CN102600112A - 一种以芬太尼为主药活性成分的口腔内分散溶解的膜剂 - Google Patents

Abstract

一种以芬太尼为主药活性成分的口腔内分散溶解的膜剂，本发明涉及的膜剂，其在口腔中迅速分散或溶解，服用方便，起效快，携带方便，口味良好。特别适合于老人及儿童服用。

Description

一种以芬太尼为主药活性成分的口腔内分散溶解的膜剂

技术领域

本发明涉及一种以芬太尼为主药活性成分的口腔内分散溶解的膜剂，及其制备方法，以及在体外的性质，该制剂携带方便，服用方便，崩解迅速，在口腔中不用水服即可崩解，尤其适用于老年人及儿童服用。

背景技术

芬太尼是高效阿片类镇痛药，作用为吗啡的50～100倍。药效和吗啡相近，除镇痛作用外还有降低心率、抑制呼吸、减少平滑肌蠕动等作用。成瘾性比吗啡小。适用于各种疼痛及外科、妇科等手术后和手术过程中的镇痛；目前芬太尼国内应用的剂型有注射剂及透皮帖剂。注射给药起效迅速，但具有一定的创伤性，患者依从性较差，而透皮帖剂起效较慢，效果不够理想。

芬太尼口腔分散膜片携带方便，服用方便，在没有水的情况下也可以服用，而且崩解非常迅速，普通的膜剂在0.5分钟之内能全部分散溶解，崩解较快的膜剂可以在10秒内崩解，起效迅速。还有一个最大的优点，对于儿童，及不能吞咽的患者，只需要将其放在口腔中即可，从而免除了注射及输液的痛苦。

发明内容

本发明的目的是提供一种以芬太尼为主要活性成分的在口腔内迅速崩解并分散的膜剂处方，及制备工艺，以及其在体外溶解的性质。芬太尼为人工合成的强效麻醉性镇痛药。镇痛作用机制与吗啡相似，为阿片受体激动剂，作用强度为吗啡的60～80倍。与吗啡和哌替啶相比，本品作用迅速，维持时间短，不释放组胺、对心血管功能影响小，能抑制气管插管时的应激反应。本品对呼吸的抑制作用弱于吗啡，但静脉注射过快则易抑制呼吸。

本发明所述的芬太尼膜剂，其在口腔内分散或溶解，其特征在于，该制剂由芬太尼作为活性成分和空白膜剂组成。

所述的药物活性成分芬太尼，其特征在于，所述的每个制剂成品，即每块膜片含芬太尼活性成分比例为1mg-30mg。

所述的药物活性成分，其特征在于，活性成分可以是芬太尼或其盐或其水合物，优选为枸椽酸芬太尼。

所述的空白膜剂，其特征在于，所述的空白膜剂包括成膜材料、增塑剂、稀释剂、调色剂，矫味剂等组成。

所述的成膜材料，其特征是，成膜材料可以为纤维素类、淀粉、糊精、明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、白芨、聚乙烯胺类、聚乙烯缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇类等。成膜材料的用量，是极其关键的一个参数，能够得到符合要求的成品，其在成品中比例为15％-60％。

所述的增塑剂，其特征是，增塑剂可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或其任意两个或其三个的混合物，聚乙二醇分子量优选为200-1500区间，小分子的聚乙二醇对于增塑效果更佳。增塑剂比例优选为成膜材料用量的15-40％。

处方中所述的稀释剂，其特征是，该稀释剂可以是甘露醇，木糖醇，山梨醇，蔗糖，麦芽糖，葡萄糖，果糖，乳糖，磷酸钙，磷酸氢钙，碳酸钙，糊精，环糊精，麦芽糖糊精，微晶纤维素，羟丙纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇，预胶化淀粉，淀粉，米淀粉，或其任意的组合物。

所述的膜剂，其特征是，其采用了特别的制备方法，首先配制粘度适中的胶液，再将胶液涂布于一定的衬材上，如PET薄膜上，通过加热去除水分，胶液成膜，从衬材上剥离形成的膜，将其切割成小块而后进行单剂量包装。

所述的芬太尼膜剂，其特征是，在口腔内迅速的崩解，而后分散或溶解，膜片的崩解速率对于药物的疗效有着直接的作用，而评价其崩解的考察指标为崩解时限，通过本发明制备的膜片在37℃的水中崩解时间小于0.5分钟，达到了迅速起效的目的。

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的芬太尼口腔膜片做进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例。

实施例1

处方：

	单剂量(单位：g)
		聚乙烯醇	50
聚乙二醇1000	6.0
		丙二醇	6.0
木糖醇	6.0
		微晶纤维素PH101	9.0
羟丙纤维素	6.0
		大米淀粉	4.8
三氯蔗糖	1.5
		甜橙香精	3.0
红色色淀	0.6
		枸橼酸芬太尼	0.1
水	360ml

工艺：

●取热纯化水150ml，加入处方量的丙二醇、聚乙二醇1000水浴(70℃)搅拌溶解。待全部溶解后，加入30g的聚乙烯醇分散。

●待聚乙烯醇分散溶解后，加入60ml热纯化水，水浴(70℃)搅拌。并加入剩余的聚乙烯醇，水浴70℃搅拌均匀，冷却静置过夜。

●取150ml纯化水，依次溶解处方量的木糖醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、大米淀粉、三氯蔗糖、甜橙香精、红色色淀。待上述混合均匀后，与溶液(2)混合均匀。

●向上述混合均匀的溶液中加入枸橼酸芬太尼混合均匀，静置，去气泡。

●用德国Optimags公司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在70℃进行烘干。

●切割，包装。

实施例2

处方：

	单剂量(单位：g)
		羧甲基纤维素钠	10
聚乙二醇1000	6.0
		丙二醇	6.0
山梨醇	6.0
		微晶纤维素PH101	9.0
羟丙纤维素	6.0
		大米淀粉	4.8
三氯蔗糖	1.5
		香橙香精	3.0
红色色淀	0.6
		枸橼酸芬太尼	0.1
水	360ml

工艺：

●取热纯化水150ml，加入处方量的丙二醇、聚乙二醇1000水浴(70℃)搅拌溶解。待全部溶解后，加入羧甲基纤维素钠分散。

●待羧甲基纤维素钠分散溶解后，加入60ml热纯化水，水浴(70℃)搅拌均匀，冷却静置过夜。

●取150ml纯化水，依次溶解处方量的山梨醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、大米淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、红色色淀。待上述混合均匀后，与溶液(2)混合均匀。

●向上述混合均匀的溶液中加入粉碎的枸橼酸芬太尼原料药，搅拌均匀。静置，去气泡。

●用德国Optimags分司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在70℃进行烘干。

●切割，包装。

实施例3

处方：

	单剂量(单位：g)
		果胶	15.0
聚乙二醇1000	6.0
		丙二醇	6.0
甘露醇	6.0
		微晶纤维素PH101	9.0
羟丙纤维素	6.0
		预胶化淀粉	4.8
三氯蔗糖	1.5
		香橙香精	3.0
红色色淀	0.6
		水	360ml
枸橼酸芬太尼	8.4
		波拉克林	12.6

工艺：

●取热纯化水150ml，加入处方量的丙二醇、聚乙二醇1000水浴(70℃)搅拌溶解。待全部溶解后，加入30g的聚乙烯吡咯烷酮分散。

●待聚乙烯吡咯烷酮分散溶解后，加入60ml热纯化水，水浴(70℃)搅拌。并加入剩余的聚乙烯吡咯烷酮水浴70℃搅拌均匀，冷却静置过夜。

●取150ml纯化水，依次溶解处方量的甘露醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、预胶化淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、红色色淀。待上述混合均匀后，与溶液(2)混合均匀。

●向上述混合均匀的溶液中加入粉碎的枸橼酸芬太尼，搅拌均匀。静置，去气泡。

●用德国Optimags分司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在70℃进行烘干。

●切割，包装。

实施例4：不同剂型芬太尼对小鼠的镇痛作用

取KM种小鼠40只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为4组，每组10只。分别为模型对照(注射给药)、芬太尼(注射给药)组、芬太尼(口腔贴膜给药)组。给药45min后，各鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1mL/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数，计算镇痛抑制率，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有明显的镇痛作用，注射给药与口腔贴膜给药组的作用效果没有显著性差异。所以口腔贴膜可以替代注射给药的方法，用于镇痛的治疗。见表2

表2药物对小鼠醋酸性扭体反应的抑制作用

与芬太尼注射组相比，*P＞0.05

Claims (7)

1.一种以芬太尼为主药活性成分的口腔内分散溶解的膜剂，其特征在于，该制剂由芬太尼和空白膜剂组成。

2.权利要求1的所述的药物活性成分芬太尼，其特征在于，所述的每个制剂单位含芬太尼比例为1mg-30mg。

3.权利要求1所述的药物活性成分芬太尼，其特征在于，活性成分可以是芬太尼在药学上可接受的盐或者水合物，包括枸橼酸芬太尼。

4.权利要求1所述的空白膜剂，其特征在于，所述的空白膜剂至少包括成膜材料、增塑剂、稀释剂和调味剂组成。

5.权利要求4的成膜材料，其特征是，成膜材料可以为纤维素类、淀粉、糊精、明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、白芨、聚乙烯胺类、聚乙烯缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇类等。

6.权利要求4的增塑剂，其特征是，增塑剂可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或其混合物。

7.权利要求4的稀释剂，其特征是，该稀释剂可以是甘露醇，木糖醇，山梨醇，蔗糖，麦芽糖，葡萄糖，果糖，乳糖，磷酸钙，磷酸氢钙，碳酸钙，糊精，环糊精，微晶纤维素，羟丙纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇，预胶化淀粉，淀粉，米淀粉，或其任意的组合物。