atuais.

Em vista do mencionado, o início da ação pode ser atrasado em muitos pacientes, levando a uma frustrante falta de sono "sob demanda", adicionalmente, em muitos casos, a efeitos residuais indesejáveis (como aqueles mencionados anteriormente no presente documento) no dia seguinte. De forma igualmente importante, em vista do metabolismo de primeira passagem e/ou pré-sistémico que está tipicamente conectado com a administração oral, a utilização de formulações de zolpidem atualmente comercializadas está caracterizada por uma variabilidade inter e intra-indivíduo considerável em termos de ambos o inicio da ação e efeitos residuais (veja-se, por exemplo, Holm et al., Drugs (2000) 59, 865; Darcourt et al., J. Pharmacol., (1999) 13, 81; Terzano et al., Drug Safety (2003) 26, 261; Salva e Costa, Clin. Phanmacokinet. (1995) 29, 142; Drover et al., Clin. Ther. (2000) 22, 1443; e "Guidance for Industry; Labelling Guidance for Zolpidem Tablets", US Department of Health and Human Service (1997)).

Assim, existe uma clara necessidade clinica não satisfeita de uma formulação melhorada que compreenda um agente hipnótico de curta ação, como zolpidem, que exibe, de uma forma consistente, um inicio de ação mais rápido e, preferivelmente, quase instantâneo (por exemplo, dentro de minutos em vez de horas), bem como menos efeitos residuais no dia seguinte.

Uma forma farmacêutica perorai bifásica que compreende zolpidem foi recentemente descrita em inter alia o documento de patente US N.° 6.514.531 BI. Este sistema proporciona uma fase de libertação inicial imediata para induzir o sono tão rapidamente quanto possível com as formulações comerciais existentes. Isto é seguido por uma fase de libertação controlada com o objetivo de manter o sono após a indução. Outros comprimidos bifásicos que compreendem zolpidem são divulgados no Pedido de Patente Europeia EP 1 260 216 Al.

Os documentos de patente US N.° 6.638.535 B2 e WO 00/33835 também divulgam péletes de libertação sustentada compreendendo agentes hipnóticos de curta ação, como zolpidem, zopiclona e zaleplon que proporcionam uma libertação in vitro inferior a 60 % de ingrediente ativo nos primeiros 5 minutos do teste in vitro. O Pedido de Patente Internacional WO 00/16750 divulga um sistema de administração de fármacos para o tratamento de distúrbios agudos por administração mucosa, no qual o ingrediente ativo está na forma microparticulada e está aderido à superfície de partículas portadoras maiores na presença de um agente de promoção da bioadesão e/ou mucoadesão. O Pedido de Patente Internacional WO 03/059349 divulga formas farmacêuticas orais que compreendem inter alia zolpirem, em adição a um potenciador da solubilidade (por exemplo, um tensioativo) e um agente de esferonização (por exemplo, um monoglicérido destilado). 0 perito na especialidade poderia esperar que a administração transmucosa de um ingrediente ativo através da mucosa pulmonar, nasal ou oral (por exemplo, administração sublingual) poderia dar origem a um estado potenciado de absorção desse ingrediente ativo para o plasma (como comparado com uma formulação oral), e, dessa forma, resultar numa biodisponibilidade vastamente aumentada num estádio precoce após a administração. No tratamento da insónia com um agente hipnótico de curta ação tal como zolpidem, pode-se esperar que uma tal taxa de absorção potenciada dê origem a potenciais problemas de segurança em pacientes que são sensíveis ao fármaco, potencialmente dando origem a efeitos farmacológicos indesejáveis, como um início mais rápido do sono do que é conveniente (por exemplo, aquando da preparação para dormir; veja-se, por exemplo, col. 2, linhas 9 a 18 do documento US 6.638.535 B2). Além disso, o perito na especialidade também esperaria que uma tal rápida absorção comprometesse a duração de ação do fármaco relevante e, desta forma, a capacidade para manter o sono durante a noite, especialmente dado que os compostos de curta ação são conhecidos por serem rapidamente eliminados do plasma (veja-se, por exemplo, col. 2, linhas 19 a 31 do documento US 6.638.535 B2).

Surpreendentemente, os inventores verificaram que a indução (e manutenção) do sono segura e fiável "sob demanda" pode ser proporcionada por meio de uma formulação conforme descrita doravante no presente documento. É descrita no presente documento uma formulação farmacêutica adequada para a administração transmucosa compreendendo um fármaco hipnótico de curta ação, cuja formulação proporciona uma concentração plasmática mensurável desse fármaco dentro de 10 minutos após a administração. A medição da concentração plasmática do fármaco pode ser alcançada por técnicas que são bem conhecidas na técnica, por exemplo, conforme descrito doravante no presente documento.

Contudo, como uma orientação, os inventores verificaram que formulações adequadas para a administração transmucosa são capazes de proporcionar uma concentração plasmática mensurável de fármaco dentro de 10 minutos depois da administração se, quando medido num aparelho de dissolução (pás) in vitro padrão de acordo com a United States Pharmacopoeia, utilizando um tampão de fosfato a pH 6,8 (USP) como meio de dissolução, pelo menos 50 % do ingrediente ativo é libertado dentro de 5 minutos, preferivelmente dentro de 4 minutos, por exemplo, dentro de 3, ou mesmo 2 minutos. Pelo termo "libertado" entende-se que o ingrediente ativo é libertado a partir da formulação e é dissolvido no meio de dissolução.

Os inventores verificaram que formulações de acordo com a presente invenção são capazes de proporcionar primeiras concentrações plasmáticas de fármaco mensuráveis com um surpreendente grau de consistência, como expresso pelo coeficiente de variação (CV; uma medida estatística do desvio de uma variável da sua média) durante o tempo até à primeira concentração plasmática mensurável. Os valores de CV observados podem ser inferiores a 50 %, por exemplo, inferiores a 40 % para esta variável.

Assim, como as formulações de acordo com a presente invenção proporcionam, de forma consistente, concentrações plasmáticas mensuráveis dentro de 10 minutos, elas são eficazmente capazes de proporcionar uma indução do sono "sob demanda" consistente. É adicionalmente descrita no presente documento uma formulação transmucosa adequada para proporcionar sono sob demanda, cuja formulação compreende um fármaco hipnótico de curta ação.

Por "sono sob demanda", inclui-se que a formulação induz o sono consistentemente, ou seja, em pelo menos 90 % dos casos (numa base intra e/ou inter-paciente), dentro de 60 minutos, preferivelmente dentro de 45 minutos, mais preferivelmente dentro de 30 minutos e especialmente dentro de 20 (por exemplo, 15) minutos.

Os inventores também verificaram, de forma muito surpreendente, que as formulações de acordo com a presente invenção são capazes de proporcionar taxas de absorção de fármaco após a administração que não são substancialmente diferentes aquelas observadas nas formulações orais atualmente disponíveis. Em vista do mencionado, as formulações de acordo com a presente invenção são capazes de reduzir ou prevenir o inconvenientemente rápido início do sono, ou outros efeitos farmacológicos indesejáveis que possam estar associados com a rápida absorção, por exemplo, em pacientes que são particularmente sensíveis ao fármaco relevante, como discutido anteriormente no presente documento.

Neste contexto, também é proporcionada uma formulação transmucosa adequada para proporcionar sono sob demanda, cuja formulação compreende um fármaco hipnótico de curta ação, em que a formulação proporciona uma diferença temporal entre: (a) a primeira concentração plasmática mensurável; e (b) a máxima concentração plasmática mensurável de fármaco após a administração da formulação, cuja diferença temporal está dentro do intervalo de cerca de 50 minutos a cerca de 250 minutos, preferivelmente cerca de 55 minutos a cerca de 230 minutos, mais preferivelmente cerca de 70 minutos a cerca de 180 minutos e particularmente cerca de 80 a cerca de 160 minutos.

De forma igualmente surpreendente, os inventores também verificaram que as formulações de acordo com a presente invenção são capazes de proporcionar níveis de fármaco num momento apropriado após a administração e depois da indução do sono que não são substancialmente diferentes aqueles observados nas formulações orais atualmente disponíveis. Em vista do mencionado, as formulações de acordo com a presente invenção são capazes de manter um sono induzido farmacologicamente ao longo da noite.

Neste contexto, também é proporcionada uma formulação transmucosa adequada para proporcionar sono sob demanda, cuja formulação compreende um fármaco hipnótico de curta ação, em que a formulação proporciona uma concentração plasmática de fármaco que é capaz de manter o sono pelo menos cerca de 3 horas depois da administração da formulação, preferivelmente pelo menos cerca de 4 horas, mais preferivelmente pelo menos cerca de 5 horas e particularmente pelo menos cerca de 6 horas, após a administração. Em pacientes adultos saudáveis com menos de 60 anos, as concentrações plasmáticas de fármaco que são capazes de manter o sono estão, por exemplo, no intervalo de cerca de 40 a cerca de 100 ng/ml de plasma, por exemplo, cerca de 50 a cerca de 90 ng/ml, como cerca de 60 a cerca de 85 ng/ml.

Adicionalmente, as formulações de acordo com a presente invenção são capazes de proporcionar niveis de fármaco num momento apropriado após a administração que não dão origem aos efeitos residuais indesejáveis, mencionados anteriormente no presente documento, no dia seguinte.

Neste contexto, também é proporcionada uma formulação transmucosa adequada para proporcionar sono sob demanda, cuja formulação compreende um fármaco hipnótico de curta ação, em que a formulação proporciona uma concentração plasmática de fármaco que não resulta num estado de alerta reduzido e/ou prejuízo da função psicomotora num paciente depois do sono durante pelo menos cerca de 8 horas, como cerca de 7 horas após a administração. Em pacientes adultos saudáveis com menos de 60 anos, as concentrações plasmáticas de fármaco que não são capazes de produzir tais efeitos, cujos efeitos podem ser objetivos (isto é, mensuráveis por algum teste ou marcador) ou subjetivos (isto é, o sujeito fornece uma indicação de, ou sente, tais efeitos), são, por exemplo, inferiores a cerca de 40 ng/ml de plasma, por exemplo, inferiores a cerca de 30 ng/ml, como inferiores a cerca de 25 ng/ml.

Será apreciado pelo perito na especialidade que os intervalos de concentração plasmática de ingrediente ativo anteriormente mencionados são exemplificativos do caso médio e são passíveis de variação com a gravidade da insónia que deverá ser tratada, bem como com a idade, peso, sexo, função renal, função hepática e resposta do paciente particular a ser tratado. Podem, naturalmente, existir casos individuais onde as concentrações plasmáticas que estão fora dos intervalos especificados acima, possam dar origem aos efeitos indicados, e tais casos estão dentro do âmbito da presente invenção. Por exemplo, para crianças ou pacientes adultos, os intervalos de concentração plasmática anteriormente mencionados podem ser aproximadamente metade de modo a produzir (ou não produzir) o efeito relevante. A administração transmucosa de fármaco é proporcionada através da mucosa oral.

As formulações de acordo com a presente invenção estão sob a forma de comprimidos sublinguais. Os comprimidos sublinguais que proporcionam sono sob demanda podem ser preparados como descritos doravante no presente documento.

De acordo com a invenção, é proporcionada uma formulação de comprimido sublingual que é adequada para proporcionar sono sob demanda, cuja formulação compreende: (a) micropartículas de um fármaco hipnótico de curta ação; e (b) partículas de um agente de promoção da mucoadesão, cujas partículas de componentes (a) e (b) são cada uma apresentadas, pelo menos em parte, sobre as superfícies de partículas portadoras maiores, e em que a dose de fármaco por comprimido está no intervalo de cerca de 5 mg a cerca de 12 mg.

Será claro para o perito na especialidade que as formulações de acordo com a presente invenção compreenderão uma quantidade farmacologicamente eficaz de um fármaco hipnótico de curta ação (ou seja, o ingrediente "ativo" da formulação). 0 termo "quantidade farmacologicamente eficaz" refere-se a uma quantidade de ingrediente ativo, que é capaz de conferir o efeito terapêutico desejado num paciente tratado, seja administrado isoladamente ou em combinação com outro ingrediente ativo. Um tal efeito pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o sujeito fornece uma indicação de, ou sente, um efeito). Fármacos hipnóticos de curta ação que podem ser empregues em formulações de acordo com a presente invenção incluem zopiclona, zaleplon, indeplon ou, preferivelmente, zolpidem e sais farmaceuticamente aceitáveis de todos estes. Também estão incluídas formas diastereoméricas (por exemplo, enantioméricas), bem como metabolitos ativos, destes compostos/sais.

Sais preferidos de zolpidem que podem ser empregues incluem sais de cloridrato, sais de metanossulfonato, sais de tosilato, sais de fumarato, sais de sulfato e sais de tartarato, como o sal de tartarato ou hemitartarato de hidrogénio. 0 ingrediente ativo é apresentado sob a forma de microparticulas, preferivelmente com um diâmetro médio baseado no peso de entre cerca de 0,5 pm e cerca de 15 pm, como cerca de 1 pm e cerca de 10 pm. O termo "diâmetro médio baseado no peso" -será entendido pelo perito na especialidade como incluindo que o tamanho de partícula médio é caracterizado e definido a partir de uma distribuição de tamanho de partícula em peso, ou seja, uma distribuição onde a fração existente (quantidade relativa) em cada classe de tamanho é definida como a fração de peso, conforme obtida, por exemplo, por crivagem.

As microparticulas de ingredientes ativos podem ser preparadas por técnicas padrão, como trituração, moagem a seco, moagem húmica, precipitação, micronização, etc. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser empregue num comprimido sublingual pode ser determinada pelo médico, ou o perito, em relação à que será mais adequada para um paciente individual. É provável que isto varie com a gravidade da condição que deverá ser tratada, bem como com a idade, peso, sexo, função renal, função hepática e resposta do paciente particular a ser tratado.

Quantidades adequadas de ingrediente ativos que podem ser empregues nas formulações de comprimido podem estar no intervalo de 2 a 20 % em peso com base no peso total da formulação. Mais preferivelmente, as formulações podem conter entre 4 e 17 % em peso de ingrediente ativo, e especialmente de cerca de 5 até cerca de 15 %.

As formulações de comprimido descritas no presente documento compreendem um ou mais agentes de promoção da mucoadesão e podem, portanto, facilitar a adesão parcial ou completa dos ingredientes ativos a uma superfície biológica, como uma membrana mucosa.

No contexto da presente invenção, os termos "mucoadesivo" e "mucoadesão" referem-se à adesão ou aderência de uma substância a uma membrana mucosa dentro do corpo. O perito na especialidade irá apreciar que as expressões "mucoadesão" e "bioadesão" podem normalmente ser utilizadas indistintamente. Neste contexto, a presença de um agente promotor da mucoadesão ajuda a facilitar a adesão parcial ou completa de comprimidos sublinguais que compreendem o ingrediente ativo à membrana mucosa sob a língua.

Pode ser utilizada uma variedade de substâncias conhecidas na técnica como agentes promotores da mucoadesão, por exemplo, substâncias poliméricas, preferivelmente com uma massa molecular média (ponderada) superior a 5.000 . É preferido que tais materiais sejam capazes de expansão rápida quando colocados em contacto com a água e/ou, mais preferivelmente, muco, e/ou sejam substancialmente insolúveis em água à temperatura ambiente e pressão atmosférica.

Exemplos de agentes de promoção da mucoadesão adequados incluem derivados de celulose como goma de celulose modificada e, mais particularmente, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), metilcelulose, etilhidroxietilcelulose, carboximetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio (NaCMC); os derivados do amido como amido modificado, glicolato de amido de sódio e, mais particularmente, amido moderadamente reticulado; polímeros acrílicos como carbómero e os seus derivados (Policarbófilo, Carbopol®, etc.); polivinilpirrolidona; óxido de polietileno (PEO); quitosana (poli-(D-glucosamina)); polímeros naturais como gelatina, alginato de sódio, pectina; escleroglucano; goma xantana; goma guar; poli co-(éter metilvinílico/anidrido maleico) ; e croscarmelose (por exemplo, croscarmelose sódica) . Tais polímeros podem ser reticulados. Combinações de dois ou mais polímeros bio/mucoadesivos também podem ser utilizadas.

Fontes comerciais adequadas para polímeros bio/mucoadesivos representativos incluem: copolímero acrílico Carbopol® (BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, EUA); HPMC (Dow Chemical Co., Midland, MI, EUA); NEC (Natrosol; Hercules Inc., Wilmington, DE. EUA); HPC (Klucel®; Dow Chemical Co., Midland, MI, EUA); NaCMC (Hercules Inc. Wilmington, DE. EUA); PEO (Aldrich Chemicals, EUA); alginato de sódio (Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NI, EUA); pectina (BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, EUA); polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon CL®, BASF, Alemanha, Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL-10® e Polyplasdone INF-10®, ISPCorp., EU); Ac-Di-Sol® (goma de celulose modificada com uma elevada expansibilidade; FMC Corp., EUA); Actigum (Mero-Rousselot-Satia, Baupte, França); Satiaxana (Sanofi Biolndustries, Paris, França); Gantrez® (ISP, Milão, Itália); quitosana (Sigma, St. Louis, MS, EUA); e glicolato de amido de sódio (Primojel®, DMV International BV, Holanda, Vivastar®, J. Rettenmaier & Sohne GmbH & Co., Alemanha, Explotab®, Roquette America, EU).

Contudo, os agentes de promoção da mucoadesão preferidos que podem ser empregues nas formulações de comprimidos sublinguais descritas no presente documento incluem carboximetilcelulose de sódio.

Formas adequadas de carboximetilcelulose de sódio incluem carboximetilcelulose de sódio internamente reticulada, como croscarmelose sódica NF (por exemplo, Ac-Di-Sol® (FMC Corp., EUA)).

De forma adequada, a quantidade de agente de promoção da mucoadesão que está presente numa formulação de comprimido pode estar no intervalo de 0,1 a 25 %, como 0,5 a 15 % e preferivelmente 1 a 10 % em peso com base no peso total da formulação. Um intervalo preferido é desde 2 até 8 %, como desde cerca de 3,5 até 6,5 % (por exemplo, cerca de 5 %) em peso.

As formulações de comprimidos descritas no presente documento podem compreender um ou mais aglutinantes e/ou agentes de desintegração ou "desintegrantes". Um aglutinante pode ser definido como qualquer material que é capaz de atuar como um potenciador da formação de ligações, facilitando a compressão da massa de pó em elementos compactos coerentes.

Um desintegrante pode ser definido como qualquer material que é capaz de aceleração até um grau mensurável da desintegração/dispersão de uma formulação de comprimido, e em particular de partículas portadoras, conforme definido no presente documento. Isto pode ser alcançado, por exemplo, através da capacidade do material para se inchar e/ou expandir quando colocado em contacto com a água e/ou muco (por exemplo, saliva), fazendo assim com que as formulações de comprimidos/particulas portadoras se desintegrem quando assim humedecidas.

Desintegrantes adequados incluem polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilamido e amido natural, e aglutinantes adequads incluem goma de celulose e, particularmente, celulose microcristalina.

Formas preferidas de celulose microcristalina incluem celulose microcristalina silicificada (uma mistura de celulose microcristalina e uma pequena quantidade de dióxido de silício coloidal), como ProSolv® (JRS Pharma, Alemanha).

Se presentes, os aglutinantes e/ou agentes desintegrantes são preferivelmente empregues numa quantidade de entre 0,5 e 10 % em peso com base no peso total da formulação. Um intervalo preferido é desde 1 a 8 % (por exemplo, 5 %) , como desde cerca de 2,0 até 3,0 % (por exemplo, cerca de 2,25 %) em peso.

Deverá ser notado que a carboximetilcelulose de sódio pode funcionar em formulações de comprimidos descritas no presente documento tanto como um agente de mucoadesão e como um agente desintegrante.

Preferivelmente, as partículas portadoras para utilização nas formulações de comprimidos descritas no presente documento são de um tamanho que está entre cerca de 50 e cerca de 750 pm, e preferivelmente entre cerca de 100 e cerca de 600 pm, como entre cerca de 150 pm e cerca de 400 pm (por exemplo, cerca de 200 pm) . Materiais de partículas portadoras adequados incluem hidratos de carbono, por exemplo, açúcar, manitol e lactose; sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, como cloreto de sódio, fosfato de cálcio, hidrato de fosfato dicálcico, dihidrato de fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, carbonato de cálcio e sulfato de bário; polímeros, tais como celulose microcristalina, celulose e polivinilpirrolidona reticulada; ou misturas dos mesmos. É preferido que o material das partículas portadoras compreenda uma substância farmaceuticamente aceitável que seja adequadamente solúvel em água (por exemplo, exiba uma solubilidade superior a 0,01 g/ml à temperatura ambiente e pressão atmosférica). Os materiais preferidos incluem assim álcoois de açúcar e/ou açúcares, como manitol e lactose, ou sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, como cloreto de sódio.

Materiais de partículas portadoras preferidos incluem manitol, como manitol granulado (Pearlitol 400 DC; Roquette, França) e manitol seco por pulverização (Parteck M200; Merck, Alemanha).

As partículas portadoras compreendem preferivelmente uma quantidade de entre 50 e 95 % em peso com base no peso total da formulação. Um intervalo preferido é desde 60 até 90 %, como desde 65 a 85 % (por exemplo, entre cerca de 70 e cerca de 85 %) em peso. É preferido que os tamanhos e quantidades relativas das partículas de ingrediente ativo e das partículas portadoras que são empregues sejam suficientes para assegurar que as partículas portadoras possam ser pelo menos cerca de 90 % cobertas com o ingrediente ativo, por exemplo, pelo menos cerca de 100 % e até cerca de 200 % (por exemplo, entre cerca de 130 % e cerca de 180 %) cobertas. O perito na especialidade apreciará, neste contexto, que "100 % de cobertura" das partículas portadoras pelo ingrediente ativo significa que os tamanhos e quantidades de partícula relativos das partículas relevantes que são empregues, são suficientes para assegurar que a totalidade da área de superfície de cada partícula portadora poderia ser coberta pelas partículas do ingrediente ativo, apesar de que os outros ingredientes (por exemplo, agente que promove a mucoadesão) podem também estar presentes numa formulação de comprimido. Obviamente, se outros tais ingredientes forem empregues, então o grau de cobertura real das partículas portadoras pelo ingrediente ativo pode ser inferior do que as quantidades especificadas acima. 200 % de cobertura significa que existem suficientes partículas de ingrediente ativo para cobrir as superfícies das partículas portadoras duas vezes, não obstante a presença de outros ingredientes. É surpreendente que tais formulações de comprimidos com mais de 90 % de cobertura teórica sejam eficazes. Com base no conhecimento atual, o perito na especialidade entenderia que, de modo a assegurar uma dissolução rápida, seria importante assegurar que os tamanhos/quantidades relativas de ingrediente ativo/partículas portadoras são suficientes para assegurar que 70 % ou menos das superfícies das últimas poderiam ser cobertas pelo primeiro.

As formulações de comprimidos podem ser preparadas por técnicas padrão, utilizando equipamento padrão conhecido pelo perito na especialidade. 0 ingrediente ativo e outros constituintes essenciais mencionados anteriormente no presente documento podem ser combinados com aditivos e/ou excipientes farmacêuticos convencionais utilizados na técnica para tais preparações e, em seguida, diretamente comprimidos/compactados em comprimidos. (Veja-se, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2a Edição, Lieberman et al. (eds.), Marcel Dekker, New York e Basel (1989) p. 354-356 e os documentos citados nos mesmos.)

Aditivos e/ou excipientes adicionalmente adequados pode, portanto, compreender: (a) tensioativos ou agentes humectantes, que podem potenciar a hidratação do ingrediente ativo e partículas portadoras, resultando na iniciação mais rápida de ambas a mucoadesão e dissolução. Se estiver presente, o tensioativo deve ser proporcionado na forma finamente dispersa e misturado intimamente com os ingredientes ativos. Exemplos de tensioativos adequados incluem lauril sulfato de sódio, polissorbatos, sais de ácidos biliares e misturas dos mesmos . Se estiver presente, o tensioativo pode compreender entre 0,3 e 5 % em peso com base no peso total da formulação de comprimido, e preferivelmente entre 0,5 e 3 % em peso; (b) lubrificantes (como estearil fumarato de sódio ou, preferivelmente, estearato de magnésio). Quando um lubrificante é empregue, deverá ser utilizado em quantidades muito pequenas (por exemplo, até cerca de 3 %, e preferivelmente até cerca de 2 %, em peso com base no peso total da formulação de comprimido); (c) aromatizantes (por exemplo, limão, mentol ou, preferivelmente, pó de hortelã-pimenta) , edulcorantes (por exemplo, neohesperidina) e corantes; e/ou (d) outros ingredientes, como agentes portadores, conservantes e agentes de deslizamento.

Os vários ingredientes podem ser misturados em conjunto a seco de várias formas, durante um tempo suficiente, de modo a produzir uma mistura. Isto resulta em partículas individuais de fármaco e outros excipientes relevantes, em particular, o agente de promoção da mucoadesão, sendo apresentado sobre, e/ou aderido sobre, as superfícies das partículas portadoras. 0 equipamento de mistura padrão pode ser utilizado neste sentido. É provável que o período de tempo de mistura varie de acordo com o equipamento utilizado. 0 equipamento de compactação adequado inclui máquinas de produção de comprimidos padrão, como a Kilian SP300 ou a Korsch EKO .

Independentemente do anterior, a formulação de comprimido deve ser essencialmente isenta de água (ou seja, menos de 20 % em peso com base no peso total da formulação). Será evidente para o perito na especialidade que a hidratação "prematura" irá diminuir dramaticamente as propriedades de promoção da mucoadesão de uma formulação de comprimido e pode resultar na dissolução prematura do ingrediente ativo.

Os pesos adequados dos comprimidos sublinguais finais encontram-se no intervalo de 30 a 400 mg, como 50 a 200 mg, por exemplo, 60 a 180 mg, mais preferivelmente entre cerca de 70 e cerca de 160 mg. Os diâmetros adequados dos comprimidos finais encontram-se no intervalo de 4 a 10 mm, por exemplo, 5 a 9 mm, e mais preferivelmente cerca de 6 a cerca de 8 mm. Um peso de comprimido preferido é cerca de 80 mg e um diâmetro de comprimido preferido é cerca de 6 mm.

Sempre que a palavra "cerca" for empregue no presente documento, no contexto de concentrações (por exemplo, de fármaco no plasma), escalas de tempo (por exemplo, libertação de fármaco in vitro e concentrações plasmáticas de fármaco medidas/mensuráveis), dimensões (por exemplo, tamanho de partícula e comprimido) , cobertura da superfície (por exemplo, das partículas portadoras pelo ingrediente ativo), e quantidades (por exemplo, doses absolutas de ingrediente ativo e quantidades relativas de constituintes individuais), será apreciado que tais variáveis são aproximadas e como tal podem variar em ± 10 %, por exemplo, ± 5 %, a partir dos números especificados no presente documento.

As formulações de comprimidos descritas no presente documento podem ser administradas por via sublingual através de meios de dosagem apropriados, conhecidos para o perito na especialidade. Um comprimido sublingual pode ser colocado debaixo da lingua e os ingredientes ativos absorvidos através da membrana mucosa envolvente.

As formulações de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de insónia e particularmente insónia transitória. De acordo com um aspeto adicional da invenção, é proporcionada uma formulação de acordo com a invenção para utilização num método de tratamento de insónia que compreende a administração de uma tal formulação a uma pessoa que sofre de, ou é suscetível a, uma tal condição.

Para evitar quaisquer dúvidas, por "tratamento" inclui-se o tratamento terapêutico, bem como o tratamento sintomático, a profilaxia, ou o diagnóstico, de uma condição.

As formulações de acordo com a presente invenção são de fabrico fácil e económico e permitem, consistentemente, a rápida absorção do ingrediente ativo através da mucosa oral. Isto permite o sono "sob demanda", que é alcançável antes de deitar, após uma interrupção do sono, ou noutras situações quando é desejada a rápida indução do sono. De forma mais útil, as formulações de acordo com a presente invenção são capazes de proporcionar este efeito, enquanto ao mesmo tempo reduzem ou previnem o inicio inconvenientemente rápido do sono em, por exemplo, pacientes que são particularmente sensíveis ao fármaco relevante.

Adicionalmente, as formulações de acordo com a presente invenção são capazes de manter um sono induzido farmacologicamente ao longo da noite, enquanto ao mesmo tempo previnem ou reduzem os efeitos residuais pós-sono mencionados anteriormente no presente documento.

Finalmente, a presente invenção permite que estes efeitos surpreendentes sejam alcançados de uma forma altamente consistente, na qual as variações inter e intra-individuais são significativamente reduzidas ou eliminadas, proporcionado ao médico e ao utilizador final uma forma farmacêutica que é capaz de proporcionar um sono muio mais confiável, tanto em termos de indução como duração.

As formulações de acordo com a presente invenção também podem ter a vantagem de que podem ser preparadas utilizando métodos de processamento farmacêutico estabelecidos e empregar materiais que são aprovados para a utilização em alimentos ou produtos farmacêuticos, ou de estatuto regulador semelhante.

As formulações de acordo com a presente invenção também podem ter a vantagem de que podem ser mais eficazes que, ser menos tóxicas que, ser mais potentes que, produzir menos efeitos secundários que, ser mais facilmente absorvidas que, e/ou ter um perfil farmacocinético melhor que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas, ou químicas úteis em relação, a formulações farmacêuticas conhecidas na técnica anterior, seja para utilização no tratamento de insónia ou outro. A invenção é ilustrada por meio dos seguintes exemplos com referência à Figura 1, que mostra uma comparação das concentrações plasmáticas de zolpidem produzidas por meio de duas formulações de comprimidos sublinguais de acordo com a presente invenção frente a uma formulação perorai comercialmente disponível.

Exemplo 1

Preparação de comprimidos sublinguais

Os comprimidos sublinguais que compreendem 5 mg e 10 mg de hemitartarato de zolpidem foram preparados conforme se segue.

Hemitartarato de zolpidem (Boehringer Ingelheim, Alemanha) foi primeiramente moído durante 20 minutos num moinho de esferas. O ingrediente ativo foi depois pesado de forma precisa, juntamente com os outros excipientes (veja-se abaixo), em proporções apropriadas que poderiam permitir a produção de comprimidos com as quantidades absolutas de vários ingredientes mencionados abaixo.

Quantidades previamente pesadas de hemitartarato de zolpidem e manitol (Parteck M200; Merck, Alemanha) foram depois misturadas num misturador Turbula durante 96 horas. Posteriormente, quantidades previamente pesadas de celulose microcristalina silicificada (ProSolv®; JRS Pharma, Alemanha), carboximetilcelulose de sódio (Croscarmelose sódica NF; Ac-Di-Sol®; FMC Corp., EUA), Neohesperidina DC (Exquim, Espanha) e pó de hortelã-pimenta (Finnenich, Alemanha) foram adicionadas e a mistura prosseguiu durante 30 minutos. Finalmente, uma quantidade previamente pesada de estearato de magnésio (Peter Greven, Holanda) foi adicionada e a mistura prosseguiu durante mais 2 minutos. A mistura de pó foi depois compactada utilizando uma prensa de punção único (Korsch EKO) com punções de bordo biselado planos de 6 mm, para produzir comprimidos de um peso total de 80 mg.

As quantidades absolutas de ingredientes individuais são como apresentadas no quadro abaixo.

Foram empregues controlos durante o fabrico (peso do comprimido, força de esmagamento, friabilidade e tempo de desintegração), com amostras de teste sendo retiradas ao longo do processo de produção de comprimidos. Os comprimidos foram embalados e rotulados para utilização no Exemplo 2.

Exemplo 2 Estudo clinico

Foi elaborado um estudo randomizado, de três períodos, cruzado e de centro único para avaliar o perfil farmacocinético dos comprimidos sublinguais de zolpidem de 5 mg e 10 mg preparados por meio do Exemplo 1 acima, em comparação com uma formulação de zolpidem perorai (Stilnoct® 10 mg; Sanofi-Synthelabo, França). 0 ensaio foi um estudo farmacocinético em voluntários do sexo masculino e feminino saudáveis para testar quanto à proporcionalidade de dose entre as duas formulações de comprimidos sublinguais. Os perfis farmacocinéticos foram avaliados, com foco na biodisponibilidade e tempo e taxa de absorção. O estudo também incluiu uma avaliação subjetiva da eficácia, ou seja, os indivíduos perceberam o grau de sedação.

Foram utilizados neste estudo 18 indivíduos saudáveis entre os 18 e 40 anos de idade. Consentimentos informados assinados foram obtidos em todos os casos.

Cada uma das três formulações foram dadas a cada dos 18 voluntários, numa ordem aleatória, em três visitas ao centro de estudo (doravante "Visitas 1, 2 e 3") . As visitas 1 e 2 foram seguidas por um período de depuração de pelo menos 2 dias.

Numa visita prévia ao estudo, os indivíduos foram submetidos a um exame clínico completo para avaliação do historial médico e foi-lhes realizado um exame físico, com rastreios de rotina de hematologia, bioquímica clínica, fármacos e álcool. Esta visita prévia ao estudo foi realizada a não mais de 14 dias antes da Visita 1.

Foram recolhidas amostras de sangue para a determinação da concentração de zolpidem no plasma em 14 ocasiões em cada dia do estudo. As amostras foram recolhidas imediatamente depois da administração e em intervalos de 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 e 600 minutos posteriormente. A tolerabilidade e parâmetros de segurança foram seguidos durante o dia do estudo. As pontuações de sedação classificadas pelos indivíduos por escalas visuais analógicas foram avaliadas durante cada dia do estudo.

Uma visita de seguimento de segurança, que incluía um exame físico, com rastreios de rotina para hematologia e bioquímica clínica foi realizada a não mais de 10 dias depois da Visita 3.

Qualquer um dos seguintes pontos foi considerado como um critério de exclusão do estudo: 1. o indivíduo tinha excesso de peso (ou seja, um índice de massa corporal superior a 30); 2. o indivíduo era fumador; 3. se o indivíduo tinha bebido álcool nas 24 horas anteriores; 4. se o indivíduo mostrava alguma evidência de consumo de drogas; 5. se o indivíduo tinha utilizado uma medicação de prescrição nos 14 dias anteriores; 6. se, a critério do investigador, o indivíduo exibia anomalias clinicamente significativas aquando do exame de rastreio ou nos resultados dos testes laboratoriais; e 7. se o indivíduo era do sexo feminino e estava grávida, amamentando ou estava em risco de engravidar e não estava a utilizar o controlo contracetivo adequado.

Os indivíduos eram livres de descontinuar a sua participação no estudo em qualquer momento. Um indivíduo poderia ser removido do estudo em qualquer momento, a critério do investigador. Os indivíduos foram descontinuados do estudo no caso de, por exemplo: 1. eventos adversos inaceitáveis; 2. não colaboração com o protocolo do estudo; ou 3. incapacidade de atender às visitas do estudo.

Contudo, todos os indivíduos completaram o estudo de acordo com o protocolo e nenhum dos indivíduos foi substituído.

Cada indivíduo recebeu três doses únicas de cada uma das três formulações. 0 técnico de enfermagem assegurou-se de que as formulações foram administradas corretamente, com os comprimidos sublinguais administrados profundamente sob a língua com o indivíduo permanecendo numa posição supina durante pelo menos dez minutos. 0 comprimido oral foi deglutido.

Os indivíduos elegíveis confirmados foram atribuídos com um número de indivíduo numa ordem estritamente consecutiva. Cada número de indivíduo foi randomizado numa de seis possíveis sequências de tratamento (3x2x1) de acordo com uma lista de randomização gerada por computador proporcionada pelo estatístico do estudo. Três indivíduos foram assim atribuídos a cada sequência de tratamento.

De modo a permitir tempo para 10 horas de amostragem de plasma sanguíneo, a administração da formulação do fármaco do estudo foi levada a cabo aproximadamente às 08:00 na manhã de cada visita.

Os indivíduos estiveram em jejum durante a noite antes de cada visita. Aquando da chegada à clínica, os indivíduos tiveram um pequeno-almoço padrão, depois do que o fármaco do estudo foi administrado. Refeições padrão foram servidas durante o dia do estudo, com o almoço às 12:00 horas e o jantar às 17:00 horas. Os indivíduos tiveram as suas refeições depois de serem recolhidas amostras de sangue aos 240 minutos e 480 minutos, e nunca diretamente antes da amostragem de sangue.

As amostras de sangue (7 ml) foram recolhidas em tubos Vacutainer® heparinizados. As amostras foram mantidas em gelo e depois centrifugadas durante 10 minutos a 2000 x g. O plasma foi transferido para tubos de plástico etiquetados e armazenado a -20 °C antes da análise. As amostras de plasma congeladas foram transportadas para Quintiles, Uppsala, Suécia, onde foi medida a concentração de zolpidem nas amostras.

As variáveis farmacocinéticas foram derivadas a partir da curva de tempo da concentração plasmática de zolpidem. A variável farmacocinética primária foi AUCo-t/ ou seja, a área sob a curva de tempo da concentração plasmática de zolpidem desde os 0 minutos até 600 minutos depois da administração do fármaco do estudo.

Para avaliar adicionalmente o perfil farmacocinético das formulações sublinguais de zolpidem, as seguintes variáveis farmacocinéticas secundárias foram derivadas a partir da curva de tempo da concentração plasmática: (a) a área sob a curva desde os 0 minutos extrapolada para o infinito (AUCo-~) ; (b) concentração plasmática máxima (CmáX) ; (c) tempo até à concentração plasmática máxima (tmáx) ; (d) semivida da substância ativa (t^) ; (e) primeira concentração plasmática mensurável (Cprimeira) ; e (f) tempo até à primeira concentração plasmática mensurável (tprimeira) · A variável de eficácia primária foi a sedação classificada pelo indivíduo conforme medido numa VAS. A VAS consistia numa escala não graduada de 100 mm entre os extremos "completamente acordado" e "praticamente a dormir". Os indivíduos tiveram de preencher as escalas de sedação imediatamente antes da administração do fármaco do estudo e aos 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 390, 420, 450, 480, 510, 540, 570 e 600 minutes posteriormente. Se o indivíduo adormecia o técnico de enfermagem do estudo realizava uma nota a este respeito no formulário do caso clínico.

As variáveis de segurança incluíam eventos adversos relatados e avaliações laboratoriais. 0 registo dos eventos adversos foi realizado em cada visita do estudo e na visita pós-estudo. Os pacientes também eram livres de relatar eventos adversos entre as visitas. Os eventos adversos deviam ser registados mediante o relato de sintomas mencionados espontaneamente e por questionário aberto. 0 investigador e a equipa médica/do laboratório também foram instruídos a registar qualquer evento adverso que observassem durante a investigação.

As concentrações plasmáticas de zolpidem foram determinadas através da utilização de HPLC com deteção de fluorescência. Este procedimento analítico é capaz de medir concentrações de zolpidem no plasma humano dentro do intervalo de 1,0 a 400 ng/ml. O zolpidem e um padrão interno Trazodona foram purificados a partir de plasma heparinizado humano através de extração de fase sólida utilizando cartuchos Bond Elute Ci8, enxaguados com água e eluidos com metanol. O eluato foi injetado numa coluna de fase reversa de LC Cis (150 x 4,6 mm, 5 pm) com uma fase móvel composta por acetonitrilo: tampão de fosfato e potássio a 50 mM a pH 6,0 (4:6, v/v) e determinado por deteção de fluorescência (excitação a 254 nm e emissão a 400 nm). O estudo foi realizado de acordo com a Boa Prática Clinica (Good Clinical Practice, GCP) e Boa Prática Laboratorial (Good Laboratory Practice, GLP) . De modo a assegurar a utilização de uma terminologia padrão, e a recolha de dados precisos, consistentes, completos e fiáveis, o estudo foi precedido por uma sessão de treino para o investigador e técnicos de enfermagem do estudo. O estudo foi regularmente monitorizado por monitores externos designados pelo patrocinador do estudo. A verificação completa dos dados fonte de todos os parâmetros foi realizada e os formulários dos casos clinicos foram, posteriormente, recolhidos do local do estudo. Os dados foram verificados quanto à precisão por revisão de provas, introduzidos numa base de dados, validados e analisados pelo patrocinador. Todas as correções e adições foram assinadas e datadas pelo investigador. 0 log da AUC e log da AUC ajustada à dose foram analisados utilizando o programa estatistico SAS PROC GLM (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA) como individuo, tratamento e periodo como variáveis de classe. As diferenças entre os tratamentos foram dadas como intervalos de confiança de 90 %. A equivalência e proporcionalidade de dose, respetivamente, foram consideradas como provadas se o intervalo de confiança de 90 % para a diferença entre tratamentos/doses não excedeu ±20 % (ou a razão se encontrava-se entre 0,80 e 1,25). A qualidade da determinação da concentração de zolpidem foi satisfatória e encontrava-se dentro dos critérios de aceitação de controlo de qualidade (QC) de ±15 %. O limite inferior de quantificação foi de 1,00 ng/ml para o zolpidem no plasma humano. A precisão média do ensaio conforme determinada a partir da análise de amostras de QC estava entre ±10,0 %. Resultados

Os dados farmacocinéticos para todos os indivíduos são dados como valores médios no Quadro 1.

Onarirn 1

Estes resultados demonstram a bioequivalência entre o comprimido sublingual de 10 mg e Stilnoct® (10 mg) para AUCo-t· Foi estabelecida a proporcionalidade de dose entre os comprimidos de 5 mg e 10 mg de zolpidem para a AUCo-t ajustada à dose.

De forma mais surpreendente, o tempo até à primeira concentração plasmática mensurável (tprimeira) e o tempo até à concentração plasmática máxima (tmáx) são significativamente mais curtos para o comprimido sublingual de 10 mg, em comparação com Stilnoct® (p<0,0001 e 0,0165, respetivamente). Veja-se também a Figura 1 a este respeito. A diferença no declive das curvas de absorção, ou seja, a taxa de absorção, não é estatisticamente significativa (p=0,478) . As taxas de absorção médias são dadas no Quadro 2.

Quadro 2

A semivida de eliminação (11/2) do zolpidem foi semelhante para os dois comprimidos sublinguais (2,57 e 2,56 horas, respetivamente), indicando que as cinéticas de eliminação são lineares. Também não existiu diferença estatisticamente significativa no ti/2 entre os dois comprimidos sublinguais e Stilnoct© (2,58 horas). As taxas de eliminação são dadas no Quadro 3.

Quadro 3

As pontuações de VAS de sedação classificada pelo indivíduo foram avaliadas e comparadas entre tratamentos. Não foram verificadas diferenças significativas entre os tratamentos. Contudo, após o ajuste para os valores de VAS da avaliação inicial do período (mudança desde a avaliação inicial) houve uma diferença estatisticamente significativa na mudança da VAS média a partir da avaliação inicial entre o comprimido sublingual de 10 mg e Stilnoct®, a favor do primeiro (p=0,0062). O número de indivíduos adormecidos foi observado durante dez horas após a administração do fármaco do estudo. Com o comprimido sublingual de 10 mg, mais indivíduos estavam adormecidos aos 90 minutos do que para o Stilnoct®.

Para avaliar e comparar adicionalmente o sono depois das administrações dos diferentes fármacos do estudo, foram calculados os seguintes valores: (a) primeiro momento de sono (ou seja, latência do sono; média por tratamento); (b) número total de episódios de sono (ou seja, o número total de episódios de 30 minutos em que qualquer indivíduo esteve a dormir por tratamento; ao todo existiram 377 episódios); e (c) tempo de sono total (média por tratamento).

Ouadro 4

Para o comprimido sublingual de 10 mg e Stilnoct®, o tempo de sono total, bem como o número de episódios de sono, foram semelhantes, indicando que os indivíduos dormiram de forma igualmente longa e profunda após a administração dos dois fármacos do estudo. O primeiro momento de sono, contudo, ocorreu antes para o comprimido sublingual de 10 mg, indicando que o inicio do efeito hipnótico é mais precoce para o zolpidem sublingual em comparação com a administração oral (veja-se o Quadro 4).

Em termos de segurança, não existiram eventos adversos inesperados ou graves para qualquer das medicações do estudo. Conclusões

Este estudo mostra que os comprimidos sublinguais de zolpidem (10 mg) são bioequivalentes a uma formulação de zolpidem perorai (Stilnoct®; 10 mg) , em relação a AUCo-t, AUCo-inf e Cmáx. A análise farmacocinética mostra adicionalmente que a extensão da absorção e biodisponibilidade do zolpidem foi linear em todo o intervalo de dose estudado. Adicionalmente, a taxa de absorção inicial do zolpidem sublingual não é afetada pela dose, o que indica que se pode esperar o mesmo tempo até ao inicio do efeito para ambas as doses. Não existiram diferenças estatisticamente significativas entre as doses para a AUC ajustada à dose e Cmáx, e foi estabelecida a proporcionalidade de dose do zolpidem sublingual de 5 mg e 10 mg. O aumento linear da AUC com a dose aumentada proporciona forte evidência para uma extensão de absorção semelhante do zolpidem depois da administração sublingual das doses estudadas nestes indivíduos.

Foi estabelecida a proporcionalidade de dose do zolpidem sublingual (comprimidos de 5 mg e 10 mg) , com tprimeira e tmáx sendo significativamente mais curtos para o zolpidem sublingual. Isto demonstrou gue é alcançada uma absorção mais precoce para a corrente sanguínea em comparação com a administração oral. Não existiu diferença estatisticamente significativa na taxa de absorção para o zolpidem sublingual e Stilnoct® 10 mg, avaliada a partir do declive da fase de absorção das curvas de tempo-concentração do plasma. A variabilidade inter e intra-individual inferior nos parâmetros farmacocinéticos do zolpidem sublingual frente ao zolpidem oral em voluntários saudáveis, sugere gue o desempenho in vivo do comprimido sublingual é melhor.

Houve um maior número de indivíduos gue adormeceram antes após a administração com comprimidos sublinguais de 10 mg, em comparação com os outros tratamentos do estudo. O tempo de sono total médio, bem como o número de episódios de sono, foi semelhante depois do tratamento com comprimidos sublinguais de 10 mg e Stilnoct®.

Estes resultados indicam gue as formulações de acordo com a presente invenção podem ser capazes de proporcionar, de uma forma consistente, sono sob demanda em pacientes com insónia.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 6514531 BI [0011] • EP 1260216 AI [0011] • US 6638535 B2 [0012] [0015] • WO 0033835 A [0012] • WO 0016750 A [0013] • WO 03059349 A [0014]

Documentos de não patente citados na descrição • British National Formulary, vol. 48, 174-175 [0007] • HOLM et al. Drugs, 2000, vol. 59, 865 [0009] • DARCOURT et al. J. Pharmacol., 1999, vol. 13, 81 [0009] • TERZANO et al. Drug Safety, 2003, vol. 26, 261 [0009] • SALVÀ; COSTA. Clin. Phanmacokinet., 1995, vol. 29, 142 [0009] • DROVER et al. Clin. Ther., 2000, vol. 22, 1443 [0009] • Guidance for Industry; Labelling Guidance for Zolpidem Tablets. US Department of Health and Human Service, 1997 [0009] • Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Marcel Dekker, 1989, vol. 1, 354-356 [0061]

Claims (32)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Uma formulação de comprimido sublingual, que é adequada para a administração de um fármaco hipnótico de curta ação através da mucosa oral, que compreende: (a) micropartícuias do fármaco hipnótico de curta ação; e (b) partículas de um agente de promoção da mucoadesão, cujas partículas de componentes (a) e (b) são cada uma apresentadas, pelo menos em parte, sobre as superfícies de partículas portadoras maiores, e em que a dose de fármaco por comprimido está no intervalo de cerca de 5 mg a cerca de 12 mg.
2. 2. Uma formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o fármaco é zolpidem ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. 3. Uma formulação de acordo com a reivindicação 2, em que o sal é hemitartarato de zolpidem.
4. 4. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que as micropartí cuias têm um diâmetro médio baseado no peso de entre cerca de 1 e cerca de 10 pm.
5. 5. Uma formulação conforme reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a quantidade de fármaco está no intervalo de cerca de 5 % a cerca de 15 % em peso.
6. 6. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o agente de promoção da mucoadesão é carboximetilcelulose de sódio.
7. 7. Uma formulação de acordo com a reivindicação 6, em que a carboximetilcelulose de sódio é carboximetilcelulose de sódio internamente reticulada (croscarmelose de sódio).
8. 8. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a quantidade de agente de promoção da mucoadesão que está presente está no intervalo de cerca de 3,5 % a cerca de 6,5 % em peso.
9. 9. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que compreende adicionalmente um aglutinante ou um agente desintegrante.
10. 10. Uma formulação de acordo com a reivindicação 9, em que o aglutinante é celulose microcristalina.
11. 11. Uma formulação de acordo com a reivindicação 10, em que a celulose microcristalina é celulose microcristalina silicifiçada.
12. 12. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a quantidade de aglutinante/agente desintegrante está no intervalo de cerca de 2,0 % a cerca de 3,0 % em peso.
13. 13. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o tamanho das partículas portadoras está no intervalo de cerca de 150 a cerca de 400 pm.
14. 14. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que as partículas portadoras compreendem manitol.
15. 15. Uma formulação de acordo com a reivindicação 14, em que o manitol é manitol seco por pulverização.
16. 16. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que as partículas portadoras estão presentes numa quantidade de entre cerca de 7 0 % e cerca de 85 % em peso.
17. 17. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que os tamanhos e quantidades relativas das particulas de ingrediente ativo e das particulas portadoras que são empregues são suficientes para assegurar que as particulas portadoras podem ser pelo menos cerca de 90 % cobertas com o ingrediente ativo.
18. 18. Uma formulação de acordo com a reivindicação 17, em que a cobertura das particulas portadoras pelo ingrediente ativo está entre cerca de 130 % e cerca de 180 %.
19. 19. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, que compreende adicionalmente um lubrificante.
20. 20. Uma formulação de acordo com a reivindicação 19, em que o lubrificante é estearato de magnésio.
21. 21. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que o peso do comprimido é cerca de 80 mg e o diâmetro do comprimido é cerca de 6 mm.
22. 22. Um processo para a preparação de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, que compreende a mistura a seco dos ingredientes em conjunto para produzir uma mistura, seguida pela compressão ou compactação diretamente da mistura resultante na forma de comprimido.
23. 23. Um processo de acordo com a reivindicação 22 em que: (i) o fármaco é primeiro misturado com as particulas portadoras; (ii) o agente de promoção da mucoadesão, e quaisquer outros aditivos ou ingredientes opcionais (como um aglutinante ou um agente desintegrante), são depois adicionados à mistura continuando a misturar; (iii) um lubrificante é depois adicionado à mistura continuando a misturar; e (iv) a compactação é depois levada a cabo numa prensa de punção único.
24. 24. Uma formulação obtenível por um processo de acordo com a reivindicação 22 ou reivindicação 23.
25. 25. Utilização de uma formulação de acordo com gualguer uma das reivindicações 1 a 21 ou 24, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de insónia.
26. 26. Uma utilização de acordo com a reivindicação 25, em gue a insónia é insónia transitória.
27. 27. Uma utilização da formulação de acordo com gualguer uma das reivindicações 1 a 21 ou 24 para o fabrico de um medicamento para um método de proporcionar sono sob demanda, cujo método compreende a administração de tal formulação a um paciente com necessidade de tal sono.
28. 28. Uma utilização da formulação de acordo com gualguer uma das reivindicações 1 a 21 ou 24 para o fabrico de um medicamento para um método de redução do nivel de variabilidade inter e/ou intra-paciente na indução e/ou manutenção do sono num ou mais pacientes que recebem um fármaco hipnótico de curta ação, cujo método compreende a administração de tal formulação aos ditos um ou mais pacientes.
29. 29. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 ou 24 para utilização no tratamento de insónia.
30. 30. Uma formulação para utilização de acordo com a reivindicação 29 em que a insónia é insónia transitória.
31. 31. Uma formulação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 ou 24 para o fabrico de um medicamento para um método de proporcionar sono sob demanda, cujo método compreende a administração de tal formulação a um paciente com necessidade de tal sono.
32. 32. Uma formulação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 ou 24 para o fabrico de um medicamento para um método de redução do nível de variabilidade inter e/ou intra-paciente na indução e/ou manutenção do sono num ou mais pacientes que recebem um fármaco hipnótico de curta ação, cujo método compreende a administração de tal formulação aos ditos um ou mais pacientes.