CN102935078A - 一种布洛芬口腔分散膜剂 - Google Patents

Abstract

一种布洛芬口腔分散膜剂，该口腔分散膜剂是由布洛芬、成膜材料、纯化水、增塑剂等组成，其布洛芬的有效量选择为20mg，30mg，40mg。本品可在口腔中迅速分散或溶解，具有镇痛、退热和消炎作用。

Description

一种布洛芬口腔分散膜剂

技术领域

本发明涉及一种不同剂量的布洛芬口腔分散膜剂，剂量分别为20mg、30mg、40mg，及其制备方法和在体外的性质。该制剂外形美观，携带方便，服用简单，崩解迅速，不用水服即可在口腔中崩解，尤其适用于老年人、儿童服用及其吞咽困难的患者。该布洛芬口腔分散膜剂用于镇痛、退热和消炎作用。

背景技术

布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸，是具有止痛、抗炎和退热性能的公知的药物。它通常以外消旋布洛芬的形式(等量的S(+)布洛芬和R(-)布洛芬对映体)出售。它也可能是纯对映体的形式，特别是为大家所公认的外消旋布洛芬的活性形式的S(+)布洛芬。布洛芬也可能是盐的形式如布洛芬的纳盐的形式。布洛芬主要用于治疗各种包括类风湿病关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、手术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤的疼痛及炎症性疾病，一般剂量最高达3200毫克/夭。布洛芬作为UK中的非处方药物(如Nurofen(RTM))也是可得的，主要用于治疗各种包括头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉痛、背痛、神经痛、痛经、牙痛和伤风及感冒的疼痛和发烧症状。

改进布洛芬的起始作用是治疗上述疾病的一个主要问题，在治疗疼痛时尤是如此。药物快速崩解、快速释放进入体内将导致更为迅速的治疗作用。因此，生产一种适用于在胃肠道中快速崩解溶出的口服剂型是非常必须的。国内上市的品种有糖浆剂、口服溶液、颗粒剂、片剂、口腔崩解片、分散片、胶囊剂、缓释胶囊、注射液。方便快速起效的给药方式对于快速治疗咳嗽化痰具有重要意义：注射给药对于患者的顺应性较差，且有较强的不良反应；口服片剂（普通片剂、分散片、泡腾片）、胶囊剂及颗粒剂等需要用水送服，在胃肠道崩解溶出才能起效，起效慢，不方便，难以适用于吞咽不方便的老人和儿童；口服溶液及糖浆剂起效快，但定量和携带不方便；而口腔崩解片存在制备工艺复杂，需要特殊设备，采用常用的湿法制粒压片工艺制备存在崩解缓慢，冻干法工艺制备存在外观不理想、易碎及易吸潮的等缺点。

发明内容

本发明是针对以上布洛芬的制剂不足，提供一种体积小、携带方便、定量准确的布洛芬口腔分散膜剂，在没有水的情况下也可以服用，而且崩解非常迅速，普通的膜片在0.5分钟之内能全部分散溶解，崩解较快的膜片可以在10秒内崩解，起效迅速。对于儿童及不能吞咽的患者，只需要将其放在口腔中即可，从而免除了注射的痛苦及服用的不方便。而且起效迅速，辅料用量小，工艺过程简单并且总成本较低，具有可观的经济和社会效益。

本发明的目的是提供一种布洛芬口腔分散膜剂，其剂量包括20mg，30mg，40mg及其制备方法和在体外溶解的性质。本发明所述的布洛芬分散膜剂，在口腔内分散或溶解，其特征在于，该制剂由布洛芬和适量可制备药物膜剂的载体组成，所述的载体至少包括成膜材料、增塑剂、保湿剂、遮光剂、稀释剂、矫味剂和着色剂组成。

所述的药物活性成分布洛芬，其特征在于，所述的每个制剂成品，即每块膜片含布洛芬活性成分为20mg，30mg，40mg。

所述的可制备药物膜剂的载体，其特征在于，所述的可制备药物膜剂的载体包括成膜材料、增塑剂、稀释剂、着色剂，矫味剂，缓冲剂等组成。

所述的成膜材料，可以为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等纤维素类、淀粉、预胶化淀粉、米淀粉、糊精、明胶、虫胶、阿拉伯胶、卡拉胶、白芨胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、聚乙烯胺类、聚乙烯缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇（PVA）、聚氧乙烯（PEO）中一种和任意一种组合物。成膜材料的用量，是极其关键的一个参数，其在成品中比例为10%-80%。

所述的增塑剂，可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或任意两个或三个的混合物，聚乙二醇分子量优选为200-3000，小分子的聚乙二醇对于增塑效果更佳。增塑剂比例优选为成膜材料用量的0.5-5%。

所述的保湿剂可以是甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一种或其任意的组合物。保湿剂的作用在环境湿度很低时，能保持膜剂中的水分子。有的保湿剂亦能改善口感，服用时在口中产生清凉感。保湿剂比例优选为膜重量的0.1-5%。

所述的稀释剂可以是磷酸钙，磷酸氢钙，磷酸钠、磷酸氢二钠，碳酸钙，糊精，环糊精，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠。用于调节胶液的pH值、崩解效果等。增塑剂比例优选为膜重量的0.5-5%。

所述的矫味剂可以是甜味剂，酸味剂，芳香剂，一些高分子树脂材料的一种或或其任意的组合物。其中甜味剂可以使蔗糖，木糖醇，糖精钠，阿斯巴甜，三氯蔗糖，安赛蜜或甜蜜素等；酸味剂可以是柠檬酸，枸橼酸，苹果酸，抗坏血酸等；芳香剂可以是甜橙油，薄荷油，桉树油等。增塑剂比例优选为成膜材料用量的0.5-10%。

所述的着色剂，其特征是，着色剂可以是FD&C、染料、色淀、色素中的一种或混合物中的一种或混合物。增塑剂比例优选为成膜材料用量的0.1-5%。

本发明的布洛芬口腔分散膜剂的制备方法，包括如下步骤：（1）配制粘度适中的胶液：将增塑剂加入到重量含量适中的成膜材料水溶液中，若溶液中产生气泡，则放置过夜或者真空脱泡；（2）将稀释剂、保湿剂、矫味剂等加入到上述成膜材料溶液中；也可以另行配制含有稀释剂、保湿剂、矫味剂的溶液，再与上述胶液混匀。（3）将混合后的溶液涂布于一定的衬材（如PET薄膜）上，通过加热去除水分，随即胶液成膜；（4）将其切割成形状大小合适的片；（5）进行单剂量包装。

所述的布洛芬膜剂，其特征是，在口腔内迅速的崩解，而后分散或溶解，膜片的崩解速率对于药物的疗效有着直接的作用，而评价其崩解速率的考察指标为崩解时限。本发明制备的膜片在37℃的水中崩解时间小于0.5分钟，达到了迅速起效的目的。

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的布洛芬口腔分散膜剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例。

实施例1

处方（剂量：20mg）：

工艺：

先将上述量的聚乙二醇1000、丙二醇溶于水溶液中，待完全溶解后在搅拌的状态下加入处方量的聚乙烯醇，充分搅拌分散得到胶溶液。再加入布洛芬搅拌均匀。脱气或静置过夜除气泡。将此胶溶液涂布到PET薄膜上。

涂布容易，均匀；切割得到的膜片，呈白色，柔韧性较好，崩解缓慢，口感差，味苦，持续时间长，粘牙。

实施例2

处方（剂量：20mg）：

工艺：

先将上述量的甘油溶于水溶液中，待完全溶解后在搅拌的状态下加入处方量的羟丙甲纤维素，充分搅拌分散得到胶溶液。再加入交联羧甲基纤维素钠、山梨醇、三氯蔗糖、布洛芬搅拌均匀。脱气或静置过夜除气泡。将此胶溶液涂布到PET薄膜上。

涂布困难，不均匀；切割得到的膜片，呈白色，柔韧性较好，崩解缓慢，口感差，粘牙。放置一段时间，发现膜片表面有油状物，且有白色晶体析出，晶体较苦，怀疑是布洛芬。

实施例3

处方（剂量：20mg）：

工艺：

先将上述量的丙二醇溶于水溶液中，待完全溶解后在搅拌的状态下加入处方量的羟丙甲纤维素，充分搅拌分散得到胶溶液。再加入处方量的布洛芬、羟丙基纤维素及微晶纤维素ph101搅拌均匀。脱气或静置过夜除气泡。将此胶溶液涂布到PET薄膜上。

涂布困难，不均匀；切割得到的膜片，呈半透明颗粒状，柔韧性较好，崩解缓慢，口感一般，粘牙。

实施例4

处方（剂量：20mg）：

工艺：

先将上述量的丙二醇溶于水溶液中，待完全溶解后在搅拌的状态下加入处方量的羟丙甲纤维素，充分搅拌分散得到胶溶液。再加入处方量的布洛芬、羟丙基纤维素、微晶纤维素ph101、甘露醇及山梨醇搅拌均匀。脱气或静置过夜除气泡。将此胶溶液涂布到PET薄膜上。

涂布容易，均匀；切割得到的膜片，呈半透明颗粒状，柔韧性不好，崩解较快，口感较好。膜片易碎。长时间放置，发现胶液分层。

实施例5

处方（剂量：20mg）：

工艺：

(1)取热纯化水30ml，加入处方量的丙二醇，水浴（70℃）搅拌溶解。待全部溶解后，加入30.0g低粘度羟丙甲纤维素分散。(2)待上述低粘度羟丙甲纤维素分散均匀后，加入20ml70℃的热纯化水，水浴（70℃）搅拌，加入高粘度羟丙甲纤维素，水浴70℃搅拌均匀，待羟丙甲纤维素完全溶解后。冷却且静置过夜。(3)取50ml纯化水，依次溶解处方量的甘露醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、预胶化淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、红色色淀以及布洛芬后，与溶液（2）混合均匀。（4）用德国Optimags公司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在60℃进行烘干。（7）切割，包装。

涂布容易，均匀；切割得到的膜片，呈红色，柔韧性较好，崩解较快，口感较好。

实施例6

处方（剂量：30mg）：

工艺：

(2)取热纯化水30ml，加入处方量的丙二醇，水浴（70℃）搅拌溶解。待全部溶解后，加入30.0g低粘度羟丙甲纤维素分散。(2)待上述低粘度羟丙甲纤维素分散均匀后，加入20ml70℃的热纯化水，水浴（70℃）搅拌，加入高粘度羟丙甲纤维素，水浴70℃搅拌均匀，待羟丙甲纤维素完全溶解后。冷却且静置过夜。(3)取50ml纯化水，依次溶解处方量的甘露醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、预胶化淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、红色色淀以及布洛芬后，与溶液（2）混合均匀。（4）用德国Optimags分司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在60℃进行烘干。（7）切割，包装。

涂布容易，均匀；切割得到的膜片，呈红色，柔韧性较好，崩解较快，口感较好。

实施例7

处方（剂量：40mg）：

工艺：

(3)取热纯化水30ml，加入处方量的丙二醇，水浴（70℃）搅拌溶解。待全部溶解后，加入30.0g低粘度羟丙甲纤维素分散。(2)待上述低粘度羟丙甲纤维素分散均匀后，加入20ml70℃的热纯化水，水浴（70℃）搅拌，加入高粘度羟丙甲纤维素，水浴70℃搅拌均匀，待羟丙甲纤维素完全溶解后。冷却且静置过夜。(3)取50ml纯化水，依次溶解处方量的甘露醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、预胶化淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、红色色淀以及布洛芬后，与溶液（2）混合均匀。（4）用德国Optimags分司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在60℃进行烘干。（7）切割，包装。

涂布容易，均匀；切割得到的膜片，呈红色，柔韧性较好，崩解较快，口感较好。

实施例8

布洛芬口腔分散膜剂的崩解时限测定法：任取药膜10片，每次取一片，用夹子夹着药膜的一边，连同夹子一起浸入37℃的水浴中，用秒表计时，膜片从浸入水中到溶解而断离夹子的时间为崩解时限。

实施例5-7的崩解时限分别为30±10s，35±10s，20±10s。

实施例9

厚度测试（采用实施例5的膜剂样品）

取切割后的布洛芬膜剂适量，裁取20mm×30mm的试样3个，试样边缘须平滑、无缺口以及损伤。用精度为0.001mm的量具测量试样厚度，每个试样应测量三点，取算术平均值。

测量结果见表1.

结果说明：实施例5、实施例6、实施例7所制备的样品厚度均匀。

实施例10：对大鼠的解热作用

取sD大鼠若干只，体重(150±20)g。选取体温在36.6℃～38.3℃内的大鼠3O只，雌雄各半，随机分为3组，每组10只，分别为模型对照组（生理盐水）、布洛芬片（半片50mg）组、布洛芬口腔分散膜（40mg）组，口腔分散膜组通过口腔贴膜给药，其他两组均灌胃给药，给药体积相同，1天1次连续3d，于实验前禁食12h，自由饮水，实验当日测体温2次，最后一次给药后立刻于大鼠背部皮下注射干酵母(15％)混悬液10mL/kg，然后于2、6、10h测定肛温值，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有一定的解热作用，但布洛芬口腔分散膜组的作用效果更为明显。见表1

表1 对干酵母致大鼠发热的影响

实施例11：对小鼠的抗炎作用

取KM种小鼠30只，雌雄各半，体重18—22g，随机分为3组：分别为模型对照组（生理盐水）、布洛芬片（半片50mg）组、布洛芬口腔分散膜（40mg）组，口腔分散膜组通过口腔贴膜给药，其他两组均灌胃给药，给药体积相同，1天1次连续3d。最后一次给药90min后，于小鼠右耳两面涂二甲苯0．05mL／只致肿，左耳不涂为正常耳，45min后颈椎脱臼处死小鼠，用9mm打孔器分别在相同部位打下圆片，称重，计算肿胀度、肿胀抑制率，进行组间比较。

结果显示，相对于对照组，各治疗组均有一定的抗炎作用，但布洛芬口腔分散膜组的作用效果更为明显，见表2。

表2 对二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎作用

实施例12：对小鼠的镇痛作用

取KM种小鼠30只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为3组，每组10只。分别为模型对照组（生理盐水）、布洛芬片（半片50mg）组、布洛芬口腔分散膜（40mg）组，口腔分散膜组通过口腔贴膜给药，其他两组均灌胃给药，给药体积相同。给药90min后，各鼠腹腔注射0．6％醋酸溶液0．1Ml/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数，计算镇痛抑制率，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有一定的镇痛作用，但布洛芬口腔分散膜的作用效果更为明显，见表3

表3 药物对小鼠醋酸性扭体反应的抑制作用

Claims (5)

1.一种以布洛芬为主要活性成分的口腔内分散溶解的膜剂，其特征在于，该制剂由生理有效量的布洛芬和适量可制备药物膜剂的载体组成，其布洛芬的有效量选择为20mg，30mg，40mg。

2.权利要求1所述的膜剂，其特征在于，所述的每个制剂单位含布洛芬为20mg，30mg，40mg。

3.权利要求1所述的膜剂，其特征在于，所述的载体至少包括成膜材料、增塑剂、保湿剂、遮光剂、稀释剂、矫味剂和着色剂组成。

4.权利要求3所述的膜剂，其特征是，所述成膜材料可以为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等纤维素类、淀粉、预胶化淀粉、米淀粉、糊精、明胶、虫胶、阿拉伯胶、卡拉胶、白芨胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、聚乙烯胺类、聚乙烯缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇（PVA）、聚氧乙烯（PEO）中的一种或其任意的组合物；所述增塑剂可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇中的一种或其任意的组合物；所述保湿剂可以是甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一种或其任意的组合物；所述遮光剂可以是二氧化钛等；所述稀释剂可以是磷酸钙，磷酸氢钙，磷酸钠、磷酸氢二钠，碳酸钙，糊精，环糊精，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂可以是蔗糖，麦芽糖，葡萄糖，果糖，乳糖，三氯蔗糖，甜菊苷，柠檬酸，酒石酸，乳酸，甜菊音、甘草甜索、糖精饷、糖精、果糖、麦芽糖、香精、香料、谷氨酸钠中的一种或混合物中的一种或混合物；所述着色剂可以是FD&C、染料、色淀、色素中的一种或混合物中的一种或混合物。

5.权利要求1-4所述的任一膜剂，在制备解热、镇痛、抗炎药物中的用途。