ES2610469T3 - Nuevas formulaciones farmacéuticas útiles en el tratamiento del insomnio - Google Patents

Abstract

Una formulación en comprimidos sublinguales, que es adecuada para la administración de un fármaco hipnótico de corta actuación a través de la mucosa oral, que comprende: (a) micropartículas del fármaco hipnótico de corta actuación; y (b) partículas de un agente promotor de la mucoadhesión, partículas de los componentes (a) y (b) que se presentan cada una, al menos en parte, sobre las superficies de partículas de vehículo más grandes, y en las que la dosis de fármaco por comprimido está en el intervalo de aproximadamente a aproximadamente 12 mg.

Description

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activo significa que los tamaños de partícula relativos y las cantidades de las partículas relevantes que se emplean son suficientes para asegurar que el área superficial entera de cada partícula de vehículo podría cubrirse por las partículas del principio activo a pesar de que otros ingredientes (por ejemplo agente promotor de la mucoadhesión) también pueden estar presentes en una formulación en comprimidos. Obviamente, si se emplean tales otros

5 ingredientes, entonces el grado real de cobertura de las partículas de vehículo puede ser menor que las cantidades especificadas anteriormente. Cobertura del 200 % significa que hay partículas suficientes de principio activo para cubrir las superficies de las partículas de vehículo dos veces por encima, a pesar de la presencia de otros ingredientes.

Es sorprendente que tales formulaciones en comprimidos con más del 90 % de cobertura teórica sean eficaces.

10 Basándose en el conocimiento actual, el experto en la materia entenderá que, para asegurar la rápida disolución, sería importante asegurar que los tamaños relativos/cantidades de principio activo/partículas de vehículo sean suficientes para asegurar que el 70 % o menos de las superficies de los anteriores podrían cubrirse por los últimos.

Las formulaciones en comprimidos pueden prepararse mediante técnicas convencionales, usando equipo convencional conocido por el experto en la materia.

15 Los principios activos y otros constituyentes esenciales mencionados anteriormente en el presente documento pueden combinarse con aditivos farmacéuticos convencionales y/o excipientes usados en la técnica para tales preparaciones y en lo sucesivo preferentemente comprimirlos/compactarlos directamente en comprimidos (véase, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volumen 1, 2a Edición, Lieberman y col (eds.), Marcel Dekker, Nueva York y Basel (1989) p. 354-356 y los documentos citados en los mismos).

20 Los aditivos y/o excipientes adicionales adecuados pueden comprender de esta manera:

(a) tensioactivos o agentes humectantes, que pueden potenciar la hidratación del principio activo y de las partículas de vehículo, dando como resultado la iniciación más rápida tanto de mucoadhesión como de disolución. Si está presente, el tensioactivo debe proporcionarse en una forma finamente dispersada y mezclarse íntimamente con los principios activos. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen lauril sulfato sódico,

25 polisorbatos, sales de ácidos biliares y mezclas de los mismos. Si están presentes, el tensioactivo puede comprender entre el 0,3 y el 5 % en peso basándose en el peso total de la formulación en comprimidos y preferentemente entre el 0,5 y el 3 % en peso;

(b) lubricantes (tales como estearil fumarato sódico o, preferentemente, estearato magnésico). Cuando se

emplea un lubricante debe usarse en cantidades muy pequeñas (por ejemplo hasta aproximadamente el 3 % y 30 preferentemente hasta el 2 %, en peso basándose en el peso total de la formulación del comprimido);

(c)

saborizantes (por ejemplo, limón, mentol o preferentemente, polvo de menta), edulcorantes (por ejemplo neohesperidina) y colorantes; y/o

(d)

otros ingredientes, tales como agentes de transporte, conservantes y agentes deslizantes.

Los diversos ingredientes pueden secarse mezclados juntos de diferentes formas durante un tiempo suficiente para

35 producir una mezcla. Esto resulta en partículas discretas de fármaco y otros excipientes relevantes, en particular el agente promotor de la mucoadhesión, presentándose en, y/o adheridas a, las superficies de las partículas de vehículo. El equipo de mezcla convencional puede usarse con este respecto. El periodo de tiempo de mezcla probablemente varíe de acuerdo con el equipo usado.

El equipo de compactación adecuado incluye máquinas de compresión convencionales, tales como la Kilian SP300 40 o la Korsch EK0.

Independientemente de lo anterior, la formulación en comprimido debe estar esencialmente libre (por ejemplo, menos del 20 % en peso basándose en el peso total de la formulación) de agua. Será evidente para el experto en la materia que la hidratación “prematura” disminuirá dramáticamente las propiedades promotoras de la mucoadhesión de una formulación en comprimido y puede dar como resultado la disolución prematura del principio activo.

45 Los pesos del comprimido sublingual final están en el intervalo de 30 a 400 mg, tales como de 50 a 200 mg, por ejemplo de 60 a 180 mg, más preferentemente entre aproximadamente 70 y aproximadamente 160 mg. Los diámetros de comprimidos finales adecuados están en el intervalo de 4 a 10 mm, por ejemplo de 5 a 9 mm, y más preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 mm. Un peso de comprimido preferido es aproximadamente 80 mg y un diámetro de comprimido preferido es aproximadamente 6 mm.

50 Siempre que la palabra “aproximadamente” se emplea en el presente documento en el contexto de concentraciones (por ejemplo de fármaco en plasma), escalas de tiempo (por ejemplo liberación de fármaco in vitro y concentraciones en plasma de fármaco medidas/medibles), dimensiones (por ejemplo tamaños de partícula y de comprimido), cobertura de la superficie (por ejemplo de partículas de vehículo por el principio activo) y cantidades (por ejemplo dosis absolutas de principio activo y cantidades relativas de constituyentes individuales), se apreciará que tales

55 variables sean aproximadas y como tal puedan variar ± un 10 %, por ejemplo ± un 5 %, a partir de los números especificados en el presente documento.

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Las formulaciones en comprimidos descritas en el presente documento pueden administrarse sublingualmente a modo de medios de dosificación apropiados conocidos por el experto en la materia. Un comprimido sublingual puede colocarse bajo la lengua y los principios activos adsorberse a través de la membrana mucosa circundante.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento del insomnio y particularmente el insomnio transitorio. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una formulación de acuerdo con la presente invención para usar en un procedimiento de tratamiento del insomnio que comprende la administración de una formulación tal a una persona que padece, o que es susceptible a, una afección tal.

Para evitar la duda, por “tratamiento” los presentes inventores incluyen el tratamiento terapéutico, así como el tratamiento sintomático, la profilaxis o la diagnosis, de una afección.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención son fáciles y baratas de fabricar y permiten consistentemente la toma rápida del principio activo a través de la mucosa oral. Esto permite el sueño “bajo demanda”, que se consigue después de acostarse, siguiendo una interrupción del sueño o en otras situaciones cuando se desea la rápida inducción del sueño. Más útilmente, las formulaciones de acuerdo con la presente invención son capaces de proporcionar este efecto, mientras que al mismo tiempo se reduce o se previene la aparición inconvenientemente rápida del sueño en, por ejemplo, pacientes que son particularmente sensibles al fármaco relevante.

Adicionalmente, las formulaciones de acuerdo con la presente invención son capaces de mantener un sueño inducido por fármacos a lo largo de toda la noche, mientras que al mismo tiempo se prevengan o se reduzcan los efectos residuales posteriores al sueño mencionados anteriormente en el presente documento.

Finalmente, la presente invención permite que se logren estos efectos sorprendentes de manera altamente consistente, en los que las variaciones inter-e intra-individuales se reducen significativamente o se eliminan, proporcionando al médico y al usuario final una forma de dosificación que es capaz de proporcionar un sueño mucho más confiable, tanto en términos de inducción como de duración.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden tener también la ventaja de que puedan prepararse usando los procedimientos de procesamiento farmacéutico establecidos y empleando materiales que se aprueba para usar en alimentos o productos farmacéuticos o de estado regulador similar.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden tener también la ventaja de que puedan ser más eficientes que, ser menos tóxicos que, ser más potentes que, producir menores efectos secundarios que, absorberse más fácilmente que y/o tener un mejor perfil farmacocinético que y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas

o químicas útiles sobre, formulaciones farmacéuticas conocidas en la técnica anterior, ya sea para el uso en el tratamiento del insomnio o de otra manera.

La presente invención se ilustra a modo de los siguientes ejemplos con referencia a la Figura 1, que muestra una comparación de concentraciones en plasma de zolpidem producidos a modo de dos formulaciones en comprimidos sublinguales de acuerdo con la presente invención frente a la formulación oral disponible en el mercado.

Ejemplo 1

Preparación de comprimidos sublinguales

Los comprimidos sublinguales que comprenden 5 mg y 10 mg de hemitartrato de zolpidem se prepararon como sigue.

El hemitartrato de zolpidem (Boehringer Ingelheim, Alemania) se molió en primer lugar durante 20 minutos en un molino de bolas.

El principio activo se pesó después de forma precisa, junto con los otros excipientes (véase a continuación), en proporciones apropiadas que permitirían la producción de comprimidos con las cantidades absolutas de diversos ingredientes mencionados a continuación.

Las cantidades pre-pesadas de hemitartrato de zolpidem y manitol (Parteck M200; Merck, Alemania) se mezclaron después en un mezclador Turbula durante 96 horas. Después, se añadieron las cantidades pre-pesadas de celulosa microcristalina silicificada (ProSolv®; JRS Pharma, Alemania), carboximetilcelulosa sódica (Croscarmelosa sódica NF; Ac-Di-Sol®; FMC Corp., EE.UU.), Neohesperidina DC (Exquim, España) y polvo de menta (Finnenich, Alemania) y la mezcla se continuó durante 30 minutos. Finalmente, una cantidad pre-pesada de estearato magnésico (Peter Greven, Países Bajos) se añadió y se continuó la mezcla durante otros 2 minutos.

La mezcla en polvo se compactó después usando una prensa de troqueles única (Korsch EK0) con punzones planos de borde biselado de 6 mm, para producir comprimidos de un peso total de 80 mg.

Las cantidades absolutas de ingredientes individuales se presentan en la tabla a continuación.

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2.

incumplimiento con el protocolo del estudio; o

3.

fallo al atender visitas de estudio.

Sin embargo, todos los sujetos completaron el estudio de acuerdo con el protocolo y ninguno de los sujetos se reemplazó.

Cada sujeto recibió tres dosis únicas de cada una de las tres formulaciones. La enfermera del estudio se aseguró de que las formulaciones se administraron correctamente, administrándose los comprimidos sublinguales bajo la lengua manteniendo al sujeto en una posición supina durante al menos diez minutos. El comprimido oral se tragó.

Los sujetos elegibles confirmados se asignaron con un número de sujeto en un orden estrictamente consecutivo. Cada número de sujeto se aleatorizó a una de las seis posibles secuencias de tratamiento (3 x 2 x 1) de acuerdo con una lista de aleatorización generada por ordenador proporcionada por el estadístico del estudio. Tres sujetos se asignaron de esta manera a cada secuencia de tratamiento.

Para permitir el tiempo de 10 horas de muestreo de plasma sanguíneo, la administración de la formulación de fármaco de estudio tomó lugar aproximadamente en 0800 horas en la mañana de cada visita.

Los sujetos se mantuvieron en ayunas durante toda la noche antes de cada visita. Tras la llegada a la clínica, los sujetos tuvieron un desayuno convencional, después del que se administró el fármaco de estudio. Las comidas convencionales se sirvieron durante el día de estudio, con la comida a las 1200 horas y la cena a las 1700 horas. Los sujetos tuvieron sus comidas después de tomar las muestras de sangre a 240 minutos y 480 minutos y nunca directamente antes del muestreo de sangre.

Las muestras de sangre (7 ml) se recogieron en tubos heparinizados Vacutainer®. Las muestras se mantuvieron en hielo y después se centrifugaron durante 10 minutos a 2000 x g. El plasma se transfirió a tubos de plástico marcados y se almacenaron a -20 ºC antes del análisis. Las muestras de plasma congeladas se transportaron a Quintiles, Uppsala, Suecia, donde se midió la concentración de zolpidem en las muestras.

Las variables farmacocinéticas derivaron de la curva de tiempo de concentración en plasma de zolpidem. La variable farmacocinética primaria fue AUC0-t, es decir, el área bajo la curva de tiempo de concentración en plasma de zolpidem de 0 minutos a 600 minutos después de la administración del fármaco de estudio.

Para evaluar adicionalmente el perfil farmacocinético de las formulaciones de zolpidem sublinguales, las siguientes variables farmacocinéticas secundarias derivaron de la curva de tiempo de concentración en plasma.

(a)

el área bajo la curva de 0 minutos se extrapoló al infinito (AUC0-∞);

(b)

concentración máxima en plasma (Cmax);

(c)

tiempo para la concentración máxima en plasma (tmax);

(d)

vida media de la sustancia activa (t1/2);

(e)

primera concentración en plasma medible (Cprimera); y

(f)

tiempo para la primera concentración en plasma medible (tprimera).

La variable de eficiencia primaria se sometió a sedación clasificada por sujeto como se mide en un VAS. El VAS consistió en una escala no graduada de 100 mm entre los extremos “completamente despierto” y “prácticamente dormido”. Los sujetos rellenaron las escalas de sedación inmediatamente antes de la administración del fármaco de estudio a 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 390, 420, 480, 510, 540, 570 y 600 minutos más tarde. Si el sujeto se dormía, la enfermera del estudio anotó esto en la forma del informe del caso.

Las variables de seguridad incluían eventos adversos informados y evaluaciones de laboratorio.

La grabación de eventos adversos se realizó en cada visita de estudio y en la visita posterior al estudio. Los pacientes también eran libres de informar eventos adversos entre visitas. Los eventos adversos habían de registrarse informando de síntomas espontáneamente mencionados y mediante preguntas abiertas. El investigador y el personal médico/de laboratorio también se instruyeron para grabar cualquier evento adverso que observaran durante la investigación.

Las concentraciones de zolpidem en plasma se determinaron usando HPLC con detección de fluorescencia. Este procedimiento analítico es capaz de medir concentraciones de zolpidem en el plasma humano dentro del intervalo de 1,0 a 400 ng/ml. El zolpidem y un patrón interno de Trazodona se purificaron a partir de plasma humano con heparina por extracción en fase sólida usando cartuchos Bond Elute C18, se aclararon con agua y se eluyeron con metanol. El eluato se inyectó en una columna de CL de fase inversa C18 (150 x 4,6 mm, 5 µm) con una fase móvil compuesta por acetonitrilo:tampón fosfato potásico 50 mM a pH 6,0 (4:6, v/v) y se determinó por detección fluorescente (excitación a 254 nm y emisión a 400 nm).

El estudio se realizó de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL). Para asegurar el uso de terminología convencional y la recogida de datos precisos, coherentes, completos y confiables, el estudio estuvo precedido de una sesión de entrenamiento para el investigador y los enfermeros del

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La vida media (t1/2) de eliminación del zolpidem fue similar para los dos comprimidos sublinguales (2,57 y 2,56 horas, respectivamente), indicando que las cinéticas de eliminación son lineales. Tampoco hubo diferencia estadísticamente significativa en t1/2 entre los dos comprimidos sublinguales y Stilnoct® (2,58 horas). Las velocidades de eliminación se dan en la Tabla 3.

Tabla 3

Velocidad de eliminación (pendiente de la fase de eliminación de la curva de concentración-tiempo) por tratamiento, media (DE) (n = 18).

Sublingual 5 mg

Sublingual 10 mg Stilnoct® (10 mg)

-0,0050 (0,0014)

-0,0052 (0,0021) -0,0052 (0,0019)

Las puntuaciones de VAS de la sedación clasificadas por el sujeto se evaluaron y se compararon entre tratamientos. No se encontraron diferencias significativas en la eficiencia entre tratamientos. Sin embargo, después del ajuste para el periodo de los valores de VAS de línea de base (cambio desde la línea de base) había una diferencia significativamente estadística en el cambio del VAS medio a partir de la línea de base entre el comprimido sublingual de 10 mg y Stilnoct® en favor del primero (p = 0,0062).

El número de sujetos dormidos se observó durante diez horas siguiendo a la administración del fármaco de estudio. Con el comprimido sublingual de 10 mg, se durmieron más sujetos a 90 minutos que para Stilnoct®.

Para evaluar adicionalmente y comparar el sueño después de las diferentes administraciones del fármaco de estudio, se calcularon los siguientes valores:

(a)

primer tiempo de sueño (es decir latencia de sueño; media por tratamiento);

(b)

número total de episodios de sueño (es decir, el número total de episodios en 30 minutos de cualquier sujeto que estuviera durmiendo por tratamiento; hubo 377 episodios entre todos);

(c)

tiempo de sueño total (media por tratamiento).

Tabla 4

Variables adicionales del sueño (n = 18)

Variable del sueño

Sublingual 5 mg Sublingual 10 mg Stilnoct® (10 mg)

Primer tiempo de sueño (media de min)

100,6 (39,6) 85,0 (31,3) 95,6 (38,3)

Número total de episodios de sueño (n/377 y %)

81/377 (21,5 %) 101/377 (26,8 %) 101/377 (26,8 %)

Tiempo de sueño total (media de min)

135,0 (70,7) 168,3 (74,3) 168,3 (98,8)

Para el comprimido sublingual de 10 mg y Stilnoct®, el tiempo de seño total así como el número de episodios de sueño fueron similares, indicando que los sujetos durmieron igualmente en longitud y profundamente después de la administración de los dos fármacos de estudio. El primer tiempo de sueño, sin embargo, se dio más pronto para el comprimido sublingual de 10 mg, indicando que la aparición del efecto hipnótico es anterior para el zolpidem sublingual en comparación con la administración oral (véase la Tabla 4).

En términos de seguridad, no hubo eventos adversos inesperados o graves para ninguna de las medicaciones de estudio.

Conclusiones

Este estudio muestra que los comprimidos sublinguales de zolpidem (10 mg) son bioequivalentes a una formulación de zolpidem oral (Stilnoct®, 10 mg), con respecto a AUC0-t, AUC0-inf y Cmáx. El análisis farmacocinético muestra además que el grado de absorción y biodisponibilidad de zolpidem era lineal a lo largo de todo el intervalo de dosis estudiado. Además, la velocidad de absorción inicial de zolpidem sublingual no está afectada por la dosis, que indica que el mismo tiempo de aparición del efecto puede esperarse para ambas dosis.

No había diferencias estadísticamente significativas entre dosis para el AUC ajustado a dosis y Cmáx y se estableció la proporcionalidad de la dosis de zolpidem sublingual de 5 mg y de 10 mg. El aumento lineal del AUC con la dosis aumentada proporciona una evidencia fuerte de un grado similar de absorción de zolpidem después de la administración sublingual de las dosis estudiadas en estos sujetos.

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Claims (1)

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