MXPA06007449A - Forma de dosificacion oral de fentanil efervescente generalmente lineal y metodos para administrarla - Google Patents
Forma de dosificacion oral de fentanil efervescente generalmente lineal y metodos para administrarlaInfo
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Abstract
Se describen formas de dosificación que contienen fentanil y métodos para utilizarlas. Estas formas de dosificación incluyen sustancialmente menos fentanil en peso que la formulación oral conocida y tiene ventajes en términos de costo y efectos laterales. Estas formas de dosificación están diseñadas para administración por vía oral de fentanil a través de la mucosa oral.
Description
FORMA DE DOSIFICACIÓN ORAL DE FENTANIL EFERVESCENTE GENERALMENTE LINEAL Y MÉTODOS PARA ADMINISTRARLA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Fentanil (Registro CAS No. 437-38-7) N-fenil-N- [1- (2-fenil-etil) -4-piperidinil]propanamida y sus sales, en particular su sal citrato (Registro CAS No. 990-73-8) son opiáceos, sustancias controladas, y analgésicos narcóticos extremadamente potentes. Fentanil y su sal citrato actualmente son comercializados por un número de compañías en una variedad de formatos de suministro. El citrato de fentanil, por ejemplo, se puede conseguir como un inyectable y como una pastilla oral en un palo, esta última vendida bajo el nombre comercial ACTIQ. Tres patentes están identificadas en la publicación de Productos Aprobados de Fármacos con Evaluaciones de Equivalencia Terapéutica de la FDA (de aquí en adelante "el libro naranja") referentes a ACTIQ: las patentes E.U.A. Nos. 4,671,953, 4,863,737 y 5,785,989. También se puede conseguir una segunda forma de ACTIQ. Esta forma puede ser una tableta compactada en un palo. Al igual que la pastilla de ACTIQ original, se cree que esta segunda forma presenta las mismos valores de velocidad de desintegración, Tmax, Cmá? y ABC que los de la pastilla original. Por consiguiente, éstas se discutirán en forma colectiva, excepto en donde se exprese de otra manera o el contexto indique lo contrario. Una revisión de la información del inserto del material de empaque para ACTIQ vendido por Cephalon, Inc., 145 Brandy Wine Parkway West, Chester, PA 19380, disponible en la referencia Physician's Desk Reference, 57a ed. 2003 en la página 1184, provee una perspectiva actual sobre la seriedad de las aflicciones de los pacientes que lo consumen. De conformidad con su marbete, ACTIQ "está indicado únicamente para el manejo de dolor lacerante (brea -through pain) de cáncer en pacientes con tumores malignos que de antemano reciben terapia y quienes son tolerantes a la terapia con opiáceos para su dolor de cáncer persistente subyacente". (Id., énfasis en el original) . El texto del marbete de ACTIQ queda incorporado por lo tanto para referencia en la presente. En pruebas clínicas de ACTIQ, el dolor lacerante de cáncer se define como un destello transitorio de dolor moderado a severo que se presenta en pacientes con cáncer que experimentan dolor de cáncer persistente de otra manera controlado con dosis de mantenimiento de medicamentos opiáceos, incluyendo por lo menos 60 mg de morfina/día, 50 microgramos de fentanil transdérmico/hora o dosis equianalgésicas de otros opiáceos durante una semana o más. Por lo tanto, los pacientes que reciben ACTIQ son pacientes con dolor intolerable repentino, con destellos ascendentes a pesar de estar sometidos a tratamiento analgésico crónico. El proveer alivio del dolor de dicho dolor lacerante está inexorablemente vinculado con la calidad de vida inmediata del paciente. Y para dichos pacientes, el brindar alivio del dolor lacerante puede ser lo único que la ciencia médica pueda ofrecer. Al igual que con muchos aspectos en medicina, siempre existe espacio para las mejoras. Fentanil es un fármaco costoso, que le cuesta a los fabricantes aproximadamente 100 dólares/gramo o más. Aunque el costo de ninguna manera es un aspecto preponderante, el costo del medicamento es un tema que se debe considerar. Una formulación que permita reducir la cantidad de fentanil podría reducir el costo total de la atención médica del paciente . Mucho más importante, una reducción en la dosis de dicho opiáceo potente que permita seguir obteniendo el manejo benéfico del dolor intenso en pacientes con cáncer, tiene consecuencias de mucho alcance y deseables en términos de la atención médica general de los pacientes . Los agonistas del receptor mu opiáceo, incluyendo fentanil, producen depresión respiratoria dependiente de la dosis. Se puede presentar depresión respiratoria grave o fatal, incluso a las dosis recomendadas, en individuos vulnerables. Al igual que con otros opiáceos potentes, el fentanil ha estado asociado con casos de depresión respiratoria grave y fatal en individuos no tolerantes a los opiáceos. Por lo tanto, la dosis inicial de ACTIQ utilizada para tratar episodios de pacientes con dolor lacerante de cáncer debe ser de 200 microgramos y cada paciente debe ser titulado en forma individual para proveer la analgesia adecuada al tiempo que se reducen los efectos secundarios. Y los efectos secundarios, incluso aquellos que no ponen en riesgo la vida, pueden ser significativos. Además, fentanil, como un agonista opiáceo mu puede producir dependencia y tolerancia a fármacos. La dependencia a fármacos en y por sí misma no es necesariamente un problema con estos tipos de pacientes con cáncer. Pero, el fentanil se puede utilizar también en el tratamiento de otros tipos de dolor. En dichos protocolos de tratamiento, la dependencia y tolerancia pueden ser aspectos significativos. Asimismo, los pacientes con cáncer generalmente están bajo medicación intensa. Mientras más tiempo se pueda proveer una dosis más baja de medicamento, es mejor. La patente E.U.A. No. 6,200,604, la cual se expide el 13 de marzo de 2001 para CIMA LABS INC., 10,000 Valley View Road, Edén Prairie, MN 55344, ejemplifica dos formulaciones de fentanil que contienen cada una 36% de efervescencia y 1.57 miligramos de sal de fentanil. Véase ejemplo I de la misma, párrafo 5, línea 60 hasta párrafo 6, línea 30. La patente ?604 describe el uso, entre otras cosas, de efervescencia como un incrementador de penetración para influir la absorción oral de fármaco. Véase también las patentes E.Ü.A. Nos. 6,759,059 y 6,680,071. Véase también Brendenberg, S., 2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form: Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption, and Presentation of an Individualized Dose Administration System, Acta Universitiatis üpsaliensis. Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 287, 83 pp. Uppsala ISBN 91-554-5600-6. Si se pudieran lograr dosis más bajas de fentanil que no obstante provean alivio similar del dolor, los pacientes podrían obtener beneficios comparables con mucho menos fármaco a costos más bajos y con un riesgo reducido de efectos secundarios. Por lo tanto, sigue siendo deseable mejoras en la administración de fentanil.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una forma de dosificación que se puede desintegrar/disolver oralmente, a métodos para elaborar dichas formas de dosificación, a métodos para utilizar dichas formas de dosificación para tratar dolor y a los usos para la fabricación de un medicamento, en el cual fentanil, o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables (en donde se indique en la presente invención "fentanil", se debe suponer que se incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables a menos que el contexto sugiera lo contrario) se administra por vía oral a dosis que contienen por lo menos 45% menos fentanil aproximadamente cuando se comparan con formulaciones de paletas (llolipop) no efervescentes (tanto pastillas como tabletas compactadas) actualmente disponibles. A pesar de la dosis más baja, estas formas de dosificación oralmente desintegrables de la invención deben tener una CmáX que sea comparable con otras formas de dosificación que contengan mucho más fármaco, por ejemplo, aproximadamente el doble de fármaco. "Comparable" en este contexto significa que la Cmáx de una forma de dosificación de la presente invención es por lo menos 75% aproximadamente de aquella de ACTIQ que tiene aproximadamente el doble de fentanil. Por lo tanto, si una tableta de 400 microgramos de conformidad con la presente invención se compara con una paleta de ACTIQ de 400 microgramos, y ambas se comparan con una paleta de ACTIQ de 800 microgramos, la tableta de conformidad con la presente invención debe tener una Cmáx que sea por lo menos 75% aproximadamente hasta 125% aproximadamente de la Cmáx de la formulación de ACTIQ de 800 microgramos. La formulación de ACTIQ de 400 microgramos puede tener una CmáX mucho más baja. Esto es cierto para dosis de hasta 800 microgramos aproximadamente tomando como base el peso de fentanil en forma libre. Advierta que "aproximadamente" en este contexto (dosis) significa ± 10%. Por lo tanto, 100 aproximadamente hasta 800 µg aproximadamente significa 90 hasta 880 µg. De manera más preferible, "comparable" en el contexto de la invención también puede significar que la Cmáx de una forma de dosificación de la presente invención está entre 80 aproximadamente y 120% aproximadamente de la de ACTIQ que tiene aproximadamente el doble de fentanil en peso. Esto también se puede referir como que es "altamente comparable". Incluso de manera más preferida, "comparable" en el contexto de la invención también puede significar que la CmáX de una forma de dosificación de la presente invención está entre 85 aproximadamente y 115% aproximadamente de la de ACTIQ que tiene aproximadamente el doble de fentanil en peso. Esto también se puede mencionar como que es "muy altamente comparable". "Forma de dosificación oral" en el contexto de la invención de preferencia excluye pastillas tipo paleta tales como ACTIQ® y en cambio incluye tabletas, cápsulas, capletas, geles, cremas, películas y similares que se pueden desintegrar disolver oralmente. De preferencia, estas formas de dosificación son tabletas efervescentes. Además, éstas pueden incluir una sustancia para ajuste de pH y un desintegrante. En términos generales, estas formas de dosificación se aplican o se colocan en un lugar específico en la cavidad oral y éstas permanecen en ese sitio mientras se desintegran y/o disuelven, en términos generales en un período de aproximadamente 10 a 30 minutos. En otro aspecto preferido de la presente invención, se provee una forma de dosificación efervescente que se puede desintegrar oralmente diseñada para la administración de fentanil y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo a través de la cavidad oral tal como a través de las vías de administración bucal, gingival o sublingual, en lugar de ser deglutida. Esta formulación de preferencia no incluye un palo u otro dispositivo que permita que ésta se pueda sujetar fácilmente en la mano de un paciente o retirar de la boca una vez que la forma de dosificación se ha humectado en la boca. Además, la forma de dosificación puede incluir por lo menos 45% aproximadamente menos fentanil (tomando como base su peso calculado como material de base libre) y de manera más preferida aún entre 45% aproximadamente y 55% aproximadamente menos fentanil cuando se compara con el producto ACTIQ® correspondiente. Aunque éstas pueden ser comparables, de preferencia altamente comparables e incluso más preferido muy altamente comparables en términos de CmáX, así como en general igualmente eficaces. Por lo tanto, si se proveen 1600 microgramos de fentanil en una formulación de ACTIQ®, la forma de dosificación correspondiente de conformidad con la presente invención debe incluir aproximadamente 880 microgramos de fentanil o menos. Más preferido, ésta debe incluir alrededor de 800 microgramos de fentanil. A pesar de dicha reducción dramática en la cantidad de fármaco, por lo menos una o más de las propiedades farmacocinéticas tradicionales medidas para diversos fármacos, tales como Cm¿x, deben ser similares, sino superiores. Por ejemplo, de conformidad con la presente invención, las formulaciones pueden tener un Tmax más corto, el tiempo en el cual se logra la concentración máxima y/o una Cm¿x comparable, sino superior, la concentración más alta observada en la sangre de un paciente después de la administración, cuando se compara con el producto ACTIQ® correspondiente que contiene por lo menos 80% más fentanil en peso. Las ABC o áreas bajo la curva por lo general serán lineales para formas de dosificación con contenido cada vez mayor de fentanil a través de los intervalos de dosificación contemplados. En un aspecto particularmente preferido de la presente invención, se ha descubierto que las formulaciones se pueden producir de modo tal que tengan una relación casi lineal entre la dosis de fentanil (medida en peso como una base libre) y la CmáX, específicamente, a través de los intervalos de dosificación de aproximadamente 100-800 microgramos por dosis. Se debe entender que "lineal" significa que no existe una diferencia significativa en la Cmáx normalizada en cuanto a dosis en la dosis de 90 a 880 microgramos (más preferido 100-810 µg) utilizando ANOVA dentro de una p de 0.15 (p menor o igual a 0.15) cuando se formula como parte de una serie de por lo menos tres formas de dosificación con dosis que varían entre 90 y 880 microgramos de fentanil. Esta es la manera preferida para determinar la linealidad de conformidad con la invención. Dicho de otra manera, la pendiente de ln(CmáX) contra ln(dosis) debe ser de 1 ± 15% (0.85-1.15). Como se indicó en los estudios discutidos en la presente invención, las dosis de 200, 500 y 810 µg son "lineales" de conformidad con la presente invención. Las dosis de 1080 µg, aunque son muy superiores a las de la técnica antecedente, no son "lineales" como se define en la presente en términos de Cmáx a dosis en comparación con las otras dosis. El coeficiente de CmáX a dosis en este intervalo de dosificación está entre aproximadamente 2.0 y aproximadamente 4.0 picogramos/ml/microgramo. Es decir picogra os de base fentanil por ml de suero o una cantidad proporcionada si se determina en sangre u otro fluido, normalizada por microgramo de la dosis. "Entre" de conformidad con la presente invención incluye los puntos finales. Más preferido, el coeficiente es de aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 3.5 e incluso más preferido entre aproximadamente 2.7 y aproximadamente 3.5 picogramos/ml/microgramo . Estos intervalos se basan en datos promedio calculados para por lo menos 10 pacientes en una prueba clínica apropiada. En contraste, el análisis ha establecido que ACTIQ provee un coeficiente de aproximadamente 1.4 picogramos/ml/microgramo. Por lo tanto, para formas de dosificación que contienen la misma cantidad de fentanil, la presente invención puede proveer aproximadamente el doble de CmáX sino es que más, hasta dosis de 880 microgramos, por ejemplo, aproximadamente 800 microgramos utilizando la invención. En otra modalidad, estas formas de dosificación también pueden proveer una relación lineal entre la dosis y la CmáX cuando se formulan a través de un intervalo de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 microgramos de fentanil (base libre) o una cantidad proporcional de sal. Desde luego, para una concentración de dosis individual, esto significa que el coeficiente de dosis y Cmá? para dicha dosis puede tener una relación lineal hasta una serie que se produce únicamente variando la misma formulación para incluir más o menos fentanil con respecto al intervalo descrito. También se prefieren como un aspecto de conformidad con la presente invención las formas de dosificación efervescentes de fentanil diseñadas para que se administren por vía bucal, gingival o sublingual que contengan 800 microgramos o menos de fentanil, en peso, tomando como base el peso del material de base libre y que tengan un max menor de aproximadamente 1.5 horas y más preferido menor de aproximadamente 1 hora. Incluso estas formas de dosificación pueden tener una Cmá? deseable como la discutida anteriormente entre aproximadamente 2.0 y aproximadamente 4.0 picogramos/ml/microgramo. También se contemplan métodos para administrar estas formas de dosificación para tratar el dolor. En una modalidad particularmente preferida de conformidad con la presente invención, estas formulaciones incluyen efervescencia para que actúe como un incrementador de penetración con o sin, pero de preferencia con una sustancia para ajuste de pH adicional. De manera más preferida, la sustancia para ajuste de pH es algo diferente a uno de los componentes, compuestos o moléculas utilizadas para generar efervescencia. Las formas de dosificación particularmente preferidas también incluyen un desintegrante que permita la reducción de dosis, linealidad y/o coeficiente de CmáX y dosis descritas en la presente invención. Un ejemplo particularmente preferido de un desintegrante es un glicolato de almidón. También se prefieren formas de dosificación que incluyan un material de relleno que facilite el mismo desempeño que los desintegrantes recién descritos. Más preferido, el material de relleno es manitol. En una modalidad particularmente preferida de conformidad con la presente invención, se provee una forma de dosificación oral apropiada para administración por vía bucal, sublingual o gingival que contenga hasta un miligramo, y de manera más preferida 100, 200, 300, 400, 600 u 800 mícrogramos de fentanil en peso medido como la base libre y que también incluya por lo menos un par efervescente, por lo menos una sustancia para ajuste de pH y excipientes apropiados. De preferencia, dicha formulación puede proveer un Tma? de 1.5 horas o menor y/o una Cmáx entre aproximadamente 2.0 y aproximadamente 4.0 picogramos/ml/microgramo. Dicho de otra manera, la CmáX de las formas de dosificación de la presente invención pueden ser comparadas con la CmáX de una formulación de ACTIQ® que contenga por lo menos aproximadamente 80% más fentanil en peso. En otra modalidad preferida, estas formas de dosificación pueden tener una Cmáx que esté dentro de 25% aproximadamente de aquella de ACTIQ® que tenga por lo menos aproximadamente 80% más base libre de fentanil en peso, de preferencia dentro de aproximadamente 20% e incluso más preferido dentro de 15% aproximadamente de la misma. En otra modalidad particularmente preferida de conformidad con la presente invención, se provee una tableta que se puede desintegrar oralmente apropiada para administración por vía bucal, sublingual o gingival que contiene aproximadamente 100, 200, 300, 400, 600 u 800 microgramos de fentanil, medido como base libre, por lo menos un par efervescente, y por lo menos una sustancia para ajuste de pH, así como excipientes apropiados, en la que dicha forma de dosificación puede suministrar un Tma? de aproximadamente 1.5 horas o menos y/o una CmáX entre 2.7 aproximadamente y 3.5 picogramos/ml/microgramo aproximadamente. Incluso en otra modalidad de conformidad con la presente invención, cualquiera de las formulaciones previamente mencionadas en la presente invención puede consistir esencialmente de fentanil, de preferencia en una cantidad de 800 microgramos aproximadamente o menos (es decir, hasta 880 µg) , un par efervescente, por lo menos una sustancia para ajuste de pH y excipientes apropiados que puedan proveer una CmáX entre 2.0 aproximadamente y 4.0 picogramos/ml/microgramo aproximadamente, más preferido entre 2.5 aproximadamente y 3.5 picogramos/ml/microgramo aproximadamente, y de manera más preferida entre 2.7 aproximadamente y 3.5 picogramos/ml/microgramo aproximadamente y que contenga por lo menos aproximadamente 45% menos fentanil que una forma de dosificación de ACTIQ que provea una Cmáx comparable. En el presente contexto, "que consiste esencialmente de" significa que se excluye cualquier excipiente o combinación de excipientes o, según sea apropiado, cualquier cantidad de cualquier excipiente o combinación de excipientes, así como cualquier sustancia para ajuste de pH o cualquier cantidad de sustancia para ajuste de pH que pueda alterar las características básicas y novedosas de la invención. Por lo tanto, se puede excluir un excipiente particular o mezcla de excipientes que pueda incrementar el Tmax hasta 2.5 horas o más. De igual manera, y nuevamente con propósitos de ejemplo solamente, se puede excluir una combinación de excipientes provista en una cantidad específica que pueda alterar la Cmáx hasta un nivel no contemplado. Incluso se puede utilizar una cantidad pequeña de PVP entrelazada y/o monohidrato de lactosa, aunque por lo generalmente indeseables, que no alteren de manera significativa la T^x o Cmáx de las formas de dosificación de la invención. Sin embargo, si se utilizan juntas y a niveles de 5% y 20% respectivamente, éstas pueden alterar las propiedades en forma adversa. Por lo tanto, se deberían excluir estas cantidades de estos excipientes, en combinación. En una modalidad particularmente preferida de este aspecto de la presente invención, se proveen formas de dosificación que consisten esencialmente de: entre 90 y 880 microgramos de fentanil, calculado como base libre de fentanil, o una sal del mismo, glicolato sódico de almidón, manitol, por lo menos una sustancia para ajuste de pH y por lo menos un par efervescente. De preferencia, estas formas de dosificación proveen un Tmax de aproximadamente 1.5 horas o menos, un coeficiente de CmáX a dosis entre 2.0 aproximadamente y 4.0 picogramos/ml/microgramo aproximadamente, una Cmáx lineal con la dosis, y/o una Cmáx que sea comparable como se define en la presente invención, la forma de dosificación es apropiada para administración por vía bucal, sublingual o gingival. De manera más preferida, la cantidad de fentanil medida como una base libre es de 100-800 microgramos. También se contempla como otro aspecto de la invención métodos para administrar fentanil a pacientes que experimentan dolor en general incluyendo pero sin limitarse a: dolor de espalda, dolor de la espalda inferior, dolor de articulaciones, cualquier forma de dolor artrítico, dolor proveniente de trauma o accidentes, dolor neuropático, dolor quirúrgico o post-operativo, dolor proveniente de una enfermedad o condición además del cáncer, dolor de cáncer y en particular dolor lacerante como resultado del cáncer, ün método preferido incluye los pasos de administrar a un paciente en necesidad de lo mismo cualquier tableta efervescente que se pueda desintegrar oralmente descrita en la presente invención para administración por vía bucal, gingival o sublingual, que incluya una dosis de fentanil de entre 100-800 microgramos aproximadamente (medido como la base libre) , y mantener la forma de dosificación en la boca del paciente durante un tiempo suficiente para permitir el transporte de dicha dosis (o una porción terapéuticamente significativa y/o efectiva de la misma) desde la cavidad oral hacia el torrente sanguíneo. De preferencia, se instruye, entrena u observa al paciente para asegurar que no degluta la dosis y en cambio, hasta el grado práctico, el fentanil entre al cuerpo a través de una o más de las superficies dentro de la boca y cavidad oral. El método de preferencia también incluye el paso de mantener la forma de dosificación en la boca, sustancialmente sin moverla dentro de la cavidad oral. En otro aspecto preferido, la dosis se disuelve/desintegra o tiene un tiempo de residencia promedio de entre 5 y 30 minutos. Uno de dichos métodos es un método para tratar episodios de dolor lacerante de cáncer que comprende los pasos de proveer una dosis inicial de aproximadamente 100 microgramos de fentanil calculado como una base libre de fentanil o una cantidad equivalente de una sal del mismo, en una forma de dosificación que comprenda un par efervescente en una cantidad de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 85% en peso de la forma de dosificación, una sustancia para ajuste de pH en una cantidad de 0.5 aproximadamente hasta 25% en peso aproximadamente de la forma de dosificación, y un glicolato de almidón en una cantidad de 0.25 hasta 20% en peso aproximadamente de la forma de dosificación. La forma de dosificación es apropiada para suministro de dicho fentanil a través de la mucosa oral de un paciente. Con el término "que provee" se entiende que se incluye la remoción de una forma de dosificación desde un material de empaque o que alguien administre o surta dicha forma de dosificación. El método también incluye colocar la forma de dosificación en la boca del paciente entre la mejilla y la encía superior o inferior, durante un tiempo suficiente para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho fentanil a través de dicha mucosa oral. El mismo método se puede utilizar para el tratamiento de otros tipos de dolor incluyendo cualquier tipo de dolor de espalda, dolor quirúrgico o post-operatorio y dolor neuropático. No se consideraba que fuera posible producir una tableta que se pueda desintegrar oralmente diseñada para la administración de fentanil en la cavidad oral que pueda proveer má? de 1.5 horas o menos que contenga 880 microgramos de fentanil o menos, medido como la base libre, que de preferencia tenga una Cmáx deseable . Aunque cierta literatura para la pastilla de ACTIQ sugiere un Tmá? de aproximadamente 45 minutos, el análisis ha demostrado que esto es más cercano a dos horas. No se esperaba que fuera posible producir una forma de dosificación que se pudiera desintegrar en la cavidad oral diseñada para administración de fentanil en la cavidad oral a través de administración por vía bucal, sublingual o gingival que contenga por lo menos 45% aproximadamente menos fentanil que la forma de dosificación de ACTIQ® que provee datos de Cmáx comparables. Tampoco se esperaba que fuera posible producir una forma de dosificación que se pueda desintegrar oralmente y utilizarla para tratar dolor, y en particular el dolor lacerante experimentado por pacientes de cáncer en la cual una cantidad terapéuticamente efectiva (una cantidad que pueda proveer cierta medida de alivio del dolor) , generalmente más del 75%, más preferido más del 80% y más preferido aún 90% o más de la dosis de fentanil se absorbe en el torrente sanguíneo desde la cavidad oral a través de la mucosa oral. Tampoco se esperaba que la Cmáx de las formas de dosificación que tienen mucho menos fármaco activo en comparación con los productos actualmente comercializados pudieran ser lineales en términos de Cmáx a dosis, por ejemplo, ± 15% de intervalo de confianza a través de un intervalo de aproximadamente 100 hasta 800 µg aproximadamente (90-880 µg) . De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee un método para elaborar una forma de dosificación de fentanil efervescente para administración por vía bucal, gingival o sublingual que pueda proveer uno o más de: una relación lineal entre la dosis y la Cmá? a lo largo de un intervalo de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 microgramos; una Cmáx comparable a una dosis de por lo menos 45% aproximadamente menos fentanil cuando se compara con una formulación no efervescente tal como ACTIQ a la misma dosis; y un coeficiente de CmáX a dosis de 2.0 a 4.0 picogramos/ml/microgramos . Esto se logra mezclando una cantidad de fentanil (tomando como base el peso de la base libre) de entre 100 aproximadamente hasta 800 microgramos aproximadamente por forma de dosificación con una cantidad efectiva de un par efervescente, una cantidad efectiva de una sustancia para ajuste de pH que pueda producir un cambio en el pH local en el microentorno en el área de contacto de superficie de la mucosa oral y la forma de dosificación una vez que se coloca en la boca de un paciente C"pH local") , según se mide en la forma descrita en la presente invención, de por lo menos 0.5 unidades de pH cuando se compara con una formulación idéntica que no contiene la sustancia para ajuste de pH, y un desintegrante que permita la reducción de dosis, linealidad y coeficiente de CmáX y dosis como se describió anteriormente. Estas se compactan como una tableta o de alguna otra manera se configuran como una forma de dosificación utilizando técnicas convencionales. De preferencia este procedimiento se logra sin granulación, aunque los materiales individuales utilizados pueden ser granulados antes del mezclado. Por lo tanto, se puede utilizar azúcar granulada húmeda como un material de relleno en un procedimiento de compactación en seco y directo. De manera más preferida, el método se utiliza para preparar una forma de dosificación, de preferencia una tableta, que produzca una relación lineal entre la dosis y CmáX a través de un intervalo de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 microgramos, una Cmáx altamente comparable a una dosis de por lo menos 50% menor de fentanil aproximadamente cuando se compara con ACTIQ a la misma dosis y/o un coeficiente de CmáX a dosis entre 2.7 aproximadamente y 3.5 picogramos/ml/microgramos aproximadamente. Esto se logra mezclando una cantidad de fentanil o una sal del mismo, apropiada para proveer un número predeterminado de formas de dosificación en las que cada una tiene entre 100 aproximadamente y 800 microgramos aproximadamente de fentanil, un par efervescente en una cantidad de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 85% en peso de las formas de dosificación acabadas (en peso) , una sustancia para ajuste de pH en una cantidad entre 0.5 aproximadamente hasta 25% en peso aproximadamente, un glicolato de almidón en una cantidad entre 0.25 aproximadamente y 20% en peso aproximadamente con o sin manitol, y compactándola como una tableta en un estado seco. De preferencia, la sustancia para ajuste de pH provee un cambio en el pH local de por lo menos 1 unidad de pH aproximadamente cuando se compara con una formulación idéntica que no contiene la sustancia para ajuste de pH.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A lo largo de la descripción completa, incluyendo las reivindicaciones, la palabra "comprender" y variaciones de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende", así como "tener", "que tiene", "que incluye", "incluye" y "que incluye", y variaciones de las mismas significan que los pasos, elementos o materiales nombrados a los cuales éstas se refieren son esenciales, pero que se pueden agregar otros pasos, elementos o materiales y aún formar una construcción con el campo de la reivindicación o descripción. Cuando se nombran para describir la invención y en una reivindicación, esto significa que la invención y lo que se reclama se considera con lo que sigue y potencialmente más. Estos términos, particularmente cuando se aplican a las reivindicaciones, son incluyentes o de extremo abierto y no excluyen elementos o pasos de método adicionales no nombrados. Para los propósitos de la presente invención, a menos que se defina de otra manera con respecto a la propiedad, característica o variable específica, el término "sustancialmente" tal como se aplica a cualesquiera criterios, tales como una propiedad, característica o variable, significa que cumple los criterios nombrados en dicha medida do modo tal que el experto en la técnica pueda entender que se cumplen los beneficios a ser logrados o la condición o valor de propiedad deseada. La presente invención incluye, en un aspecto, una forma de dosificación que comprende entre aproximadamente 100 y aproximadamente 800 µg (microgramos) de fentanil, calculado como base libre de fentanil, o una sal del mismo, apropiado para administración por vía bucal, sublingual o gingival. La forma de dosificación, cuando se administra en forma apropiada poniendo en contacto a ésta con la mucosa oral durante un tiempo suficiente, puede proveer un Tmax de 1.5 horas o menor. Además, o en lugar de, se puede obtener el coeficiente de CmáX a dosis entre 2.0 aproximadamente y aproximadamente 4.0, más preferido entre aproximadamente 2.3 y aproximadamente 3.5 y más preferido aún entre aproximadamente 2.7 y aproximadamente 3.5 picogramos/ml/microgramo. Más preferido, la relación entre dosis y Cmá? es lineal para dosis entre 100 aproximadamente y 800 microgramos aproximadamente en comparación con otras dosis de alguna otra manera formuladas en la misma forma. La forma de dosificación de preferencia también comprende por lo menos una sustancia para ajuste de pH y por lo menos un par efervescente. Estos se proveen cada uno en una cantidad que sea suficiente para proveer el Tmax y/o CmáX deseados. La forma de dosificación también de preferencia comprende por lo menos un excipiente que se selecciona y provee en una cantidad que, en combinación con dicha por lo menos una sustancia para ajuste de pH y dicho por lo menos un par efervescente, provee el Tmax y/o Cmá? deseados . Un método para administrar fentanil a un paciente que experimenta dolor es otro aspecto de la invención. Este método puede comprender los pasos de poner en contacto la mucosa oral de un paciente en necesidad de lo mismo con una forma de dosificación que se pueda desintegrar oralmente. La forma de dosificación incluye una dosis de fentanil de entre 100-800 (90-880) microgramos aproximadamente (medido como una base libre) , por forma de dosificación, o una sal del mismo. La forma de dosificación puede proveer un Tma? de 1.5 horas o menos, y/o un coeficiente de Cmáx a dosis entre 2.0 aproximadamente y 4.0 aproximadamente, más preferido entre 2.3 aproximadamente y 3.5 aproximadamente y más preferido aún entre aproximadamente 2.7 y aproximadamente 3.5 picogramos/ml/microgramo y/o una relación lineal entre Cmáx y dosis, de preferencia para una forma de dosificación que incluya por lo menos 45% menos fentanil que lo que de alguna otra manera podría ser prescrita utilizando formatos de suministro comercialmente conocidos. La forma de dosificación se mantiene en contacto con la mucosa oral del paciente durante un tiempo suficiente para permitir el transporte de una porción terapéuticamente significativa o efectiva del fentanil, de preferencia más de 75%, más preferido más del 80% y más preferido aún 90% o más de la dosis, desde la cavidad oral hacia el torrente sanguíneo a través de la mucosa oral. Otro aspecto de la invención provee una forma de dosificación que comprende: entre aproximadamente 100 y aproximadamente 800 microgramos de fentanil por forma de dosificación, calculado como base libre de fentanil. Una sal de fentanil, cuando se utiliza, se utiliza en una cantidad que provea una cantidad equivalente de base libre de fentanil en peso. La forma de dosificación es apropiada para administración por vía bucal, sublingual o a través de las encías. La forma de dosificación, cuando se administra en forma apropiada poniendo en contacto a ésta con la mucosa oral durante un tiempo suficiente, puede proveer una Cáx que sea por lo menos aproximadamente 75 hasta aproximadamente 125%, más preferible entre 80 aproximadamente y 120% aproximadamente, y más preferido aún entre 85% aproximadamente hasta 115% aproximadamente de aquella de una formulación de ACTIQ® en la cual ésta última incluye por lo menos 80% más fentanil en peso. De preferencia, esta forma de dosificación también incluye por lo menos una sustancia para ajuste de pH y por lo menos un par efervescente en una cantidad que sea suficiente para proveer la Cm¿x mencionada. De manera incluso más preferida, la forma de dosificación también comprende por lo menos un excipiente en una cantidad que, en combinación con dicha por lo menos una sustancia para ajuste de pH y/o dicho por lo menos un par efervescente sea suficiente para proveer la Cmax deseada. También se contempla un método para administrar fentanil a un paciente que experimenta dolor, que comprende los pasos de poner en contacto la mucosa oral de un paciente en necesidad de lo mismo con una forma de dosificación que pueda desintegrarse oralmente que incluye una dosis de fentanil entre 100-800 microgramos aproximadamente (medido como una base libre) por forma de dosificación, o una cantidad equivalente de una sal del mismo. La forma de dosificación presenta una CmáX que es de por lo menos 75% aproximadamente hasta 125% aproximadamente, más preferido entre 80% aproximadamente y aproximadamente 120%, y más preferido aún entre aproximadamente 85% hasta aproximadamente 115% de aquella de una formulación de ACTIQ® que incluye por lo menos 80% más fentanil en peso. La forma de dosificación se mantiene en contacto con la mucosa oral del paciente durante un tiempo suficiente para permitir el transporte de una porción terapéuticamente significativa o efectiva del fentanil, de preferencia más del 75%, más preferido más del 80% y más preferido aún 90% o más de la dosis, desde la cavidad oral hacia el torrente sanguíneo a través de la mucosa oral. Actualmente se ha descubierto que el uso de efervescencia y de una sustancia para ajuste de pH, en particular cuando se combinan con un glicolato de almidón, puede proveer ventajas significativas particulares en términos de la cantidad de fentanil que es requerida para la dosificación. También se ha descubierto que algunos excipientes en combinación con pares efervescentes y sustancias para ajuste de pH pueden proveer resultados incluso mejores, y muy inesperados. Para determinar si una formulación particular puede o no lograr los resultados descritos en la presente invención, sólo se necesita efectuar un estudio clínico rutinario en humanos de dicha formulación en por lo menos 10 pacientes. El estudio clínico apropiado puede utilizar cualquiera de los modelos tradicionales. Los ejemplos de estudios apropiados se indican a continuación:
Diseño y realización del estudio clínico Este estudio y las formas de consentimiento informado (ICF) son aprobadas por el Consejo de Revisión Institucional (IRB) . Todos los individuos leen y firman una ICF aprobada por el IRB antes del inicio del estudio. Las ICF firmadas y atestiguadas están en archivo. Para los primeros dos períodos el estudio utiliza un diseño cruzado de dos vías, de marca abierta, al azar, de dosis individual de la prueba designada y de los productos de referencia, y los individuos se eligen al azar para recibir una de tres formulaciones de prueba adicionales durante el período 3. Todos los individuos se eligen al azar y están en un estado de ayuno después de un ayuno nocturno de 10 horas. Existe un intervalo de 7 días de depuración entre las tres administraciones de dosis. Los individuos se confinan a la clínica durante 36 horas después de la administración de fentanil. Los individuos se evalúan dentro de 21 días antes de reclutarlos para el estudio. El procedimiento de evaluación incluye historial médico, examen físico (altura, peso, tamaño corporal, signos vitales, y ECG) y pruebas de laboratorio clínico (hematología, química de suero, análisis de orina, evaluación respecto a anticuerpos contra VIH, evaluación respecto a antígeno de superficie de hepatitis B, evaluación respecto a anticuerpo de hepatitis C, pruebas de embarazo en suero [únicamente mujeres]), y una evaluación respecto a canabinoides y opiáceos. Todos los individuos reclutados en el estudio satisfacen los criterios de inclusión/exclusión tal como se enumeran en el protocolo. Se recluta un total de 42 individuos, 17 de género masculino y 25 de género femenino, en el estudio, y 39 individuos, 17 de género masculino y 22 de género femenino, completan el estudio. Los individuos se reportan en la clínica en la mañana anterior a cada dosificación y reciben almuerzos 19 horas antes de la dosificación, comida 14 horas antes de la dosificación, y un bocadillo 11 horas antes de la dosificación. Después los individuos observan un ayuno nocturno de 10 horas. En el día 1, se inicia un programa de alimentos normalizado con desayuno a las 4.5 horas posteriores a la dosis, comida a las 9.5 horas posteriores a la dosis, y un bocadillo a las 13 horas después de la dosis. En el día 2, el desayuno se sirve 24.5 horas después de la dosis, el almuerzo 28.5 horas después de la dosis, y la comida 33 horas después de la dosis. Se pide a los individuos que no consuman ningún alimento o bebida que contenga alcohol, brócoli, cítricos, cafeína o xantina durante 48 horas antes y durante cada período de confinación. Los individuos deben estar sin nicotina ni tabaco durante por lo menos seis meses antes de enrolarse en el estudio. Además, se prohiben los medicamentos sin recetas siete días antes de la dosificación y durante el estudio. No se permiten los medicamentos con receta 14 días antes de la dosificación y durante el estudio (excluyendo anticonceptivos hormonales para mujeres) . Durante el estudio, los individuos permanecen sentados durante 4 horas después que se administra el citrato de fentanil. El agua se restringe desde la hora 0 hasta 4 horas después de la dosis. El alimento se restringe 10 horas antes de la dosis hasta 4 horas después de la dosis. Durante el estudio, no se permite que los individuos participen en cualquier actividad extenuante. Los individuos reciben naltrexona en cada período según se detalla a continuación: Adml : ReVia® 50 mg (tabletas de clorhidrato de naltrexona) Fabricadas por Bristol-Myers Squibb Company Lote número: 5C269A Fecha de caducidad: abril 2004 Lote número: TB1798 Fecha de caducidad: Marzo 2005 Los individuos asignados a los tratamientos A, B, C, y D reciben una dosis oral de una tableta de 50 mg de naltrexona tomada con 240 ml de agua a 15 horas y 3 horas antes y 12 horas después de la dosis de fentanil. Los individuos asignados al tratamiento E reciben una dosis oral de una tableta de naltrexona de 50 mg tomada con 240 ml de agua a las 15 horas y 3 horas antes de la dosis de fentanil. Los individuos reciben uno de los siguientes tratamientos de fentanil en cada uno de los 3 períodos: A: tabletas de citrato de fentanil OraVescent® de 1080 µg (como base libre de fentanil) Fabricado por CIMA LABS INC Lote número: 930502 Los individuos elegidos al azar para el tratamiento A reciben una dosis oral individual de una tableta de fentanil de 1080 µg colocada entre la encía superior y la mejilla por encima de un diente molar y se permite que se desintegre durante 10 minutos. Advierta que "OraVescent®" indica una formulación y forma de dosificación de conformidad con la invención. B: Actiq® (citrato de fentanil oral transmucosas) equivalente a 1600 µg Fabricado por Cephalon, Inc. o Anesta Lote número: 02 689 W3 Los individuos elegidos al azar para el
Tratamiento B reciben una sola dosis oral de una unidad de
1600 µg de Actiq® colocada entre la mejilla y la encía inferior. La unidad se hace mover de lado a lado utilizando el mango y se deja que se disuelva durante 15 minutos. C: OraVescent® Tabletas de citrato de fentanil de 1300 µg (como base de fentanil) Fabricada por CIMA LABS INC Lote número: 930503 Los individuos elegidos al azar para el
Tratamiento C reciben una sola dosis oral de una tableta de fentanil de 1300 µg colocada entre la encía superior y la mejilla encima de la muela y se deja que se desintegre durante 10 minutos. D: OraVescent® Tabletas de citrato de fentanil de 810 µg (como base de fentanil) Fabricada por CIMA LABS INC Lote número: 930501 Los individuos elegidos al azar para el
Tratamiento D reciben una sola dosis oral de una tableta de
810 µg de fentanil colocada entre la encía superior y la mejilla encima de la muela y se deja que se desintegre durante 10 minutos. E: OraVescent® Tabletas de citrato de fentanil de 270 µg (como base de fentanil) Fabricada por CIMA LABS INC Lote número: 930500
Los individuos elegidos al azar para el tratamiento E reciben una sola dosis oral de una tableta de fentanil de 270 µg colocada entre la encía superior y la mejilla encima del diente molar y se deja que se desintegre durante 10 minutos. La composición de cada una de estas tabletas de citrato de fentanil se describe en los ejemplos 1-4. Se determinan los signos vitales en posición sentada (presión sanguínea, pulso, y respiración) cada mañana antes de la dosificación (hora 0) y a las 0.25, 0.5, f CJ) w ¿~ Xj f • 3 ,
3.75, 4 , 5, 6, 8, 10, 24 y 36 horas después de la dosis. Se efectúa oximetría de pulso continuo durante las primeras 8 horas después de la dosis. Se efectúa un electrocardiograma de 12 plumas, una evaluación de laboratorio clínico (hematología, química de suero, y análisis de orina) , y un examen físico con signos vitales completos al finalizar el estudio. Las evaluaciones de irritación oral se conducen 4 horas después de la dosis. Se les instruye a los individuos a que informen a los médicos y/o enfermeras del estudio respecto a cualquier evento adverso que se presente durante el estudio. Se recolectan muestras de sangre (7 ml) en los siguientes tiempos para los individuos asignados a los tratamientos A-D: pre-dosis (hora 0) , y 10, 20, 30, y 45 minutos; y 1, 2 , 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 y 36 horas después de la dosis. Las muestras de sangre (7 ml) se recolectan en los siguientes tiempos para los individuos asignados al tratamiento E: pre-dosis (hora 0), y 10, 20, 30, y 45 minutos; y 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20, y 24 horas después de la dosis. Se extrae un total de 54 muestras de sangre (378 ml) durante el estudio para el análisis de fármaco. Las muestras se recolectan y procesan a temperatura ambiente bajo iluminación fluorescente. Se deja que las muestras de suero coagulen, se separan mediante centrifugación, se congelan a -20 °C, y se mantienen congeladas hasta el análisis.
Métodos analíticos Una LC-MS/MS (cromatografía liquida-espectrometría de masas/espectrometría de masas) de fentanil en suero humano.
Métodos farmacocinéticos y estadísticos Los análisis farmacocinético y estadístico se basan en los Lineamientos para la Industria expedidos en enero de 2001 del Centro para Evaluación de Fármacos e Investigación (CDER) de la Agencia para Fármacos y
Alimentos, y titulado "Statistical Approaches to
Establishing Bioequivalence", y los Lineamientos para la
Industria expedidos en marzo de 2003 y titulados
"Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations" . Se calculan los siguientes parámetros farmacocinéticos no compartamentales a partir de los datos de concentración-tiempo para fentanil para cada tratamiento utilizando la edición estándar de WinNonlin versión 2.1. En el análisis se utilizan tiempos de muestreo reales (en lugar de nominales) .
ABC (0-t) rea bajo la curva de concentración-tiempo de fentanil que se calcula utilizando sumatoria trapezoidal lineal desde el tiempo cero hasta el tiempo t, en el cual t es el tiempo de la última concentración mensurable (Ct) .
ABC (O-inf) Área bajo la curva de concentración-tiempo de fentanil desde el tiempo cero hasta infinito, ABC (O-inf) = ABC (0- t) + Ct/Kel, en la cual Kel es la constante de velocidad de eliminación terminal. ABC (0-t) /ABC (O-inf) Coeficiente de ABC (0-t) con respecto a ABC (O-inf) . También conocido como AUCR. ABC (O-tmax) El área parcial desde el tiempo 0 hasta el Tmáx de la mediana de la formulación de referencia que se calcula utilizando sumatoria trapezoidal lineal. Kel Constante de velocidad de eliminación terminal que se calcula mediante regresión lineal de la porción lineal terminal de la curva de log de la concentración contra tiempo, en la cual Kel = -pendiente. La porción lineal terminal se determina mediante inspección visual. Tl/2 Tiempo de vida media de eliminación que se calcula como ln(2) /Kel. Concentración máxima observada de fentanil. Tiempo de la concentración máxima de fentanil (que se obtiene sin interpolación) .
Este estudio es un estudio cruzado de dos vías, de marca abierta, al azar, de dosis individual de los productos designados de prueba y de referencia.
(Tratamiento A y tratamiento B, períodos 1 y 2) con individuos elegidos al azar para recibir una de tres formulaciones de prueba adicionales (tratamiento C, tratamiento D o tratamiento E) durante el período 3. Debido al número más grande de individuos, el estudio se efectúa en dos grupos. La comparación primaria en este estudio es el tratamiento A contra el tratamiento B. Para el análisis de varianza para comparar estos dos tratamientos, únicamente se consideran dos secuencias (AB, BA) , dos períodos (1, 2), y dos tratamientos (A, B) . Se aplica un modelo general lineal paramétrico
(normal-teoría) a los valores transformados en logaritmos de ABC (O-inf), ABC (0-t), y Cma? provenientes de los tratamientos A y B5"7. El grupo se considera en el modelo de análisis de varianza (ANOVA) completo en el modelo e incluye los siguientes factores: grupo, período dentro del grupo, tratamiento, secuencia, secuencia por grupos, individuo dentro de la secuencia por grupos, y tratamiento por grupos. Debido a que la interacción de tratamiento por grupos no es significativa, el modelo se reduce a secuencia, individuo dentro de la secuencia, período, y tratamiento. El efecto de la secuencia se analiza utilizando el cuadrado de la media de "individuo dentro de secuencia" y todos los otros efectos principales se evalúan utilizando el error residual (cuadrado de la media del error) . Las dos hipótesis unilaterales se analizan a un nivel del 5% para ABC (0-t) , ABC (O-inf) y Cmá? construyendo intervalos de 90% de confianza para el coeficiente de las medias de prueba y referencia (tratamiento A contra tratamiento B) . Las diferencias en TmáX para el tratamiento A y el tratamiento B se evalúan utilizando la prueba de rangos asignados de Wilcoxon (a=0.05). Las concentraciones séricas de fentanil y los parámetros farmacocinéticos también se determinan después del tratamiento C, tratamiento D, y tratamiento E (tableta de citrato de fentanil OraVescent® de 1300 µg, 810 µg y
270 µg, respectivamente) . Con el fin de evaluar la proporcionalidad de la dosis de la formulación de citrato de fentanil OraVescent® se aplica un modelo lineal mixto a los parámetros de Cmáx y ABC normalizados en cuanto a dosis provenientes de los tratamientos A, C, D, y E5"7. El grupo considera el modelo completo e incluye los siguientes términos: grupo, período dentro del grupo, tratamiento, secuencia, secuencia por grupo, individuo dentro de la secuencia por grupo, y tratamiento por grupo. La interacción "tratamiento por grupo" no es significativa para dos de los tres parámetros [Cmáx y ABC (0-t)] y el modelo se reduce a un ANOVA de una vía con el factor de tratamiento. Si se encuentra un efecto por tratamiento global, se efectúan comparaciones por pares utilizando el tratamiento A como referencia. Los valores de tiempo de residencia (longitud de tiempo en que la formulación está presente en la cavidad oral) se calculan restando el tiempo de administración del tratamiento del tiempo de la desaparición percibida y documentada de la formulación. Estos valores se tabulan y las estadísticas se presentan en forma resumida.
Resultados Distribución demográfica y disposición de los individuos Se enrolan en el estudio un total de 42 individuos, 17 de género masculino y 25 de género femenino, y completan el estudio 39 sujetos, 17 de género masculino y 22 de género femenino. Tres individuos se suspenden/retiran del estudio. Un individuo se retira antes del período 2 debido a que el individuo no desea continuar el estudio. Un segundo individuo se sale antes del período 3 debido a que el individuo no desea continuar con el estudio. Un tercer individuo se sale antes del período 2 debido a que el individuo ingirió un antibiótico. La edad promedio de los individuos es 27 años (intervalo 19-55 años) , la altura promedio de los individuos es de 1.73 m (intervalo 1.58-1.88 ) , y el peso promedio de los individuos es de 69 kg (intervalo 49.4-89.4 Kg) .
Desviaciones y sucesos adversos del protocolo Las siguientes desviaciones del protocolo se presentan durante la conducción del estudio. De conformidad con el protocolo, se tienen que registrar las respiraciones de los individuos a las 3.5 horas a partir del punto de tiempo de signos vitales. Las respiraciones no se toman al punto de tiempo de 3.5 horas para un individuo durante el período 2. La reevaluación de los signos vitales no se efectúa al punto de tiempo de 3 horas del período 2 para dos individuos. La reconfirmación de los signos vitales no se efectúa en el punto de tiempo de 2.25 horas del período 3 para un individuo. Las muestras de sangre para estos dos individuos no se marcan en forma apropiada para el punto de tiempo de 0.33 horas del período 1 (tratamiento A) . Estas muestras no se analizan. De conformidad con el protocolo, se debe tomar el pulso de los individuos en el punto de tiempo de signos vitales de 3.5 horas. No se mide el pulso en el punto de tiempo de 3.5 horas para un individuo durante el período 1. Ningún individuo se expone a más de una de las desviaciones anteriores. No se reportan eventos adversos.
Se requiere de un total de 15 lotes para procesar las muestras clínicas provenientes de este estudio. De los 15 lotes, 14 son aceptables. Las concentraciones estándar calculadas por retroceso para los 14 lotes aceptables para suero de humano utilizado en este estudio cubren un intervalo de 50.0 hasta 5000.0 pg/ml (picogramos/ml) con un límite de cuantificación de 50.0 pg/ml. Las muestras de control de calidad analizadas con cada lote aceptable tienen coeficientes de variación menores o iguales a 7.89%.
Tiempo de residencia Los datos de tiempo de residencia se presentan en forma resumida en la siguiente tabla
Tratamiento A: 1 tableta de 1080 mcg de citrato de fentanil Oravescent: prueba Tratamiento B: 1 1600 mcg de citrato de fentanil oral trans-mucosas (Actiq); referencia Tratamiento C: 1 tableta de 1300 mcg de citrato de fentanil Oravescent: prueba Tratamiento D: 1 tableta de 810 mcg de citrato de fentanil Oravescent: prueba Tratamiento E: 1 tableta de 270 mcg de citrato de fentanil Oravescent: prueba SD = desviación estándar; CV = coeficiente de varianza; SEM = error estándar de la media; N = número de observaciones Un individuo reporta irritación oral leve (2 en una escala de 1 a 10) que se presenta después del tratamiento C. La irritación está en el lado derecho de la boca después de la administración del producto de prueba durante el período 3. Se presenta un reporte de enrojecimiento después de inspección visual del área por parte de personal del estudio que ocurre después del tratamiento E. El enrojecimiento se encuentra en la mejilla superior derecha después de la administración del producto de tratamiento durante el período 3. De los 42 individuos enrolados, 40 individuos que completan los períodos 1 y 2 se incluyen en el resumen de las estadísticas, análisis de ANOVA y cifras promedio para los tratamientos A y B. Treinta y nueve individuos completaron los períodos 1, 2 y 3 y se incluyen en el análisis estadístico para la proporcionalidad de la dosis. En la siguiente tabla se presentan en forma resumida las medias aritméticas y las desviaciones estándar de los parámetros farmacocinéticos y comparaciones estadísticas de fentanil en suero después del tratamiento A y del tratamiento B.
Sumario de los parámetros farmacocinéticos de fentanil en suero para los tratamientos A y B Fentanil en suero Tratamiento A Tratamiento B Parámetros N media Desv. N media Desv. Intervalo de % de coeficiente farmacocinéticos aritmética est. aritmética est. confianza del 90%* de la media
Cmáx (pg/ml) 40 2704.3 877.6 40 2191.6 693.5 . - . ABC(O-tmáx) (pg*hr/ml) 40 3840.1 1266.2 40 2566.2 911.82 . - . ABC (0-t) (pg* r/ml) 40 16537 5464.6 40 16701 6530.1 . - . ABC (O-inf) (pg*hr/ml) 35 17736 5424.3 39 18319 7118.5 . - . Tl/2 (hr) 35 11.7 5.04 39 11.2 4.37 . - . Kel (l/hr) 35 0.0701 0.0310 39 0.0695 0.0227 . - . ABCR 35 0.918 0.0458 39 0.917 0.335 . - . 10 ln(Cmáx) 40 7.854 0.3132 40 7.640 0.3349 111 .82-136.20 123.4 ln [ABC (0-t)] 40 9.662 0.3226 40 9.649 0.3945 94. 42-108.66 101.4 ln [ABC (O-inf) ] 35 9.739 0.3027 39 9.742 0.3941 93. 60-109.23 101.1 * = tomando como base las medias de LS provenientes de la tabla 13 Tratamiento A = 1 tableta de 1080 mcg de Citrato de fentanil Oravescent : prueba Tratamiento B : 1 x 1600 mcg de citrato de fentanil oral trans-mucosas (Actiq) : referencia
Los resultados de la prueba de rango asignado de
Wilcoxon muestran que el Tmax de la mediana para el tratamiento A (0.998 horas) es significativamente más anticipado (p<0.0001) en comparación con el tratamiento B (1.999 horas) . Se calculan los parámetros farmacocinéticos para fentanil en suero individuales y promedio para los tratamientos C, D y E. Existen 5 individuos en el tratamiento E para los cuales no se puede calcular la Kel. Por lo tanto, en estos casos no se pueden calcular ABC (0-inf) , ABCR y Tl/2. En la siguiente tabla se presentan en forma resumida la media aritmética y las desviaciones estándar de los parámetros farmacocinéticos de fentanil en suero después de los tratamientos C, D, y E.
Sumario de los parámetros farmacocinéticos de fentanil en suero para los tratamientos C, D y E Fentanil en suero- Tratamiento C Tratamiento D Tratamiento E
Parámetros N media Desv. N media Desv. N media Desv. farmacocinéticos aritmética est. aritmética est. aritmética est.
Cmáx (pg/ml) 12 2791.4 874.3 13 2646.9 778.7 14 797.9 312.9
ABC(O-tmáx) (pg*hr/ml) 12 4008.3 1259.1 13 3694.8 971.89 14 1095.6 433.92
ABC (0-t) (pg*hr/ml) 12 18921 6470.2 13 15339 4260.4 14 4333.5 1597.9
ABC (O-inf) (pg*hr/ml) 12 21033 7346.3 13 16831 4449.8 9 4221.9 1747.8 Tl/2 (hr) 12 13.2 7.67 13 11.7 4.66 9 6.62 3.17
Kel (l/hr) 12 0.0687 0.0354 13 0.0703 0.0352 9 0.126 0.0538 ABCR 12 0.907 0.0683 13 0.909 0.0376 9 0.865 0.0381
Tratamiento C: 1 tableta de 1300 mcg de citrato de fentanil Oravescent Tratamiento D: 1 tableta de 810 mcg de citrato de fentanil Oravescent Tratamiento E: 1 tableta de 270 mcg de citrato de fentanil Oravescent
La evaluación de la proporcionalidad de la dosis incluyendo los valores P para los tratamientos A, C, D, y E se presentan en forma resumida en la siguiente tabla.
Sumario de los parámetros normalizados en cuanto a dosis de fentanil sérico para los tratamientos A, C, D y E
Fentanil en suero Tratamiento A Tratamiento A Tratamiento A Tratamiento A
Parámetros farmacocinéticos Valor p Media Desv. Media Desv. Media Desv. Media Desv. aritmética est. aritmética est. aritmética est. aritmética est.
Cmáx/dosis (pg/ml/mcg) 2.5 0.8 2.1 0.7 3 . 3 1.0 3 . 0 1.2
ABC (0-t) /dosis (pg*hr/ml/mcg) 15.4743 5.01901 14.555 4.9771 18 . 937 5.2597 16. 050 5.9180
ABC (0-t) /dosis (pg*hr/ml/mcg) 16.5851 5.00318 16.179 5.6510 20 .779 5.4935 15. 637 6.4732 ln (Cmáx/dosis) 0.0127 0.8788 0.3115 0.7190 0.3151 1 . 137 0.3356 1. 011 0.3974 ln (ABC (0-t) /dosis) 0.1727 2.690 0.3170 2.625 0.3409 2 . 901 0.3032 2 . 706 0.4002
ln (ABC (O-inf) /dosis) 0.0783 2.765 0.3003 2.725 0.3633 2 . 998 0.2894 2 . 691 0.3892
Tratamiento A: 1 tableta de 1080 mcg de citrato de fentanil Oravescent Tratamiento C: 1 tableta de 1300 mcg de citrato de fentanil Oravescent Tratamiento D: 1 tableta de 810 mcg de citrato de fentanil Oravescent Tratamiento E: 1 tableta de 270 mcg de citrato de fentanil Oravescent
Se determinan los intervalos de tiempo con respecto a los valores Kel. El objetivo primario de este estudio es el de evaluar la bioequivalencia de una tableta de citrato de fentanil OraVescent® de 1080 µg de dosis de CIMA LABS INC
(tratamiento A, prueba) en comparación con un citrato de fentanil trans-mucosas oral de 1600 µg comercializado,
Actiq® (tratamiento B, referencia) bajo condiciones de ayuno. El estudio es un diseño cruzado de dos vías, de marca abierta, al azar, de dosis individual para los períodos 1 y 2. Todos los individuos también regresan en el período 3 para la administración de una de las tres formulaciones de citrato de fentanil OraVescent®: 1300 µg
(tratamiento C) , 810 µg (tratamiento D) , o 270 µg (tratamiento E) . Se evalúa la proporcionalidad de la dosis de la formulación de tableta de citrato de fentanil
OraVescent® (tratamientos A, C, D, y E) . Inicialmente se enrolan un total de 42 individuos sanos en el estudio. 39 individuos completan todos los tres períodos del estudio, y 40 individuos completan ambos tratamientos A y B (periodos 1 y 2) . Los datos provenientes de los 40 individuos que completan los tratamientos A y B se incluyen en el análisis farmacocinético y estadístico. Los coeficientes de las medias de mínimos cuadrados geométricas (prueba/referencia) para Cmáx, ABC (0- t) y ABC (O-inf) de fentanil son 123.4%, 101.4%, y 101.1%, respectivamente, para el tratamiento A contra el tratamiento B. Estos datos indican que la exposición promedio a fentanil es similar pero la exposición máxima es más alta para el tratamiento A en comparación con el tratamiento B. El Tmax para el tratamiento A (0.998 horas) se presenta una hora más anticipada que para el tratamiento B (2.00 horas) y la Cmax es 23% más alta, lo que indica que la velocidad de absorción de fentanil es significativamente más rápida para el tratamiento A en comparación con el tratamiento B. Los intervalos de 90% de confianza para Cmáx a 111.82%-136.20%, ABC (0-t) a 94.42%-108.86%, y ABC (0-inf) a 93.60%-109.23% indican que el tratamiento A y el tratamiento B cumplen los requerimientos para bioequivalencia con respecto a ABC pero no con respecto a Cmáx- De hecho, la Cmax del tratamiento A indica que una dosis de aproximadamente 30-35% menos de fentanil en peso administrada utilizando la formulación OraVescent® ejemplificada en el ejemplo 1 provee una Cmáx significativamente más alta desde el punto de vista estadístico cuando se compara con una formulación de Actiq® de 1600 microgramos. Para obtener resultados bioequivalentes en términos de Cmá / de hecho para obtener resultados comparables, se tiene que utilizar la formulación de fentanil OraVescent® que incluye por lo menos 45% aproximadamente, más preferido 47.5% aproximadamente e incluso más preferido aún aproximadamente 50% menos fentanil (calculado como fentanil libre en peso) que la encontrada en la tableta de comparación Actiq®. En este caso, se comparan aproximadamente 800-880 microgramos con un ACTIQ de 1600 microgramos. Por lo tanto se descubre que, utilizando la presente invención y para formas de dosificación de 1 mg o menos, se pueden obtener CmX comparables incluso con menos fentanil de lo que inicialmente se pensó. El Tmax se obtiene rápidamente. Esto permite una reducción adicional en las dosis contempladas con las ventajas descritas en la presente invención que provienen de una reducción de dosis que no está acoplada con una reducción en la eficacia. El ABC de fentanil se incrementa proporcionalmente (linealmente como se define en la presente invención) con la dosis en el intervalos de 270 a 1300 µg después de la administración de la formulación de tableta de citrato de fentanil OraVescent®. No existen diferencias significativas en ABC (0-t) o ABC (0-inf) normalizadas en cuanto a dosis entre las 4 dosis de OraVescent®. Se descubre un efecto de tratamiento global significativo para la comparación de CmáX normalizada en cuanto a dosis. Se efectúan comparaciones por pares utilizando el tratamiento A como la referencia debido a que todos los individuos reciben el tratamiento A. No se observa un patrón con las comparaciones por pares. Se descubre una diferencia significativa entre el tratamiento D (810 µg) y el tratamiento A (1080 µg) . El tiempo de residencia promedio de la tableta de citrato de fentanil OraVescent® de 1080 µg (21 minutos) es 13 minutos más corto que para la composición de Actiq® (34 minutos) . Los tiempos de residencia promedio para las otras 3 dosis de la formulación de tableta de citrato de fentanil OraVescent® (19, 25, y 22 minutos) son similares con la formulación OraVescent® de 1080 µg. Un individuo reporta irritación menor en la mucosa oral, y un individuo experimenta enrojecimiento después de la administración de la tableta de citrato de fentanil OraVescent®. No se reporta irritación o enrojecimiento después de la administración de Actiq®. La comparación de la farmacocinética de fentanil en suero después de la administración de la tableta de citrato de fentanil OraVescent® de 1080 µg y de citrato de fentanil trans-mucosas oral de 1600 µg (Actiq®) demuestra que la exposición promedio de fentanil es similar pero la velocidad de absorción es diferente entre los dos productos. Los cocientes de la media de mínimos cuadrados geométricos ("LS") para ABC (0-t) y ABC (0-inf) son cercanas a 100%, y los intervalos de 90% de confianza están dentro de 80% a 125%. La Cmá promedio geométrica es 23% más alta para citrato de fentanil OraVescent® de 1800 µg, y el límite superior del intervalo de confianza de 90% para el cociente de tratamiento/referencia es mayor de 125%, lo que indica que los criterios de bioequivalencia no se cumplen para este parámetro. Por lo tanto se pueden obtener una reducción de dosis incluso adicional. El Tmax es significativamente más temprano (1 hora más antes) para la tableta de citrato de fentanil OraVescent® El ABC de fentanil se incrementa proporcionalmente con la dosis, pero no completamente lineal sobre el intervalo completo de dosis en el intervalo de 270 a 1300 µg para la formulación de citrato de fentanil OraVescent®. El tiempo de residencia promedio para la tableta de citrato de fentanil OraVescent® de 1080 µg (21 minutos) es 13 minutos más corto que el tiempo de residencia promedio para Actiq® (34 minutos) . "Tiempo de residencia" de conformidad con la invención es la cantidad de tiempo entre el inicio de uso de la forma de dosificación (inserción dentro de la boca) y la desaparición de toda la forma de dosificación identificable visualmente. No se presentan eventos adversos serios o inesperados durante el estudio. Ambas formulaciones son bien toleradas por la mucosa oral.
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Ver. 6, 3a ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990. Se efectúa también un segundo estudio. Este estudio demuestra una relación generalmente lineal entre la dosis y Cmáx lo largo del intervalo de dosis de 100-800 microgramos.
Este estudio se efectúa para evaluar la proporcionalidad de dosis (ABC y Cméx) de citrato de fentanil formulado en tabletas de conformidad con la invención (referida en la presente invención como tabletas OraVescent®) a través del intervalo que se puede utilizar terapéuticamente, y para confirmar las observaciones de Cmá? del estudio recién discutido. Un Consejo de Revisión Institucional (IRB) aprueba el protocolo y las formas de consentimiento informado. Todos los individuos leen y firman una ICF aprobada por el IRB antes del inicio del estudio. Este estudio tiene un diseño cruzado de 4 periodos, 4 tratamientos, de marca abierta, al azar, de dosis individual . Los individuos se evalúan dentro de 21 días antes de reclutarlos para el estudio. El procedimiento de evaluación incluye historial médico, examen físico (altura, peso, complexión, signos vitales, y electrocardiograma
[ECG] ) y pruebas de laboratorio clínico (hematología, química de suero, análisis de orina, evaluación respecto a anticuerpos contra VIH, evaluación respecto a anticuerpo contra hepatitis A, evaluación respecto a antígeno de superficie de hepatitis B, evaluación respecto a anticuerpo de hepatitis C, y pruebas de embarazo en suero [únicamente mujeres] ) , y una evaluación respecto a canabinoides y opioides . Todos los individuos reclutados en el estudio satisfacen los criterios de inclusión/exclusión tal como se enumeran en el protocolo y el Investigador Principal revisa los historiales médicos, evaluaciones de laboratorio clínico, y efectúa los exámenes físicos antes que se enrolen los individuos en el estudio. Un total de 28 individuos, 16 de género masculino y 12 de género femenino, se enrolan en el estudio, y completan el estudio 25 individuos, 14 de género masculino y 11 de género femenino, completan el estudio. Los individuos se reportan en la clínica por la tarde antes de la dosificación y reciben almuerzos a las 14:00 horas, comida a las 19:00 horas, y un bocadillo a las 22:00 horas. Después los individuos observan un ayuno nocturno de 10 horas. En el día 1, se inicia un programa de alimentos normalizado con almuerzo a las 13:30, comida a las 18:30, y un bocadillo a las 22:00 horas. En el día 2, se inicia un programa de alimentos normalizado (incluyendo el desayuno) . Se pide a los individuos que no consuman ningún alimento o bebida que contenga alcohol, brócoli, cafeína o xantina durante 48 horas antes y durante cada período de confinación. La toronja se restringe 10 días antes de la dosificación y a lo largo de todo el estudio. Los individuos deben estar sin nicotina ni tabaco durante por lo menos 6 meses antes y hasta concluir el estudio. Además, se prohiben los medicamentos sin recetas (incluyendo complementos herbolarios) 7 días antes de la dosificación y durante el estudio. No se permiten los medicamentos con receta (incluyendo inhibidores de MAO) 14 días antes de la dosificación y durante el estudio. Durante el estudio, los individuos permanecen sentados, en posición erguida, durante 4 horas después que se administra el citrato de fentanil. El agua se restringe desde el tiempo de dosificación hasta 4 horas después de la dosis. El alimento se restringe 10 horas antes de la dosis hasta 4 horas después de la dosis. Durante el estudio, no se permite que los individuos participen en cualquier actividad extenuante. Los individuos se eligen al azar para que reciban los siguientes tratamientos: Adml: ReVia® 50 mg (tabletas de clorhidrato de naltrexona) Fabricadas por Duramed Pharmaceuticals, Inc. Lote número: 402753001T Fecha de caducidad: Junio de 2006 Los individuos reciben una dosis oral de una tableta ReVia® de 50 mg tomada con 240 ml de agua a las 15 horas y 3 horas antes de la dosis para el tratamiento A.
Los individuos reciben una dosis oral de una tableta ReVia® de 50 mg tomada con 240 ml de agua 15 horas y 3 horas antes de la dosificación y 12.17 horas después de la dosis para los tratamientos B, C y D. A: tabletas OraVescent® de citrato de fentanil de
200 µg Fabricadas por CIMA LABS INC Lote número: 930859 Los individuos elegidos al azar para el tratamiento A reciben una dosis oral individual de una tableta OraVescent® de citrato de fentanil de 200 µg colocada entre la encía superior y la mejilla por encima de un diente molar y se permite que se desintegre durante 10 minutos . B: tabletas OraVescent® de citrato de fentanil de 500 µg Fabricado por CIMA LABS INC Lote número: 930860 Los individuos elegidos al azar para el Tratamiento B reciben una sola dosis oral de una tableta OraVescent® de citrato de fentanil de 500 µg colocada entre la encía superior y la mejilla por encima de un diente molar y se permite que se desintegre durante 10 minutos . C: tabletas OraVescent® de citrato de fentanil de 810 µg Fabricado por CIMA LABS INC Lote número: 930501 Los individuos elegidos al azar para el Tratamiento C reciben una sola dosis oral de una tableta
OraVescent® de citrato de fentanil de 810 µg colocada entre la encía superior y la mejilla, encima de un diente molar, y se permite que se desintegre durante 10 minutos. D: tabletas OraVescent® de citrato de fentanil de 1080 µg Fabricado por CIMA LABS INC Lote número: 930502 Los individuos elegidos al azar para el
Tratamiento D reciben una sola dosis oral de una tableta OraVescent® de citrato de fentanil de 1080 µg colocada entre la encía superior y la mejilla, encima de un diente molar, y se permite que se desintegre durante 10 minutos. Se determinan los signos vitales en posición sentada (presión sanguínea, frecuencia cardiaca, y frecuencia respiratoria) cada mañana antes de la dosificación y a las 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 y 36 horas después de la dosis. Se obtiene oximetría de pulso continuo durante las primeras 8 horas después de la dosis y cada vez que el individuo intenta dormir durante las primeras 12 horas después de la dosis. Se efectúan un ECG de 12 plumas, una evaluación de laboratorio clínico (hematología, química de suero, y análisis de orina) y un breve examen físico con signos vitales completos al finalizar el estudio. Las evaluaciones de irritación oral se efectúan 4 horas después de la dosis. En cada inspección, se examina la cavidad oral para asegurar que los individuos no tengan úlceras en el área de aplicación del fármaco. Se les instruye a los individuos a que informen a los médicos o enfermeras del estudio respecto a cualquier evento adverso que se presente durante el estudio. Se recolectan muestras de sangre (7 ml) en los siguientes tiempos para los individuos asignados al tratamiento A: pre-dosis (hora 0) , 10, 20, 30, y 45 minutos; y 1 , 2 , 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20, y 24 horas después de la dosis. Las muestras de sangre (7 ml) se recolectan en los siguientes tiempos para los individuos asignados a los tratamientos B, C y D: pre-dosis (hora 0), 10, 20, 30, y 45 minutos; y 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, y 36 horas después de la dosis. Las muestras de suero de humano se analizan respecto a concentraciones de fentanil utilizando un procedimiento de LC-MS/MS sensible y específico. Se calculan los siguientes parámetros farmacocinéticos no compartimentales a partir de los datos de concentración-tiempo para fentanil para cada tratamiento utilizando la edición estándar de WinNonlin versión 2.1. En el análisis se utilizan tiempos de muestreo reales (en lugar de nominales) .
ABC (0-t) Área bajo la curva de concentración- tiempo de fentanil que se calcula utilizando sumatoria trapezoidal lineal desde el tiempo cero hasta el tiempo t, en el cual t es el tiempo de la última concentración mensurable (Ct) . ABC (O-inf) Área bajo la curva de concentración- tiempo de fentanil desde el tiempo cero hasta infinito, ABC (O-inf) = ABC (0-t) + Ct/Kel, en la cual Kel es la constante de velocidad de eliminación terminal . ABC (0-t) /ABC (O-inf) Coeficiente de ABC (0-t) con respecto a ABC (O-inf) . También conocido como AUCR. Kel Constante de velocidad de eliminación terminal que se calcula mediante regresión lineal de la porción lineal terminal de la curva de log de la concentración contra tiempo, en la cual Kel = -pendiente . La porción lineal terminal se determina mediante inspección visual. Tl/2 Tiempo de vida media de eliminación que se calcula como ln(2)/Kel. Cmax Concentración máxima observada de fentanil. Tmax Tiempo de la concentración máxima de fentanil (que se obtiene sin interpolación) .
Los valores de concentración en plasma para fentanil se enumeran y presentan en forma resumida mediante tratamiento y punto de tiempo con estadísticas descriptivas
(media, desviación estándar [SD] , coeficiente de variación [CV] , error estándar de la media [SEM] , tamaño de muestra, mínimo, máximo, y mediana)9-11. Los valores por debajo del límite inferior de cuantificación (LOQ) se fijan en cero. Se presentan gráficas de concentración-tiempo de la media e individuales. Los parámetros de farmacocinética de fentanil y los parámetros de farmacocinética normalizados en cuanto a dosis . se tabulan por tratamiento y se calculan los valores estadísticos de resumen. La proporcionalidad de dosis desde 200 µg hasta 1080 µg se evalúa utilizando la metodología descrita por Smith et al8. En primer lugar, se analizan los parámetros transformados a logaritmos utilizando un modelo de efectos mixtos que incluye la transformación logarítmica de dosis así como los efectos fijos y aleatorios para la interceptada. Este modelo se ajusta utilizando SAS Proc Mixed9-11. Se calcula un intervalo de 90% de confianza (Cl) alrededor del efecto fijo para la pendiente (ßi) y se compara con el intervalo (0.8677, 1.1323), el cual es el intervalo crítico apropiado dado el rango de dosis investigadas en este estudio. Las conclusiones se basan en lo siguiente: 1) Si el intervalo de confianza de 90% para ßx está contenido completamente dentro del intervalo (0.8677, 1.1323), se debe concluir que existe proporcionalidad de dosis . 2) Si el Cl de 90% para ßi está completamente fuera de este intervalo, se debe concluir que hay una ausencia de proporcionalidad de dosis. 3) Si el Cl de 90% para ßi está parcialmente dentro y parcialmente fuera de este intervalo, los resultados se pueden considerar como "inconclusos". En este caso, se pueden considerar el valor de ßi como la mejor estimación de desviación de la proporcionalidad ideal, y los límites superior e inferior del Cl de 90% en el contexto de datos sobre seguridad, eficacia, o efecto farmacológico8 del fármaco. En caso que se observen resultados inconclusos, se calcula el coeficiente de dosis máximo de modo tal que el Cl de 90% para ßi caiga completamente dentro del intervalo crítico y el coeficiente de dosis de modo tal que el Cl de 90% para ßi caiga completamente fuera del intervalo crítico. Estos coeficientes de dosis son conocidos por Smith et al . , como pl y p2, respectivamente. p?=??r[l/max(l-L,U-l) ] , en la cual TH = 1.25, L = del límite inferior del Cl de 90%, U = el límite superior del Cl de 90%. p2=?H? [1/max (L-1, 1-ü) ] , con TH, L, y U como se definieron anteriormente. Se efectúa un análisis secundario para examinar la diferencia en la Cmax normalizada en cuanto a dosis entre los 3 niveles de dosis más bajos (200 µg, 500 µg, y 810 µg) . Se aplica un GLM paramétrico (normal-teoría) a los valores de CmáX normalizados en cuanto a dosis provenientes de los tratamientos A, B y C después de la transformación en logaritmos. El modelo de análisis de varianza (ANOVA) incluye los siguientes factores: tratamiento, secuencia, individuos dentro de la secuencia y periodo. Un valor p menor de 0.05 se considera estadísticamente significativo. Los valores de tiempo de residencia (longitud de tiempo en que la formulación está presente en la cavidad oral) se calculan restando el tiempo de administración del medicamento del tiempo de la desaparición percibida y documentada de la formulación. Estos valores se tabulan y las estadísticas se presentan en forma resumida. Tres individuos se suspenden/retiran del estudio. Dos se retiran antes del período 3 debido a que no desean continuar en el estudio. Un individuo se sale después de la dosificación en el periodo 2 debido a efectos adversos. La edad promedio de los individuos es 33 años (intervalo 19-55 años), la altura promedio de los individuos es de 1.74 m (intervalo 1.52-1.93 m) , y el peso promedio de los individuos es de 73 kg (intervalo 49.9-97.52 Kg) . Las siguientes desviaciones del protocolo se presentan durante la conducción del estudio. No se efectúa una re-inspección de signos vitales a la hora 0.5 del periodo 2 para un individuo . No se efectúa una reinspección de signos vitales a la hora 2.5 del periodo 3 para un individuo. Un individuo de género femenino no tiene los resultados de su examen de embarazo en suero disponibles antes de la dosificación de naltrexona de las 15 horas en el periodo 3. El resultado se hace disponible antes de la dosis de naltrexona de la hora 3. El ECG para la hora 36 del período 4 se traspapela para un individuo. Un individuo no tiene completados los procedimientos de finalización temprana. Este individuo se considera perdido para el seguimiento. Y, para todos los individuos durante el .periodo 3, se tiene que haber efectuado una evaluación de irritación oral a las 3.83 horas después de la dosis. La enfermera responsable del evento recordó efectuar las evaluaciones pero declaró que las formas de evaluación irritación oral no estaban completas al momento del evento. Por lo tanto, no se puede verificar la información de evaluación y se debe considerar que no se llevó a cabo. Los datos de tiempo de residencia se presentan en forma resumida en la siguiente tabla Tratamiento A: 200 µg Tratamiento B: 500 µg Tratamiento C: 810 µg Tratamiento D: 1080 µg
Durante la inspección de las evaluaciones de la cavidad oral se observa que un individuo tiene una ulcera en la mejilla interior derecha inferior al inicio del período 4, sin embargo, la administración del producto de prueba durante el periodo 3 ocurre en la mejilla superior derecha. El investigador principal identifica esta úlcera como una úlcera no aftosa y aprueba que se le dosifique al sujeto durante el periodo 4. Dos individuos reportan irritación oral ligera (2 y 3 en una escala de 1 a 10) que se presenta después del tratamiento A. La irritación se encuentra en el lado izquierdo de la boca después de la administración del producto de prueba durante el periodo 2 para ambos individuos; uno de estos individuos también presenta enrojecimiento después de inspección visual del área por parte del personal del estudio. Un individuo adicional reporta dolor en el área bucal izquierda superior en la línea de la encía 11 minutos después del tratamiento C. No se reportan eventos adversos graves o inesperados. De los 28 individuos enrolados, 25 individuos completan el tratamiento A, 26 individuos completan el tratamiento B, y 27 individuos completan los tratamientos C y D. Se efectúa el análisis estadístico sobre los datos farmacocinéticos para todos los individuos. No se puede calcular la constante de velocidad de eliminación en un individuo en el tratamiento A debido a que se cuenta con puntos de datos limitados en la fase terminal. Por lo tanto, para este individuo no se puede calcular ABC (O-inf), ABCR, y Tl/2. En la siguiente tabla se presentan en forma resumida las medias aritméticas y las desviaciones estándar de los parámetros farmacocinéticos de fentanil en suero después de todos los tratamientos.
Sumario de los parámetros farmacocinéticos de fentanil en suero para los tratamientos C, D y E Fentanil en suero- Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D Parámetros media Desv. N media Desv. media Desv. H media Desv farmacocinéticos aritmética est. aritmética est. aritmética est. aritmética est. Cmáx (pg/ml) 25 617.8 236.7 26 1546.2 621.4 27 2280.1 968.9 27 2682.3 1106.0
*Tmáx (hr) 25 0.76 0.33-4.0 26 0.75 0.33-4.0 27 0.99 0.33-4.0 27 0.75 0.33-4.0
ABC (0-t) (pg*hr/ml) 25 2876.3 1107.7 26 8501.2 3346.2 27 13301 4069.1 27 16813 5232.2
ABC (0-inf) (pg*hr/ml) 24 3543.9 1304.5 26 9701.9 2651.5 27 14962 4709.6 27 18664 6266.0
Tl/2 (hr) 24 6.48 3.69 26 12.0 8.18 27 12.8 4.08 27 11.4 .34
Kel (l/hr) 24 0.143 0.0802 26 0.0746 0.0377 27 0.0592 0.0167 27 0.0679 0.0216 ABCR 24 0.8 3 0.604 26 0.875 0.0929 27 0.893 0.0589 27 0.909 0.0602
Cmáx/dosis (pg/ml/mcg) 25 3.09 1.18 26 3.09 1.24 27 2.81 1.20 27 2.48 1.02
ABC (0-t) (pg*hr/ml/mcg) 25 14.4 5.54 26 17.0 6.69 27 16.4 5.02 27 15.6 4.84
ABC (0-inf) (pg*hr/ml/mcg) 24 17.7 6.52 26 19.4 7.30 27 18.5 5.81 27 17.3 5.80 ln (Cmáx/dosis) 25 1.06 0.383 26 1.05 0.426 27 0.945 0.439 27 0.836 0.386 ln [ABC (0-t) /dosis] 25 2.59 0.424 26 2.75 0.441 27 2.75 0.324 27 2.69 0.356
ln [ABC (0-inf) /dosis] 2 2.81 0.369 26 2.89 0.413 27 2.87 0.329 27 2.79 0.372
Se reportan la mediana y mín-máx para Tmáx Tratamiento A 1 tableta Oravescent de 200 mcg de citrato de fentanil Tratamiento B 1 tableta Oravescent de 500 mcg de citrato de fentanil Tratamiento C 1 tableta Oravescent de 810 mcg de citrato de fentanil Tratamiento D 1 tableta Oravescent de 1080 mcg de citrato de fentanil
Las pendientes de ln [ABC (0-t)] contra ln (dosis) y ln [ABC (O-inf)] contra ln(dosis), a 1.0574 y 0.9983, respectivamente, 1, y el Cl de 90% para cada parámetro está completamente contenido dentro del intervalo crítico requerido para la proporcionalidad de dosis desde 200 µg hasta 1080 µg. La pendiente de ln(Cmáx) contra In (dosis), 0.8746, es menor de 1 y el Cl de 90% (0.8145-0.9347) no está completamente contenido dentro del intervalo crítico requerido para la conclusión de proporcionalidad de dosis. El coeficiente de dosis máximo para que el Cl de 90% para ßl caiga completamente dentro del intervalo crítico es de 3.33. El coeficiente de dosis máximo para que el Cl de 90% para ßi caiga completamente fuera del intervalo crítico es de 30.48. Los resultados de la ANOVA de CmáX normalizada en cuanto a dosis para los tratamientos A, B, y C indican que no existe una diferencia estadísticamente significativa en la Cmáx normalizada en cuanto a dosis en el intervalo de dosis de 200 µg hasta 810 µg (p = 0.13). El objetivo primario de este estudio es evaluar el grado en el que existe la proporcionalidad de dosis para el ABC y la Cmax de fentanil después de las dosis de fentanil de 200 µg (tratamiento A) , 500 µg (tratamiento B) , 810 µg (tratamiento C) , y 1080 µg (tratamiento D) como tabletas de citrato de fentanil Oravescent®. Además, este estudio se efectúa para confirmar las observaciones previas referentes a la CmX después de la administración de dosis de 810 µg y 1080 µg de tabletas Oravescent® de citrato de fentanil. Este estudio es un diseño cruzado de 4 periodos, de marca abierta, al azar, de dosis individual. De los 28 individuos enrolados, 25 individuos completan el tratamiento A, 26 individuos completan el tratamiento B, y 27 individuos completan los tratamientos C y D. Se efectúa el análisis estadístico sobre los datos farmacocinéticos para todos los individuos. Las pendientes de ln [ABC (0-t)] contra ln (dosis) y ln [ABC (O-inf) ] contra In (dosis), a 1.0574 y 0.9983, respectivamente, son cercanas a l, y el Cl de 90% para cada parámetro está completamente contenido dentro del intervalo crítico requerido para la proporcionalidad de dosis. Estos resultados indican que el ABC de fentanil se incrementa proporcionalmente con cada incremento en el nivel de dosis de tabletas Oravescent® de citrato de fentanil entre las dosis de estudio de 200 µg a 1080 µg. La pendiente de ln(Cmax) contra In (dosis), 0.8746, es menor de 1, lo que indica que la Cmáx de fentanil se incrementa en forma menos que proporcional con la dosis. El Cl de 90% (0.8145-0.9347) no está completamente contenido dentro del intervalo crítico. El incremento menos que proporcional se observa a la dosis más alta (1080 µg) y, en un grado menor (+ 11% de intervalo de confianza) , en la segunda dosis con respecto a la más alta (810 µg) . La Cmáx se incrementa en forma proporcional desde 200 µg hasta 500 µg. El valor para pl (coeficiente de dosis máxima para que el Cl de 90% para ßl caiga completamente dentro del intervalo crítico) es de 3.33, mientras que el coeficiente de 810 µg:200 µg es 4.05. Esto indica que la formulación es lineal de conformidad con la invención hasta 800 µg aproximadamente en dosis. Un análisis secundario utilizando ANOVA para comparar la CmáX normalizada en cuanto a dosis a partir de las dosis de 200 µg, 500 µg y 810 µg indica que no hay diferencia estadísticamente significativa (p = 0.13) entre estos niveles de dosis. Las medias de LS para ln (CmáX/dosis) son de 1.06 (200 µg) , 1.06 (500 µg) y 0.94 (810 µg) , lo que muestra que no hay diferencia entre las dosis de 200 y 500 µg y una diferencia mínima (menor de 15%) en la dosis de 810 µg en comparación con las dosis más bajas. La ausencia de diferencias significativas a partir de ANOVA en conjunto con la magnitud pequeña en la diferencia entre la dosis de 810 µg y las dos dosis más bajas indican que no hay una desviación clínicamente importante en la proporcionalidad de dosis en Cmáx desde 200 µg hasta 810 µg. Por lo tanto, estas son "lineales" como se define en la presente invención.
El tiempo de residencia promedio para las tabletas OraVescent® de citrato de fentanil de 200 µg, 500 µg, 810 µg y 1080 µg son similares, a 14 minutos, 14 minutos, 17 minutos, y 15 minutos, respectivamente. Se presentan 2 individuos que reportan irritación menor a la mucosa oral y 1 individuo que experimenta enrojecimiento después de la tableta OraVescent® de citrato de fentanil. El ABC de fentanil se incrementa proporcionalmente con incrementos en la dosis en el intervalo de 200 µg hasta 1080 µg. La Cmáx del fentanil se incrementa en forma menos que proporcional con respecto a la dosis a los dos niveles de dosis más altos. Sin embargo, este incremento es lineal como se define en la presente invención en todas, excepto la dosis mayor de 1 mg. El ln (cmáx/dosis) promedio para la dosis de 810 µg es de 10 a 11% más bajo que las dosis de 200 µg y 500 µg. El In (Cmáx/dosis) promedio para la dosis de 1080 µg es 20 a 21% más bajo que el de 200 µg y 500 µg. No existe una desviación clínicamente importante en la proporcionalidad de dosis en Cmáx desde 200 µg hasta 810 µg. El tiempo de residencia promedio para las tabletas OraVescent® de citrato de fentanil de 200 µg, 500 µg, 810 µg y 1080 µg son similares, a los 14 minutos, 14 minutos, 17 minutos, y 15 minutos, respectivamente.
No se presentan eventos adversos graves o inesperados durante el estudio. Cada formulación OraVescent® es bien tolerada por la mucosa oral.
Referencias 8. Smith BP, et al . Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality. Pharmaceutical Research 17:1278-1283,2000. 9. SAS Institute, Inc., SAS®/STAT User's guide, Ver. 6. 4a ed. Vol. 1. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 10. SAS Institute, Inc., SAS®/STAT Users guide, Ver. 6, 4a ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 11. SAS Institute, Inc., SAS®; Procedures guide, Ver. 6, 3a ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990. 12. Summary Basis of Approval NDA 20-747
(Actiq®) . Approval date November 4, 1998, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6. Se puede utilizar cualquier formulación que contenga suficiente material efervescente y sustancia para ajuste de pH de preferencia con un desintegrante apropiado, el cual puede proveer una forma de dosificación útil en la administración por vía bucal, gingival, o sublingual de fentanil a los niveles de dosis que se contemplan en la presente invención y se proveen para las reducciones ' de dosis y/o relaciones de dosis a Cmáx descritas en la presente invención. De manera más preferida, para formas de dosificación que contienen 100-800 µg de fentanil (calculado como base libre) se puede utilizar cualquier par efervescente y/o sustancia para ajuste de pH que se pueda proveer en una cantidad que produzca una forma de dosificación que tenga un Tmáx de 1.5 horas o menos y/o provea una Cmáx a dosis de entre 2.0 aproximadamente y 4.0 picogramos/ml/mg aproximadamente, de manera más preferida entre 2.5 aproximadamente y 3.5 aproximadamente, e incluso más preferido entre 2.7 aproximadamente y 3.5 picogramos/ml/mg aproximadamente. De preferencia, las formas de dosificación también pueden presentar una relación lineal entre Cmáx y dosis como se describe en la presente invención. Esto significa que el coeficiente de Cmáx a dosis puede caer a lo largo de la línea (p < 0.15) generada por una serie de por lo menos tres dosis diferentes entre 100 y 800 µg de fentanil de la invención que tengan la misma composición excepto por la cantidad de fentanil . De igual manera, se contempla cualquier cantidad de par efervescente y sustancia para ajuste de pH que provea una forma de dosificación que tenga una Cmáx comparable cuando se compara con una formulación de Actiq que tenga por lo menos 80% más de fentanil aproximadamente. Es decir esta tiene una Cmáx de por lo menos 75% a 125% de la Cmáx de dicha formulación de Actiq, más preferido, entre 80% aproximadamente y 125% aproximadamente (p menor o igual a 0.15) y de manera más preferida entre 85% aproximadamente y 115% aproximadamente de una formulación de Actiq, a pesar de tener por lo menos 45% menos fentanil (calculado como base libre) . En una modalidad particularmente preferida, estas formulaciones no incluyen una cantidad significativa de cualquier desintegrante o combinación de excipientes que pueda interferir con dichas características de desempeño. El manitol sometido a secado por aspersión es un material de relleno preferido. Otro excipiente preferido es un desintegrante que sea glicolato de almidón y en particular glicolato de almidón sódico. El primero se caracteriza típicamente como un material de relleno y el último como un desintegrante. Sin embargo, dichas caracterizaciones no son controladoras . Se cree que las formulaciones en la patente 604 que incluyen lactosa monohidratada en una cantidad mayor de 20% y/o celulosa micro-cristalina en una cantidad de por lo menos 20% aproximadamente y PVP entrelazada en una cantidad de 5% o más no pueden proveer formulaciones que tengan el comportamiento lineal deseable de dosis y Cmáx de los niveles discutidos en la presente invención, a pesar de la presencia de una sustancia para ajuste de pH y un par efervescente. Las formulaciones en la patente 604 también tienen más de 880 µg de fentanil. Una forma de dosificación que se puede desintegrar oralmente, efervescente, preferida de conformidad con la presente invención es una que incluye, tomando como base el peso del material de base libre, entre aproximadamente 100 y 800 µg de fentanil (90 a 880), o un peso proporcionado de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, estos números pretenden incluir variabilidades de procesamiento normales tales como uniformidad de contenido, etcétera. Las dosis particularmente preferidas son 100 µg aproximadamente, 200 µg aproximadamente, 300 µg aproximadamente, 400 µg aproximadamente, 600 µg aproximadamente y 800 µg aproximadamente, respectivamente . Se prefiere que el tamaño de partícula promedio según se determina mediante una técnica de difracción con láser de fentanil utilizada en la presente formulación varíe entre 0.2 aproximadamente hasta 150 mieras aproximadamente, más preferido entre 0.5 aproximadamente hasta 100 aproximadamente y más preferido aún entre 1 aproximadamente hasta 20 mieras aproximadamente. Como un agente efervescente o par efervescente, se puede utilizar cualquier combinación conocida. Estas incluyen aquellas descritas en la patente E.U.A. No. 5,178,878 y en la patente E.U.A. No. 5,503,846, cuyos textos se incorporan en la presente invención para referencia hasta el grado en que éstas discuten diversos pares efervescentes y construcciones de los mismos. Los pares efervescentes por lo general son materiales que se activan con agua o con saliva que normalmente se mantienen en estado anhidro con poca o ninguna humedad absorbida o en una forma hidratada estable. Típicamente estos implican por lo menos una fuente de ácido y por lo menos una fuente de una base reactiva, normalmente un carbonato o bicarbonato. Cada uno de los componentes del par efervescente puede ser cualquiera que sea seguro para consumo humano. Los ácidos por lo general incluyen ácidos de alimentos, anhídridos de ácido y sales acidas. Los ácidos de alimentos incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido ascórbico y ácido succínico. Se pueden utilizar los anhídridos o sales de ácido de estos ácidos. Las sales en este contexto pueden incluir cualquier sal conocida pero en particular, sales de sodio, dihidrogeno-fosfato, di-hidrogeno-fosfato disódico, citrato ácido y sulfato ácido de sodio. Las bases útiles de conformidad con la invención típicamente incluyen bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares. El carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y similares también se pueden utilizar hasta el grado en que éstos se utilizan como parte de un par efervescente. Sin embargo, éstos de preferencia se utilizan como una sustancia para ajuste de pH. De preferencia, se utilizan cantidades equivalentes estequiométricas de- ácido, anhídrido ácido o sal acida. Sin embargo, es posible que se utilice un cierto exceso de ácido o base. Sin embargo, se debe ejercer cuidado cuando se formula de esta manera una formulación, en particular en vista del efecto de ajuste de pH general de dichos componentes, si es que existen, ün exceso puede afectar la absorción. La cantidad de material efervescente útil de conformidad con la presente invención es una cantidad efectiva y se determina tomando como base propiedades diferentes a aquellas que pueden ser necesarias para lograr la desintegración de la tableta en la boca. En cambio, la efervescencia se utiliza como una base para incrementar la transmisión del fentanil a través de las membranas de la mucosa mediante administración por vía bucal, gingival o sublingual en la cavidad oral. Por consiguiente, la cantidad de par efervescente debe variar desde una cantidad entre 5 aproximadamente hasta 85% aproximadamente, de manera más preferida entre aproximadamente 15 a 60%, de manera incluso más preferida entre 30 aproximadamente y 45% aproximadamente, y más preferido aún entre 35 aproximadamente hasta 40% aproximadamente, tomando como base el peso de la formulación total. Desde luego, la proporción relativa de ácido y base depende de los ingredientes específicos (por ejemplo, que el ácido sea monoprótico, diprótico ó triprótico) , pesos moleculares relativos, etcétera. Sin embargo, de preferencia, se provee una cantidad estequiométrica de cada uno aunque, desde luego, son aceptables los excesos. De preferencia, las formulaciones de conformidad con la presente invención incluyen por lo menos una sustancia para ajuste de pH. Sin estar limitado a ninguna teoría particular, esto permite que un fármaco que es susceptible a cambios en el estado de ionización se pueda administrar asegurando las condiciones apropiadas para su disolución así como su transmisión a través de una o más de las membranas o tejidos dentro de la cavidad oral tal como a través de la mucosa oral. Si las condiciones ideales para la transmisión de un fármaco particular son básicas, podría no ser indicada la adición de un exceso suficiente de ácido apropiadamente fuerte como parte de la fabricación de un par efervescente o como una sustancia para ajuste de pH. Se podría preferir la selección de otra sustancia para ajuste de pH tal como, por ejemplo, carbonato de sodio anhidro el cual funciona separado y aparte de los agentes efervescentes . Las sustancias para ajuste de pH de conformidad con la presente invención se pueden utilizar para proveer mejoras adicionales a la permeación. La selección de la sustancia para ajuste de pH apropiada depende del fármaco que se va administrar y, en particular al pH al cual ésta está ionizada o no ionizada, y si la forma ionizada o no ionizada facilita la transmisión a través de la mucosa oral. Con respecto a fentanil y sus sales, se prefiere una sustancia básica para el suministro de fentanil. Las sustancias para ajuste de pH de conformidad con la presente invención pueden incluir, sin limitación, cualquier sustancia que pueda ajustar el pH local para promover el transporte a través de las membranas en la cavidad oral en cantidades que den como resultado valores de pH que generalmente varían en un intervalo entre aproximadamente 3 hasta 10 y de manera más preferida entre aproximadamente 4 hasta 9 aproximadamente. El pH es el "pH local" en el micro-entorno en la boca de un paciente 'en el área de contacto de la superficie de la mucosa oral y la forma de dosificación o cualquier porción de la misma (tal como cuando ésta se desintegra) . Para los propósitos de esta invención, el pH local se puede determinar de la siguiente manera: para caracterizar los cambios de pH dinámicos presentados por las tabletas en cuestión, se utiliza una medición de pH in vi tro. El método consiste en utilizar 0.5-10 ml de solución salina regulada con fosfatos en un tubo de ensayo de tamaño apropiado o recipiente similar. La cantidad de medio depende del tamaño y dosis de la tableta. Por ejemplo, cuando se mide el perfil de pH para tabletas de fentanil, se utiliza un volumen de 1 ml para tabletas que pesen 100 mg. Inmediatamente después que la tableta entra en contacto con el medio, se monitorea el perfil de pH de la solución como una función del tiempo, utilizando un electrodo de pH de micro-combinación. De preferencia, los materiales que se pueden utilizar como sustancias para ajuste de pH de conformidad con la presente invención incluyen carbonatos tales como carbonato de sodio, potasio o calcio o un fosfato tal como fosfato de calcio o sodio. El carbonato de sodio es el más preferido. La cantidad de sustancia para ajuste de pH útil de conformidad con la presente invención puede variar con el tipo de sustancia para ajuste de pH utilizada, la cantidad de cualquier ácido o base en exceso proveniente del par de efervescencia, la naturaleza de los ingredientes remanentes y, desde luego, el fármaco el cual, en este caso es fentanil. De manera más preferida, la cantidad de sustancia para ajuste de pH puede variar desde 0.5 aproximadamente hasta 25% aproximadamente, más preferido entre 2 aproximadamente hasta 20% aproximadamente, incluso de manera más preferida entre 5 aproximadamente hasta 15% aproximadamente y más preferido aún entre 7 aproximadamente hasta 12% en peso aproximadamente tomando como base el peso de la formulación total. La sustancia para ajuste de pH más preferida es un carbonato, bicarbonato, o fosfato. También son preferidas aquellas sustancias para ajuste de pH las cuales, cuando se proveen en una cantidad apropiada, pueden proveer un cambio en el pH local de por lo menos 0.5 unidades de pH aproximadamente, más preferido aproximadamente 1.0 unidades de pH e incluso más preferido aún aproximadamente 2.0 unidades de pH cuando se compara con una formulación de alguna otra manera idéntica sin la sustancia para ajuste de pH. Se puede utilizar cualquier material de relleno o cualquier cantidad de un material de relleno en tanto que las formas de dosificación resultantes logren los resultados descritos en la presente invención. Los más preferidos entre los materiales de relleno son azúcar y alcoholes de azúcar y estos pueden incluir materiales de relleno para compactación no directa y compactación directa. Los materiales de relleno para compactación no directa en general, por lo menos cuando se formulan, tienen características de flujo y/o compactación que los hacen imprácticos para uso en procedimientos de tableteado de alta velocidad sin aumento o ajuste. Por ejemplo, una formulación podría no fluir lo suficientemente bien y por lo tanto, podría ser necesario agregar un deslizante tal como, por ejemplo, dióxido de silicio.
En contraste, los materiales de relleno para compactación directa no requieren de estas concesiones. Estos por lo general tienen características de capacidad de compactación y capacidad de flujo que permiten que estos se utilicen directamente. Cabe mencionar que, dependiendo del método mediante el cual se elaboren las formulaciones, a los materiales de relleno para compactación no directa se les puede impartir las propiedades de los materiales de relleno para compactación directa. Lo inverso también es válido. Como un aspecto general, los materiales de relleno para compactación no directa tienden a tener un tamaño de partícula relativamente más pequeño cuando se comparan con los materiales de relleno para compactación directa. Sin embargo, algunos materiales de relleno tales como manitol secado por aspersión tienen tamaños de partícula relativamente más pequeños y no obstante con frecuencia se pueden comprimir directamente, dependiendo de la manera en la cual éstos se procesen adicionalmente. Estos además también son materiales de relleno para compactación no directa relativamente grandes. Los materiales de relleno que se prefieren de conformidad con la presente invención incluyen manitol, lactosa, sorbitol, dextrosa, sacarosa, xilitol y glucosa, hasta el grado en que su uso pueda proveer los resultados descritos en la presente invención. De manera más preferida de conformidad con la presente invención, el material de relleno no es lactosa monohidratada utilizada en una cantidad de 20% o más tomando como base el peso de la formulación y de manera incluso más preferida no se utiliza lactosa monohidratada. De manera más preferida de conformidad con la presente invención, se utiliza manitol secado por aspersión. La cantidad de material de relleno puede variar desde 10 hasta 80% aproximadamente, y de manera más preferida 25 aproximadamente hasta 80% aproximadamente, más" preferido aún 35 hasta 60% en peso aproximadamente de la formulación. También se pueden utilizar desintegrantes de conformidad con la presente invención en tanto que estos permitan o incluso faciliten las reducciones de dosis, linealidad y/o coeficientes de Cmáx y dosis como se describe en la presente invención. Estos también incluyen aglutinantes que tienen propiedades desintegrantes. Los desintegrantes de conformidad con la presente invención pueden incluir celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona entrelazada (PVP-XL) , glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa entrelazada y similares. Desde luego, la selección del desintegrantes depende de que se puedan obtener o no, en un sistema dado, los resultados descritos en la presente invención. De manera preferida, la formulación está libre de más de aproximadamente 20% de celulosa micro cristalina y polivinilpirrolidona entrelazada en una cantidad de 5% o más aproximadamente, especialmente una formulación que incluye además 20% de lactosa monohidratada. El más preferido para ser utilizado como un desintegrante es un glicolato de almidón y en particular glicolato de almidón sódico. En efecto, se ha descubierto que el uso de glicolato de almidón sódico en las formulaciones de la presente invención puede proveer mejoras significativas en el grado de reducción de dosis, y al mismo tiempo sigue suministrando una Cmáx comparable, cuando se compara con formulaciones efervescentes que incluyen sustancias para ajuste de pH y otros desintegrantes. Un glicolato de almidón sódico particularmente útil es GLYCOLYS® (grado estándar) disponible de Roquete de Lestrem Francia. En efecto, es incluso más preferido que las formulaciones no incluya celulosa microcristalina ni PVP entrelazada. La cantidad de desintegrante puede variar con factores conocidos tales como, el tamaño de la forma de dosificación, la naturaleza y cantidades de los otros ingredientes utilizados, etc. Sin embargo, en general la cantidad debe variar de entre 0.25 aproximadamente hasta 20% en peso aproximadamente de la formulación final, de manera más preferida de entre 0.5 aproximadamente hasta 15% p/p aproximadamente, incluso de manera más preferida 0.5 hasta aproximadamente 10% en peso y de manera más preferida aún entre uno aproximadamente y ocho por ciento en peso aproximadamente. De nuevo, esto se basa en el peso de la formulación terminada . También generalmente útiles de conformidad con la presente invención es un agente para tableteado o eyección. El lubricante más común conocido es estearato de magnesio y se prefiere el uso de estearato de magnesio. En términos - generales, el juicio convencional detrás de los lubricantes para tableteado es que mientras menos cantidad se utilice es mejor. Se prefiere en la mayoría de las circunstancias que se utilice menos de 1% aproximadamente de un lubricante para tableteado. Típicamente, la cantidad debe ser de 0.5% o menos. Sin embargo, la cantidad de estearato de magnesio utilizada puede ser mayor de 1.0%. En efecto, ésta de preferencia es mayor de 1.5% aproximadamente y de manera más preferida entre 1.5% aproximadamente y 3% aproximadamente. Lo más preferido es utilizar 2% aproximadamente de estearato de magnesio. También se pueden utilizar otros lubricantes para tableteado convencionales tales como, por ejemplo, ácido esteárico, estearato de calcio y similares en lugar de alguna cantidad o todo el estearato de magnesio. Las tabletas efervescentes de conformidad con la presente invención pueden ser relativamente suaves o rígidas. Estas, por ejemplo, se pueden fabricar de conformidad con los métodos descritos en la patente E.U.A. No. 5,178,878 y tienen una dureza generalmente menor de 15 Newtons aproximadamente. A diferencia de las formulaciones descritas en la patente' 878, el ingrediente activo en la presente invención no necesariamente está recubierto con un material protector. En efecto, en forma preferente, el ingrediente activo fentanil no está recubierto. Cuando se producen tabletas tan suaves y flexibles/friables como éstas, dichas tabletas se pueden empacar de manera conveniente en un material de empaque de burbuja tal como los que se encuentran en la patente E.U.A. No. 6,155,423: Estas también pueden ser robustas con una dureza mayor de 15 Newtons aproximadamente, fabricadas de conformidad con los procedimientos indicados en la patente E.U.A. No. 6,024,981. En una modalidad preferida, las formas de dosificación de fentanil de la invención se proveen en un material de empaque de burbuja que sea resistente a infantes. Véase por ejemplo, la patente E.U.A. No. 6,155,423 para Katzner et al., expedida el 5 de diciembre de 2000 y cedida a CIMA LABS INC., cuyo texto se incorpora en la presente invención para referencia. De manera más preferida, el material de empaque cumple las normas indicadas en 16 Ü.S.C. § 1700.15 y 0.20(2003). Los materiales de empaque también preferidos incluyen aquellos comúnmente conocidos en la industria como materiales de empaque "Fl" y "F2". Los más preferidos son los materiales de empaque "Fl". Las tabletas de conformidad con la presente invención se pueden diseñar en forma ligeramente diferente para administración por vía bucal, gingival o sublingual. Sin embargo, en cada caso, el tiempo de desintegración/disolución en la boca (tiempo de residencia) logrado por las formulaciones de preferencia es menor de 30 minutos aproximadamente, y más preferido, 20 minutos aproximadamente o menos. Este por lo general es más de cinco minutos, con mayor frecuencia 10 minutos o más. Esto es una determinación subjetiva basada en la respuesta del paciente. De conformidad con una modalidad particularmente preferida de la presente invención, se provee una tableta que se puede desintegrar oralmente, efervescente, diseñada para la administración por vía bucal, sublingual o gingival de fentanil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende entre 100 aproximadamente y 800 µg aproximadamente de fentanil (en peso tomando como base el peso de la base libre) , una cantidad efectiva de un par efervescente y una cantidad efectiva de una sustancia para ajuste de pH y un glicolato de almidón. La formulación también pueden incluir manitol.
En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad de la presente invención, las formulaciones descritas anteriormente no incluyen una cantidad de lactosa monohidratada y/o PVP entrelazada que hagan que no puedan obtener una reducción de dosis con relación a ACTIQ® de por lo menos 45% aproximadamente de fentanil en peso. En particular, se prefiere que no más del 10% en peso de la formulación sea lactosa monohidratada o celulosa microcristalina y no más del 4% de PVP entrelazada. De manera preferida, la formulación está libre de todo excepto de cantidades incidentales de estos excipientes. Más preferido, de conformidad con la presente invención son el uso de glicolato de almidón sódico como un desintegrante y de manitol como un material de relleno. El material de relleno más preferido incluye manitol secado por aspersión. Las formulaciones de conformidad con la presente invención pueden incluir otros excipientes convencionales en cantidades generalmente conocidas hasta el grado que estos no perjudiquen las ventajas descritas en la presente invención. Estos pueden incluir sin limitación aglutinantes, edulcorantes, componentes colorantes, saborizantes, deslizantes, lubricantes, conservadores, desintegrantes, y similares. Las tabletas, una forma de dosificación preferida de conformidad con la presente invención, se puede elaborar utilizando cualquier técnica de tableteado conocida. Sin embargo, de preferencia, los materiales utilizados se mezclan en seco y se compactan directamente. Aunque las tabletas pueden resultar de la granulación, esto no es preferido. Desde luego, los excipientes y materiales particulares utilizados en las formulaciones de conformidad con la presente invención pueden ser granulados húmedos o secos. Por ejemplo, el manitol granulado se puede utilizar como un material de relleno. También podría ser deseable granular o pre-mezclar alguna porción de la formulación antes del mezclado y compactación finales. Los materiales en cuestión se pre-seleccionan para proveer la dosis y uniformidad de contenido correctos y la reducción de dosis, coeficiente de Cmáx/dosis y/o linealidad de dosis descritas en la presente invención. Por lo tanto, se selecciona una cantidad apropiada de un par efervescente, una sustancia para ajuste de pH apropiada e idónea y un desintegrante apropiado, suministrados en cantidades predeterminadas y formuladas para formas de dosificación, de preferencia tabletas. Las sustancias para ajuste de pH preferidas son carbonatos, bicarbonatos, o fosfatos, el desintegrante preferido es un glicolato de almidón. Las cantidades utilizadas de cada uno se describen en alguna otra parte en la presente invención. Sin embargo, de preferencia, el desintegrante se selecciona y provee en una cantidad que pueda proveer una reducción de dosis adicional en la cantidad de fentanil utilizada cuando se compara con una formulación de alguna otra manera idéntica que contiene un par efervescente y una sustancia para ajuste de pH sin el desintegrante. La sustancia para ajuste de pH de preferencia se selecciona y provee en una cantidad suficiente que pueda proveer un cambio en el pH local de por lo menos 0.5 unidades de pH, más preferido 1.0 unidades de pH y de manera más preferida aproximadamente 2.0 unidades de pH o más. Aunque las tabletas se pueden compactar hasta cualquier dureza y/o friabilidad, lo mismo se debe lograr sin afectar de manera adversa los tiempos de residencia y la liberación y transmisión del fármaco a través de la mucosa oral. En donde sea posible, sería deseable proveer formas de dosificación de fentanil como tabletas comprimidas que tengan una dureza de entre 5 aproximadamente y 100 Newtons aproximadamente, más preferido entre 10 aproximadamente y 50 Newtons aproximadamente. Las formas de dosificación de conformidad con la presente invención se pueden utilizar para tratar cualquier tipo de dolor y en particular dolor para el cual se prescriben comúnmente los opiáceos. Al igual que con todos los opiáceos, los productos de fentanil, y particularmente aquellos de la presente invención, siempre se deben tomar en consulta con un doctor y bajo el cuidado y supervisión estricta del médico. Las instrucciones generales para el uso del producto ACTIQ como las que se encuentran en el marbete previamente mencionado en The Physician's Desk Reference y las advertencias y contraindicaciones en la misma son ampliamente aplicables al uso de formas de dosificación de conformidad con la presente invención. Esto incluye por lo general titular generalmente los pacientes con dosis más bajas antes de escalar las dosis. Las formas de dosificación de conformidad con la presente invención se administran colocándolas en la boca de un paciente, de preferencia bajo la lengua o entre la mejilla y la encía, en donde éstas permanecen hasta que su disolución/desintegración es sustancialmente completa y éstas dejan de ser reconocibles como una forma de dosificación. De preferencia, se reduce al mínimo la deglución para ayudar a facilitar la transferencia máxima de fentanil a través de la mucosa oral adyacente. Las dosis adicionales se toman según se necesiten. Como se indicó previamente, se puede tomar una sola dosis tal como, por ejemplo, 800 µg de fentanil, en una forma de dosificación individual de conformidad con la presente invención o se puede tomar en una pluralidad de formas de dosificación tales como, por ejemplo, dos formas de dosificación de la presente invención que contengan cada una 400 µg de fentanil o cuatro formas de dosificación de conformidad con la presente invención que contengan cada una 200 µg de fentanil. De preferencia dichas formas de dosificación de dosis múltiples implica a todas las formas de dosificación que se administran dentro de un intervalo de una hora, más preferido casi en forma contemporánea si no es que simultánea. En particular, un método para elaborar una tableta de conformidad con la presente invención útil para administración por vía bucal, gingival, o sublingual comprende proveer fentanil o una sal del mismo en una cantidad entre 100 aproximadamente y 800 µg aproximadamente por dosis (medida como base de fentanil) , o una cantidad equivalente de la sal del mismo. También se provee un par efervescente en una cantidad de 5 hasta 85% en peso aproximadamente de la forma de dosificación, por lo menos una sustancia para ajuste de pH en una cantidad entre 0.5 y 25% en peso aproximadamente de la forma de dosificación y por lo menos un desintegrante, de preferencia un glicolato de almidón, suministrado en una cantidad entre 0.25 aproximadamente hasta 20% en peso aproximadamente de la forma de dosificación. Estos se combinan y compactan como tabletas. En una modalidad preferida, también se utiliza el material de relleno. En una modalidad particular preferida, se puede pre-mezclar una porción del material de relleno con el fentanil u otro excipiente tal como, por ejemplo, un agente colorante. Además, uno de los excipientes utilizados con frecuencia de conformidad con la presente invención es un lubricante tal como estearato de magnesio. Por lo general, éste se agrega al final del período de mezclado. El mezclado con frecuencia se interrumpe y después de agrega el estearato de magnesio antes de re-iniciar el mezclado durante unos cuantos minutos adicionales. En una modalidad preferida, se debe abrir un material de empaque de burbuja que contenga una forma de dosificación y de conformidad con la presente invención, inmediatamente antes de utilizar el producto. El paciente debe colocar en su boca (de él o ella) la forma de dosificación, de preferencia entre la mejilla y la encía superior e inferior. La forma de dosificación no debe ser succionada o masticada. El fentanil, al igual que con muchos opiáceos, de preferencia se titula siendo la dosis inicial una dosis relativamente baja. La dosis inicial para formas de dosificación para formulaciones de fentanil de conformidad con la presente invención, en especial aquellas utilizadas para tratar episodios de dolor lacerante de cáncer, debe ser de 100 µg. Al paciente se le debe proveer con un suministro para titulación inicial limitado de formas de dosificación de 100 µg, limitando de esta manera el número de unidades en el hogar durante la titulación.
Después de esto, las dosis se pueden escalar bajo supervisión de un médico.
EJEMPLOS
Método de fabricación En cada caso para los ejemplos 1-7 y 9-11, los materiales se tamizan antes de utilizarlos, se cargan en una mezcladora del tipo V, o se pueden combinar en cualquier otra mezcladora de esfuerzo cortante bajo apropiada, y se combinan durante un tiempo apropiado. Después de descargar de la mezcladora, los materiales se compactan en una tableteadora giratoria estándar hasta una dureza objetivo de 13 newtons y un peso objetivo de 100 ó 200 mg como se describe en cada ejemplo.
EJEMPLO 1. Forma A
OraVescent® Fentanil, 1080 mcg, tableta de 0.79 cm, roja
Forma A (cont.)
*secado por aspersión (Mannogem EX por SPI Pharma)
EJEMPLO 2. Forma C
OraVescent® Fentanil, 1300 mcg, tableta de 0.79 cm, roja
rsecado por aspersión EJEMPLO 3. Forma D
OraVescent® Fentanil, 810 mcg, tableta de 0.79 cm, amarilla
* secado por aspersión EJEMPLO 4 . Forma E
OraVescent® Fentanil, 270 mcg, tableta de 0.79 cm, blanca
Forma E (con . )
:secado por aspersión
EJEMPLO 5
OraVescent® Fentanil, 500 mcg, tableta de 0.79 cm, naranja
*secado por aspersión EJEMPLO 6
OraVescent® Fentanil, 200 mcg, tableta de 0.79 cm, blanca
*secado por aspersión
EJEMPLO 7
OraVescent® fentanil, 100 mcg, tableta de 0.63 cm, blanca
EJEMPLO 7 (cont . )
*secado por aspersión
EJEMPLO 8
Los materiales se pueden tamizar antes de utilizarlos, se cargan en una mezcladora de tipo V u otra mezcladora de esfuerzo cortante bajo apropiada, y se mezclan durante un tiempo apropiado. Después que se descargan de la mezcladora, los materiales se pueden compactar en una tableteadora giratoria estándar hasta una dureza objetivo de 13 newtons y un peso objetivo de 200 mg/tableta.
OraVescent® fentanil, 300 mcg, tableta de 0.79 cm, color amarillo claro
*secado por aspersión
EJEMPLO 9
OraVescent® fentanil, 400 mcg, tableta de 0.79 cm, rosa
EJEMPLO 9 (cont . )
*secado por aspersión
EJEMPLO 10
OraVescent® fentanil, 600 mcg, tableta de 0.79 cm, naranja
*secado por aspersión EJEMPLO 11
OraVescent® fentanil, 800 mcg, tableta de 0.79 cm, amarilla
rsecado por aspersión
EJEMPLO 12
Se pesan y tamizan los siguientes materiales
EJEMPLO 12 (cont.)
Se transfieren el manitol EZ (2a.) y el óxido de hierro 10 amarillo a la mezcladora tipo V y se mezcla durante 30 minutos. Se descarga y se muele la pre-mezcla. Se agrega la cantidad total de pre-mezcla, citrato de fentanil, bicarbonato de sodio, ácido cítrico, carbonato de sodio y glicolato de almidón sódico a la mezcladora tipo V y se mezcla durante 30 minutos. Se carga el manitol (2b.) en la mezcladora tipo V y se mezcla durante 13 minutos. Se carga el estearato de magnesio en la mezcladora V y se combina durante 5 minutos. Las tabletas se compactan a partir de esta mezcla final. Estas tabletas tienen una redondez de 0.635 cm, con caras planas, blancas con una orilla biselada. Estas se compactan hasta una dureza promedio de 13 newtons en una tableteadora Fette de 36 estaciones completamente equipada.
Claims (52)
1.- Una forma de dosificación que comprende: aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 microgramos de fentanil, calculado como base libre de fentanil o una cantidad equivalente de una sal del mismo, un par efervescente en una cantidad de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 85% en peso de la forma de dosificación, una sustancia para ajuste de pH en una cantidad de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 25% en peso de la forma de dosificación, y un glicolato de almidón en una cantidad de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 20% en peso de la forma de dosificación, dicha forma de dosificación es apropiada para suministro de dicho fentanil a través de la mucosa oral de un paciente mediante administración por vía bucal, a través de las encías o sublingual .
2. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha sustancia para ajuste de pH se selecciona y provee en una cantidad que pueda suministrar un cambio en el pH local de por lo menos 0.5 unidades de pH.
3.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque dicha sustancia para ajuste de pH es un carbonato o bicarbonato.
4.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende también un material de relleno.
5.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque dicho material de relleno está presente en una cantidad entre aproximadamente 10 y aproximadamente 80% en peso.
6.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque dicho material de relleno es manitol.
7. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 que es una tableta comprimida.
8. - La forma de dosificación de conformidad con " la reivindicación 1, que tiene una CmáX que es comparable con aquella de una forma de dosificación de ACTIQ® que tiene aproximadamente 80% más de fentanil.
9.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8, que tiene una Cmáx que es altamente comparable con aquella de una forma de dosificación de ACTIQ® que tiene aproximadamente 80% más de fentanil.
10.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 9, que tiene una CmáX que es muy altamente comparable con aquella de una forma de dosificación ACTIQ® que tiene aproximadamente 80% más de fentanil.
11.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, que tiene una relación lineal entre la dosis y la Cmáx-
12.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el cociente de Cmáx a dosis está entre 2.0 aproximadamente y 4.0 picogramo/ml/microgramo aproximadamente .
13.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el cociente de Cmáx a dosis está entre 2.5 aproximadamente y 3.5 picogramos/ml/microgramo aproximadamente .
14.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el cociente de Cmáx dosis está entre 2.7 aproximadamente y 3.5 picogramos/ml/microgramo aproximadamente .
15.- Una forma de dosificación que comprende: aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 microgramos de fentanil, calculado como base libre de fentanil o una cantidad equivalente de una sal del mismo, y par efervescente, una sustancia para ajuste de pH, dicha sustancia para ajuste se selecciona y provee en una cantidad que pueda proveer un cambio en el pH local de por lo menos 0.5 unidades de pH, y un glicolato de almidón, dicha forma de dosificación es apropiada para suministro de dicho fentanil a través de la mucosa oral de un paciente mediante administración por vía bucal, a través de las encías o sublingual y provee una relación de CmáX a dosis que está entre aproximadamente 2.0 y aproximadamente 0.4 picogramos/ml/microgramo, una relación lineal entre dosis y Cmáxc o una Cmá que sea comparable con la de una forma de dosificación de ACTIQ® que tiene aproximadamente 80% más de fentanil .
16.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15 que provee una relación de Cmáx a dosis que está entre aproximadamente 2.7 y aproximadamente 3.5 picogramos/ml/microgramo.
17.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16 que provee también una relación lineal entre dosis y CmáX-
18.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15, que provee una CmáX que es comparable con aquella de una forma de dosificación de ACTIQ® que tiene aproximadamente 80% más de fentanil.
19.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, que provee también una relación lineal entre la dosis y Cmáx-
20.- La forma de dosificación de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 15, 17 y 19, caracterizada porque dicho par efervescente está presente en una cantidad de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 85% en peso de dicha forma de dosificación, dicha sustancia para ajuste de pH está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 25% en peso de dicha forma de dosificación, y dicho glicolato de almidón está presente en una cantidad de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 20% en peso de la forma de dosificación.
21.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque dicho par efervescente está presente en una cantidad de aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60% en peso de dicho forma de dosificación, dicha sustancia para ajuste de pH está presente en una cantidad de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20% en peso de dicha forma de dosificación, y dicho glicolato de almidón está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15% en peso de la forma de dosificación.
22.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 20, que comprende también un material de relleno.
23.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque dicho material de relleno está presente en una cantidad de entre 10 aproximadamente y aproximadamente 80% en peso.
24.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque dicho material de relleno es manitol.
25.- La forma de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 15, empacada en un material de empaque tipo Fl .
26.- ün método para tratar un dolor en un paciente en necesidad de tratamiento que comprende los pasos de: colocar una forma de dosificación que comprende aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 microgramos de fentanil, calculado como base libre de fentanil o una cantidad equivalente de una sal del mismo, un par efervescente, una sustancia para ajuste de pH, dicha sustancia para ajuste de pH se selecciona y provee en una cantidad que pueda proveer un cambio en el pH local de por lo menos 0.5 unidades de pH, y un glicolato de almidón, dicha forma de dosificación es apropiada para suministro de dicho fentanil a través de la mucosa oral de un paciente mediante administración por vía bucal, a través de las encías o sublingual y provee una relación de CmáX a dosis que está entre 2.0 aproximadamente y 4.0 picogramos/ml/microgramo aproximadamente, una relación lineal entre dosis y Cm?r ° una CmáX que es comparable con aquella de una forma de dosificación de ACTIQ® que tiene aproximadamente 80% más de fentanil dentro de la boca de un paciente en contacto con dicha mucosa oral del paciente, y mantener dicha forma de dosificación en contacto íntimo con dicha mucosa oral durante un tiempo suficiente para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho fentanil a través de la mucosa oral.
27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque dicha forma de dosificación se mantiene en contacto con dicha mucosa oral durante un período entre 10 minutos aproximadamente y 30 minutos aproximadamente.
28.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque dicha forma de dosificación se mantiene en contacto con dicha mucosa oral durante un período de tiempo suficiente para proveer absorción de por lo menos 75% aproximadamente de dicha dosis de fentanil al torrente sanguíneo de dicho paciente.
29.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque dicho dolor se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor lacerante de cáncer, dolor de espalda, dolor neuropático, dolor quirúrgico, o dolor post-operativo.
30.- Un método para tratar episodios de dolor lacerante de cáncer, que comprende los pasos de proveer una dosis inicial de aproximadamente 100 microgramos de fentanil calculado como una base libre de fentanil o una cantidad equivalente de una sal del mismo, en una forma de dosificación que comprende un par efervescente en una cantidad de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 85% en peso de la forma de dosificación, una sustancia para ajuste de pH en una cantidad de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 25% en peso de la forma de dosificación, y un glicolato de almidón en la cantidad de 0.25 hasta 20% aproximadamente en peso de la forma de dosificación, dicha forma de dosificación es apropiada para suministro de dicho fentanil a través de la mucosa oral de un paciente, y colocar dicha forma de dosificación en la boca de dicho paciente entre la mejilla y la encía superior o inferior, durante un tiempo suficiente para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho fentanil a través de dicha mucosa oral.
31.- Un método para elaborar una tableta para administración por vía bucal, gingival o sublingual de fentanil que comprende los pasos de: proveer fentanil o una sal del mismo en una cantidad que se encuentra entre 100 aproximadamente y aproximadamente 800 microgramos por dosis medido como base fentanil, o una cantidad equivalente de una sal del mismo, suministrar un par efervescente en una cantidad de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 85% en peso de la forma de dosificación, una sustancia para ajuste de pH en una cantidad de aproximadamente 0.5 hasta 25% en peso aproximadamente de la forma de dosificación, y un glicolato de almidón en una cantidad de aproximadamente 0.25 hasta 20% en peso aproximadamente de la forma de dosificación, combinar dicho fentanil, par efervescente, sustancia para ajuste de pH y dicho glicolato de almidón, y compactar la mezcla resultante por lo menos en una tableta.
32. - El método de conformidad con la reivindicación 31, que comprende también el paso de empacar dicha tableta en un material de empaque tipo Fl .
33.- El método de conformidad con la reivindicación 31, que comprende también el paso de proveer un material de relleno en una cantidad entre 10 aproximadamente y 80% en peso aproximadamente de la forma de dosificación y combinar al mismo con dicho fentanil, par efervescente, sustancia para ajuste de pH y dicho glicolato de almidón antes de compactar la combinación resultante como una tableta por lo menos.
34.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque dicho material de relleno es manitol.
35.- El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque dicho manitol es manitol sometido a secado por aspersión.
36.- El método de conformidad con la reivindicación 33, que comprende también el paso de agregar un lubricante a dicha mezcla antes de compactar la misma en por lo menos una tableta.
37.- El método de conformidad con la reivindicación 36, que comprende también el paso de combinar dicho lubricante con dicho fentanil, par efervescente, sustancia para ajuste de pH, glicolato de almidón y dicho material de relleno antes de compactar la mezcla resultante en por lo menos una tableta.
38.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque dicha tableta se compacta hasta una dureza que se encuentra entre 5 aproximadamente y 100 newtons aproximadamente.
39.- El método de conformidad con la reivindicación 38, que comprende también el paso de empacar dicha tableta en un material de empaque tipo Fl .
40.- El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque dicha tableta se compacta hasta una dureza de entre 15 aproximadamente y 100 newtons aproximadamente.
41.- El método de conformidad con la reivindicación 40, que comprende también el paso de empacar dicha tableta en un material de empaque tipo Fl .
42.- ün método para elaborar una tableta para administración por vía bucal, a través de las encías o sublingual de fentanil que comprende los pasos de: proveer aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 microgramos de fentanil, calculado como base libre de fentanil o una cantidad equivalente de una sal del mismo, proveer un par efervescente, una sustancia para ajuste de pH, dicha sustancia para ajuste de pH se selecciona y suministra en una cantidad que pueda proveer un cambio en el pH local de por lo menos 0.5 unidades de pH, y un glicolato de almidón, combinar dicho fentanil, par efervescente, sustancia para ajuste de pH y dicho glicolato de almidón, y compactar la mezcla resultante en por lo menos una tableta, dicha forma de dosificación es apropiada para suministro de dicho fentanil a través de la mucosa oral de un paciente mediante administración por vía bucal, a través de las encías o sublingual .
43.- El método de conformidad con la reivindicación 42, que comprende también el paso de empacar dicha tableta en un material de empaque tipo Fl .
44.- El método de conformidad con la reivindicación 42, que comprende también el paso de proveer un material de relleno en una cantidad de entre 10 aproximadamente y 80% en peso aproximadamente de la forma de dosificación y combinar la misma con dicho fentanil, par efervescente, sustancia para ajuste de pH y dicho glicolato de almidón antes de compactar la mezcla resultante en por lo menos una tableta.
45.- El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque dicho material de relleno es manitol.
46.- El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque dicho manitol es manitol que se somete a secado por aspersión.
47.- El método de conformidad con la reivindicación 4 , que comprende también el paso de agregar un lubricante a dicha mezcla antes de compactar la misma como por lo menos una tableta.
48.- El método de conformidad con la reivindicación 47, que comprende también el paso de combinar dicho lubricante con dicho fentanil, par efervescente, sustancia para ajuste de pH, glicolato de almidón y dicho material de relleno antes de compactar la mezcla resultante por lo menos como una tableta.
49.- El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque dicha tableta se compacta hasta una dureza de entre 5 aproximadamente y 100 newtons aproximadamente.
50.- El método de conformidad con la reivindicación 49, que comprende también el paso de empacar dicha tableta en un material de empaque tipo Fl .
51.- El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque dicha tableta se compacta hasta una dureza de entre 5 aproximadamente y 100 newtons aproximadamente.
52. - El método de conformidad con la reivindicación 51, que comprende también el paso de empacar dicha tableta en un material de empaque tipo Fl .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/533,619 | 2003-12-31 | ||
| US60/615,665 | 2004-10-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA06007449A true MXPA06007449A (es) | 2007-04-20 |
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