CN105581991A - 一种酒石酸唑吡坦舌下片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种酒石酸唑吡坦舌下片及制备方法，属于医药制剂技术领域。该舌下片由酒石酸唑吡坦、稀释剂、升华剂、交联聚维酮超级崩解剂（重量百分百6%～8%）、甘氨酸氢氧化钠缓冲剂（重量百分百20%～25%）、粘合剂、助流剂、润滑剂和甜味剂、着色剂组成，制备方法环境要求控制在湿度≤40%、温度≤35℃。本发明舌下片在口腔内10秒内就完全崩解，吸水比能达到85%以上，且制备方法工艺稳定，重复性高，更适合工业化大生产。

Description

一种酒石酸唑吡坦舌下片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种酒石酸唑吡坦舌下片及其制备方法。
背景技术
舌下片是一种特殊给药剂型，服药方便，将药片置于舌下，无需水送服，药物经黏膜吸收直接进入血液循环，可有效避免首过效应，降低服用剂量，安全性好，起效快，可迅速达到治疗目的。
Transcept制药有限公司2011年11月23日宣布，美国FDA已批准其与Purdue公司合作开发的酒石酸唑吡坦舌下片（商品名为：Intermezzo），用于按需服用治疗夜间觉醒后难再人眠的失眠症患者。夜间觉醒后难再入眠是一种失眠症类型，在美估计影响到数百万成人。Intermezzo为FDA迄今批准夜间服药以帮助这类失眠症患者再次人眠的第一个和唯一一个安眠药。但Intermezzo不应用于治疗距计划起床时间少于4h的夜间觉醒后难再人眠患者。Intermezzo是一种含有碳酸氢盐一碳酸盐缓冲剂的舌下片，置于舌下后会崩解并随即为机体吸收。Intermezzo对≤65岁妇女和男子的推荐剂量分别为：在夜间觉醒后难再人眠时1次服用1.75mg和3.5mg。Intermezzo的此推荐剂量呈性别特异性，这是因为妇女自体内清除酒石酸唑吡坦的速率低于男子之故。Intermezzo对>65岁失眠症患者的推荐剂量是：在夜间觉醒后难再入眠时1次服用1.75mg。酒石酸唑吡坦在美最早于1992年获得批准，但该药除Intermezzo的其它制剂的剂量方案均为在就寝时1次口服5～12.5mg。Intermezzo的安全性和有效性已得到两项治疗在夜间觉醒后难再人眠患者中进行的安慰剂对照临床试验的确认。这两项试验一项是睡眠实验研究、一项为门诊患者研究，结果均证实Intermezzo治疗能较安慰剂显著更快地帮助夜间觉醒后难再入眠的失眠症患者再次人眠。Intermezzo治疗的最常报告副反应是头痛、恶心和疲劳。Intermezzo具有中枢神经系统抑制作用，故最好不与其它中枢神经系统抑制剂(如苯并氮卓类、阿片类或三环类药物以及酒等)共用。Intermezzo存在滥用和成瘾风险，在美被列为Ⅳ类受控物质。
酒石酸唑吡坦的结构式如下：
其pKa为6.2，口腔正常pH值为6.6～7.1，若本品舌下片不加调节口腔的pH值的缓冲剂，其酒石酸唑吡坦通过口腔粘膜的吸收很低。
本申请人在研发酒石酸唑吡坦舌下片（商品名：Intermezzo）的等效仿制药时发现，Intermezzo采用的缓冲剂为碳酸钠及碳酸氢钠缓冲剂，而碳酸钠及碳酸氢钠缓冲剂的最佳缓冲pH值范围为10.25±0.5，采用已公开的CN100548281及CN101198327中的制备方法及辅料用量，发现，并不能稳定口腔的pH值在7.8及以上。
另外，碳酸钠及碳酸氢钠缓冲剂缓冲能力，若环境中含有钙离子及镁离子，很快就失去缓冲性质，故处方中若含有润滑剂如硬脂酸镁等，就会失去在口腔中的缓冲活性。
同时，参比制剂酒石酸唑吡坦舌下片（商品名：Intermezzo）在口腔的崩解时限为1分20秒，其润湿时间及吸水比对于快速睡眠的人均不理想。
本申请人，对于仿制药酒石酸唑吡坦进行重新评价时，根据快速睡眠的特点，进行了新的、大量的处方工艺研究，选择了以甘氨酸和氢氧化钠的缓冲剂，其最佳缓冲pH值范围为8.6～10.6，有效地稳定了口腔的pH值在7.8及以上。
为了改善参比制剂石酸唑吡坦舌下片（商品名：Intermezzo）的崩解慢、润湿时间长及吸水比低的问题，本申请人采用了加入升华剂及超级崩解剂的做法，全部改善了参比制剂石酸唑吡坦舌下片（商品名：Intermezzo）的理化性质及质量属性。而原研处方中均没采用这些新的方法。
正是克服了以上弊端，我们开发了一种新的参比制剂石酸唑吡坦舌下片，由此完成了本发明。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种酒石酸唑吡坦舌下片，第二目的是提供一种酒石酸唑吡坦舌下片的制备方法。
为了实现上述第一目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明的酒石酸唑吡坦舌下片是由酒石酸唑吡坦、稀释剂、升华剂、超级崩解剂、缓冲剂、粘合剂、助流剂、润滑剂和甜味剂、着色剂组成，其中缓冲剂选自甘氨酸和氢氧化钠，其用量为片剂总重的20%～25%；稀释剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或几种，优选甘露醇；升华剂选自樟脑、薄荷脑、薄荷醇中的一种或多种，优选薄荷醇，其用量为片剂总重的7%～10%；超级崩解剂选自交联聚维酮，用量为片剂总重的6%～8%。
本发明还提供了以下一种酒石酸唑吡坦舌下片的优选处方：
本发明的第二目的是这样实现的，制备环境要求控制在湿度≤40%、温度≤35℃，具体按照如下步骤进行：
（1）将酒石酸唑吡坦、稀释剂、升华剂、超级崩解剂、缓冲剂、粘合剂、助流剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛100目进行预处理；
（2）将主药与助流剂混合10分钟得混合物一，将稀释剂、超级崩解剂、缓冲剂、甜味剂混合10分钟得混合物二，将混合物一与混合物二以递增稀释法混合均匀；
（3）以10%的聚维酮K30的85%乙醇溶液为黏合剂制软材；以30目筛挤压制粒，55℃～60℃充分干燥，过24目筛整粒；
（4）加入助流剂、升华剂混合均匀，再加入润滑剂混合均匀，测定中间体含量；
（5）采用浅圆弧冲压片，调节压片机压力为30N，压好后，55℃～60℃充分干燥即得。
本发明人发现制备的酒石酸唑吡坦舌下片，具有如本发明所述特定的配方的
舌下片具有优良的药剂学性能。
本发明有益技术效果在于：
1）本发明采用的易升华的致孔剂薄荷醇为升华剂，在55℃～60℃充分干燥后部分除去升华剂，得到的特选处方制备的酒石酸唑吡坦舌下片10秒内就完全崩解，1分钟就溶解吸收，适合特殊环境没水的患者使用。
2）本发明的特选处方制备的酒石酸唑吡坦舌下片，润湿时间短，很少的唾液就完全润湿且崩解吸收。
3）本发明的酒石酸唑吡坦舌下片，吸水比能达到85%以上。
4）本发明制备方法工艺稳定，重复性高，更适合工业化大生产。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1酒石酸唑吡坦舌下片的制备
处方：
制备工艺：
环境要求：控制湿度≤40%、温度≤35℃。
（1）将酒石酸唑吡坦、稀释剂、升华剂、超级崩解剂、缓冲剂、粘合剂、助流剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛100目进行预处理；
（2）按照处方量将主药与助流剂混合10分钟得混合物一，将稀释剂、超级崩解剂、缓冲剂、甜味剂混合10分钟得混合物二，将混合物一与混合物二以递增稀释法混合均匀；
（3）以10%的聚维酮K30的85%乙醇溶液为黏合剂制软材；以30目筛挤压制粒，55℃～60℃充分干燥，过24目筛整粒；
（4）加入助流剂、升华剂混合均匀，再加入润滑剂混合均匀，测定中间体含量；
（5）采用浅圆弧冲压片，调节压片机压力为30N，压好后，55℃～60℃充分干燥即得酒石酸唑吡坦舌下片。
实施例2酒石酸唑吡坦舌下片的制备
处方：
制备工艺：
环境要求：控制湿度≤40%、温度≤35℃。
（1）将酒石酸唑吡坦、稀释剂、升华剂、超级崩解剂、缓冲剂、粘合剂、助流剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛100目进行预处理；
（2）按照处方量将主药与助流剂混合10分钟得混合物一，将稀释剂、超级崩解剂、缓冲剂、甜味剂混合10分钟得混合物二，将混合物一与混合物二以递增稀释法混合均匀；
（3）以10%的聚维酮K30的85%乙醇溶液为黏合剂制软材；以30目筛挤压制粒，55℃～60℃充分干燥，过24目筛整粒；
（4）加入助流剂、升华剂混合均匀，再加入润滑剂混合均匀，测定中间体含量；
（5）采用浅圆弧冲压片，调节压片机压力为30N，压好后，55℃～60℃充分干燥即得酒石酸唑吡坦舌下片。
实施例3一般质量评价
按照中国药典2015版要求，对等效仿制药酒石酸唑吡坦舌下片与美国市售药参比制剂进行评价比较，方法参见酒石酸唑吡坦的各国药典收载的酒石酸唑吡坦检验方法，结果如下：
。
实施例4体外溶出度考察结果
照溶出度测定法（中国药典2015版附录XC第二法），以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，结果如下：
。

Claims (8)

1.一种酒石酸唑吡坦舌下片，其特征在于由酒石酸唑吡坦、稀释剂、升华剂、超级崩解剂、缓冲剂、粘合剂、助流剂、润滑剂和甜味剂、着色剂组成，其中所述的缓冲剂选自甘氨酸和氢氧化钠组成，其用量为片剂总重的20%～25%。
2.根据权利要求1所述的一种酒石酸唑吡坦舌下片，其特征在于：所述的升华剂选自樟脑、薄荷脑、薄荷醇中的一种或多种，优选薄荷醇，其用量为片剂总重的7%～10%。
3.根据权利要求1所述的一种酒石酸唑吡坦舌下片，其特征在于：所述的超级崩解剂选自交联聚维酮，用量为片剂总重的6%～8%。
4.根据权利要求1所述的一种酒石酸唑吡坦舌下片，其特征在于按照以下处方制备而成：
。
5.根据权利要求1所述的一种酒石酸唑吡坦舌下片，其特征在于按照以下处方制备而成：
。
6.一种权利要求1～5所述的一种酒石酸唑吡坦舌下片的制备方法，其特征在于制备环境要求控制在湿度≤40%、温度≤35℃。
7.一种酒石酸唑吡坦舌下片的制备方法，其特征在于：按照如下步骤进行：
（1）将酒石酸唑吡坦、稀释剂、升华剂、超级崩解剂、缓冲剂、粘合剂、助流剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛100目进行预处理；
（2）将主药与助流剂混合10分钟得混合物一，将稀释剂、超级崩解剂、缓冲剂、甜味剂混合10分钟得混合物二，将混合物一与混合物二以递增稀释法混合均匀；
（3）以10%的聚维酮K30的85%乙醇溶液为黏合剂制软材；以30目筛挤压制粒，55℃～60℃充分干燥，过24目筛整粒；
（4）加入助流剂、升华剂混合均匀，再加入润滑剂混合均匀，测定中间体含量；
（5）采用浅圆弧冲压片，调节压片机压力为30N，压好后，55℃～60℃充分干燥即得。
8.一种酒石酸唑吡坦舌下片，其特征在于：该片剂在给药后10秒内在个体口腔内崩解。
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