CN104013606A - 一种氢溴酸右美沙芬膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，涉及一种氢溴酸右美沙芬膜剂及其制备方法。其特征在于含有有效剂量的活性成分氢溴酸右美沙芬、离子交换树脂、成膜材料、保湿剂和遮光剂以及必要的药学可接受的甜味剂，还可根据需要加入着色剂。本发明与氢溴酸右美沙芬糖浆相比，生物利用度提高，给药剂量降低，减少了服用时药物峰浓度过高、不良反应严重等现象。

Description

一种氢溴酸右美沙芬膜剂及其制备方法

技术领域

 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高生物利用度的氢溴酸右美沙芬膜剂及其制备方法。

背景技术

氢溴酸右美沙芬（Dextromethorphan Hydrobromide）为人工合成的中枢性镇咳药，其镇咳作用强度与可待因相似或较强，治疗剂量时不抑制呼吸中枢，无成瘾性，亦无镇痛作用。适用于感冒、急慢性支气管炎、咽喉炎、支气管哮喘，肺结核及其它上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。氢溴酸右美沙芬从胃肠道吸收完全，在进入体循环前通过肠壁、门脉及肝，有首过效应。

氢溴酸右美沙芬由罗氏公司于1954年开发上市，1988年在我国注册。迄今获准生产、进口或进入新药临床阶段的氢溴酸右美沙芬主要是糖浆剂、片剂、胶囊、颗粒剂，每天需服用3~4次，服用不便，血药浓度波动大，峰浓度过高，不良反应严重。此外，氢溴酸右美沙芬的味道麻、苦，已有的品种难以掩盖药物的不良味道，患者顺应性较差，限制了氢溴酸右美沙芬的临床应用。

本发明所述的口腔速溶膜剂系指一定剂量的有效成分均匀分散于成膜材料中加工而成的薄膜制剂。药膜的大小厚薄于普通邮票相近，富有柔韧性，服用时无需用水，药物至于舌上或舌下，1分钟内迅速溶解于唾液，经口腔黏膜转运，避免了药物的肝首过效应，起效快，生物利用度高，是一种非常便捷高效的口服给药方式。

目前国内外均没有氢溴酸右美沙芬膜剂上市。氢溴酸右美沙芬的口感较差，味苦且麻，而制备成口腔速溶膜剂要求在口腔内快速溶解或崩解，所以需要使用掩味剂对氢溴酸右美沙芬进行掩味。由于口腔速溶膜剂太小、厚度有限，其辅料量受到限制，掩味剂占去一定比例后，成膜材料所占比例相应下降，对于成膜材料的成膜性有更高要求。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种口味良好、释药速度快的氢溴酸右美沙芬膜剂，通过掩味技术改善药物的不良味道，提高患者尤其是儿童患者和老年患者用药的顺应性。

本发明的另一个目的是提供一种高生物利用度的氢溴酸右美沙芬膜剂，从而可以降低给药剂量，减少服用时药物峰浓度过高、不良反应严重等现象。

本发明提供的氢溴酸右美沙芬膜剂的处方组成如下：

氢溴酸右美沙芬、掩味剂、成膜材料、保湿剂和遮光剂、甜味剂、着色剂。

本发明所述的离子交换树脂能有效改善苦味药物的适口性，并延长药物在体内的作用时间。本发明所述掩味剂选自离子交换树脂Amberlite IRA400、Amberlite IRA900CI、Amberlite IRP64、Amberlite TRP6、Amberlite IRP88中的一种或其混合物，优选Amberlite IRA400。

本发明所述的成膜材料不仅是药物载体，还需通过成膜，发挥增稠、赋形作用。其性质稳定、不与药物相互作用，还应具有良好水溶性，便于人体溶解、吸收。本发明所述成膜材料选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、高取代丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、海藻酸钠中的一种或几种，优选羟丙甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮。

本发明所述的保湿剂能提高膜剂的延展性和柔软性。本发明所述保湿剂选自聚乙二醇400、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油中的一种或其混合物，优选聚乙二醇400。

本发明所述的遮光剂可阻挡光线透过，使活性成分稳定。氢溴酸右美沙芬遇光不稳定，本发明适量加入遮光剂提高膜剂对光的稳定性。本发明所述遮光剂选自二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁棕中的一种或其混合物，优选二氧化钛。

本发明所述甜味剂选自阿斯帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、木糖醇、甜菊苷、甘草甜素、香精、糖精、糖精钠中的一种或其混合物，优选木糖醇。

所述的氢溴酸右美沙芬膜剂的组成，按重量计为：

   氢溴酸右美沙芬                  5~30重量份

离子交换树脂                   10~40重量份

成膜材料                       20~50重量份

保湿剂                         20~40重量份

遮光剂                          0.1~3重量份

甜味剂                          1~10重量份

着色剂                          0~0.1重量份。

本发明又一目的是提供一种氢溴酸右美沙芬膜剂的制备方法，包括如下步骤：

a) 将主药氢溴酸右美沙芬溶于无水乙醇，加入离子交换树脂，搅拌均匀；

b) 减压蒸馏除去无水乙醇，制成氢溴酸右美沙芬/离子交换树脂复合物；

c) 将成膜材料加入适量水中搅拌溶解，得到溶液3；

d) 加入水调节粘度至1000~20000cps；

e) 剧烈搅拌下将氢溴酸右美沙芬/离子交换树脂复合物加入溶液3，继续搅拌至溶液均匀；

f) 加入甜味剂和食用色素搅拌均匀；

g) 减压脱去气泡，待用；

h) 将脱去气泡的溶液转移至涂布机机头，涂布在基质为防粘纸表面，成为均匀的膜；

i) 将涂布好的膜传送进入鼓风烘箱，在50~80℃温度下除去水分，制成厚度为25~200μm的固体薄膜；

j) 将烘好的薄膜切割成合适大小，每片薄膜重量约为50~200mg。

本发明采用溶液涂布法在涂布机上制备氢溴酸右美沙芬膜剂，提高了药物的稳定性和生产效率。

本发明的使用方法：

将膜剂置于舌上或舌下，1分钟内迅速溶解于唾液，完成服药过程。

本发明的优点在于：1. 药物在口腔中遇到唾液时能迅速溶解，起效迅速；2. 药物变成液体后，经口腔黏膜转运，避免了药物的肝首过效应，生物利用度高；3. 药物口感良好，无砂砾感和苦麻感，提高了患者的顺应性；4. 不需要用水送服，没有堵塞气管的危险，适合儿童患者和老年患者服用；5. 药物稳定性好，便于保存，携带方便。

具体实施方式

本发明通过以下实施例作进一步阐述，但本发明的范围并不限于这些实施例。

实施例1

每片含氢溴酸右美沙芬7.5mg，每1000片氢溴酸右美沙芬膜剂的组成为：

原辅料名称	用量(g)
		氢溴酸右美沙芬	7.5
Amberlite IRA400	15
		聚乙烯基吡咯烷酮	12
羟丙甲基纤维素 E5	20
		聚乙二醇	38
二氧化钛	1
		木糖醇	6.5
胭脂红色素	0.01
		无水乙醇	100
水	300

本实施例主药为氢溴酸右美沙芬，离子交换树脂Amberlite IRA400为掩味剂，聚乙烯基吡咯烷酮和羟丙甲基纤维素E5为成膜材料，聚乙二醇400为保湿剂，二氧化钛为遮光剂，木糖醇为甜味剂，胭脂红色素用于增加膜剂的外观美感。

本实施例的制备工艺，通过以下步骤进行：

1. 将7.5g主药氢溴酸右美沙芬溶于100g无水乙醇，加入离子交换树脂Amberlite IRA400，搅拌3.5h；

2. 旋转减压蒸馏除去无水乙醇，制成氢溴酸右美沙芬/ Amberlite IRA400复合物；

3. 将12g聚乙烯基吡咯烷酮和20g羟丙甲基纤维素加入180g水中搅拌2小时；

4. 加入20g水调节粘度至8000cps；

5. 剧烈搅拌下将氢溴酸右美沙芬/ Amberlite IRA400复合物及1g二氧化钛加入溶液3，继续搅拌1.5h；

6. 搅拌下加入6.5g木糖醇和0.01g胭脂红色素，搅拌0.5h；

7. 减压脱去气泡，待用；

8. 将脱去气泡的溶液转移至涂布机机头，涂布在基质为防粘纸表面，成为均匀的膜；

9. 将涂布好的膜传送进入鼓风烘箱，在50℃温度下除去水分，制成厚度为25μm的固体薄膜；

10. 将烘好的薄膜切割成长6厘米、宽2厘米的小片，每片薄膜重量约为100mg。

评价：该膜剂外观为粉红色，柔韧性好，在口腔内溶解较快，口味甜。将氢溴酸右美沙芬膜剂放入37℃的50mL恒温水浴中，溶化时限为25s。

实施例2：

每片含氢溴酸右美沙芬15mg，每1000片氢溴酸右美沙芬膜剂的组成为：

原辅料名称	用量(g)
		氢溴酸右美沙芬	15
Amberlite IRA400	30
		聚乙烯基吡咯烷酮	12
羟丙甲基纤维素 E5	15
		聚乙二醇	20
二氧化钛	1
		木糖醇	7
胭脂红色素	0.01
		无水乙醇	100
水	300

本实施例的制备工艺与实施例1中相同，最后得到的薄膜厚度为50μm。切割成长3厘米，宽2厘米的小片，每片薄膜重量为100mg。

评价：该膜剂外观为粉红色，柔韧性好，在口腔内溶解较快，口味甜。将氢溴酸右美沙芬膜剂放入37℃的50mL恒温水浴中，溶化时限为31s。

实施例3：

每片含氢溴酸右美沙芬15mg，每1000片氢溴酸右美沙芬膜剂的组成为：

原辅料名称	用量(g)
		氢溴酸右美沙芬	15
Amberlite IRA400	25
		聚乙烯基吡咯烷酮	12
羟丙甲基纤维素 E5	20
		聚乙二醇	20
二氧化钛	1
		木糖醇	7
胭脂红色素	0.01
		无水乙醇	100
水	300

本实施例的制备工艺与实施例1中相同，最后得到的薄膜厚度为50μm。切割成长3厘米，宽2厘米的小片，每片薄膜重量为100mg。

评价：该膜剂外观为粉红色，柔韧性好，在口腔内溶解较快，口味略苦。将氢溴酸右美沙芬膜剂放入37℃的50mL恒温水浴中，溶化时限为27s。

实施例4：

每片含氢溴酸右美沙芬7.5mg，每1000片氢溴酸右美沙芬膜剂的组成为：

原辅料名称	用量(g)
		氢溴酸右美沙芬	7.5
Amberlite IRA400	22.5
		聚乙烯基吡咯烷酮	12
羟丙甲基纤维素 E5	10
		聚乙二醇	40
二氧化钛	1
		木糖醇	7
胭脂红色素	0.01
		无水乙醇	100
水	300

本实施例的制备工艺与实施例1中相同，最后得到的薄膜厚度为50μm。切割成长3厘米，宽2厘米的小片，每片薄膜重量为100mg。

评价：该膜剂外观为粉红色，柔韧性一般，在口腔内溶解较快，口味甜。将氢溴酸右美沙芬膜剂放入37℃的50mL恒温水浴中，溶化时限为35s。

Claims (8)

1.一种氢溴酸右美沙芬膜剂，其特征在于含有有效剂量的活性成分氢溴酸右美沙芬、掩味剂、成膜材料、保湿剂和遮光剂，以及必要的药学可接受的甜味剂和/或着色剂。

2.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬膜剂，其特征在于所述掩味剂选自离子交换树脂Amberlite IRA400、Amberlite IRA900CI、Amberlite IRP64、Amberlite TRP6、Amberlite IRP88中的一种或几种，优选Amberlite IRA400。

3.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬膜剂，其特征在于所述成膜材料选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、海藻酸钠中的一种或其混合物，优选羟丙甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮。

4.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬膜剂，其特征在于所述保湿剂选自聚乙二醇400、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油中的一种或其混合物，优选聚乙二醇400。

5.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬膜剂，其特征在于所述遮光剂选自二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁棕中的一种或其混合物，优选二氧化钛。

6.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬膜剂，其特征在于所述甜味剂选自阿斯帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、木糖醇、甜菊苷、甘草甜素、香精、糖精、糖精钠中的一种或其混合物，优选木糖醇。

7.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬膜剂，其特征在于按重量计，其组成为：

氢溴酸右美沙芬                  5~30重量份

离子交换树脂                    10~40重量份

成膜材料                          20~50重量份

保湿剂                             20~40重量份

遮光剂                              0.1~3重量份

甜味剂                              1~10重量份

着色剂                              0~0.1重量份。

8.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬膜剂，其特征在于其制备方法包括如下步骤：

a) 将主药氢溴酸右美沙芬溶于无水乙醇，加入离子交换树脂，搅拌均匀；

b) 减压蒸馏除去无水乙醇，制成氢溴酸右美沙芬/离子交换树脂复合物；

c) 将成膜材料加入适量水中搅拌溶解，得到溶液3；

d) 加入水调节粘度至1000~20000cps；

e) 剧烈搅拌下将氢溴酸右美沙芬/离子交换树脂复合物加入溶液3，继续搅拌至溶液均匀；

f) 加入甜味剂和食用色素搅拌均匀；

g) 减压脱去气泡，待用；

h) 将脱去气泡的溶液转移至涂布机机头，涂布在基质为防粘纸表面，成为均匀的膜；

i) 将涂布好的膜传送进入鼓风烘箱，在50~80℃温度下除去水分，制成厚度为25~200μm的固体薄膜；

j) 将烘好的薄膜切割成合适大小，每片薄膜重量约为50~200mg。