CN104940173A - 可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂及其制备方法，该可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂可以是一种速溶芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，也可以是一种可溶性缓释芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，还可以是一种速溶和可溶性缓释芬太尼及其衍生物口颊双层膜制剂。所述速溶膜在口腔中1分钟内可在颊粘膜处快速溶解，释放芬太尼其衍生物，达到高效止痛的临床效果。所述缓释膜在口腔中4小时内缓慢释药，长时间维持有效血药浓度。所述速溶缓释双层膜不仅可起效快，而且药效持久，可持续镇痛。

Description

可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂及其制备方法。

背景技术

芬太尼及其类似物，如阿芬太尼，卡芬太尼，洛芬太尼，瑞芬太尼，舒芬太尼，曲芬太尼等，都是高效阿片类镇痛药，作用为吗啡的50-100倍。药效和吗啡相近，除镇痛作用外，还有降低心率、抑制呼吸、减少平滑肌蠕动等作用。成瘾性比吗啡小，适用于各种疼痛及外科、妇科等手术后和手术过程中的镇痛。在这种类阿片类物质以及芬太尼中可以观察到的副作用是恶心，循环系统紊乱，便秘或搔痒和威胁生命的呼吸不畅，因此除了需要立即起效的部分外，还需要缓慢而连续地向体内给药。然而，由于口服此类药物的生物利用度差，所以不能使用口服缓释剂型。

美国Cephalon 公司1998 年上市的芬太尼口腔粘膜给药制剂（商品名：ACTIQ）为带手柄的白色圆形片，使用时需要用手将片剂按在粘膜部位直至溶解吸收，若患者口腔干燥还会极大地影响药物吸收。2006 年11 月Cephalon 公司采用OraVescent 释药发明技术开发了首个用以治疗阿片耐受性癌症患者突发性疼痛的芬太尼口腔粘膜贴片( 商品名：Fentora)。Fentora 起效迅速，10-15 分钟即可达到有效血药浓度，但是其镇痛作用短暂，不能完全满足镇痛的需要。目前芬太尼国内应用的剂型有注射剂、透皮贴剂，口含片，咀嚼片，舌下贴片，口腔贴膜剂，舌下喷雾剂。注射给药，舌下贴片，舌下喷雾剂，口腔贴膜剂起效迅速，但难以持久，而透皮帖剂起效较慢，临床效果不够理想，口含片，咀嚼片则有大部分芬太尼通过唾液进入到胃肠道，产生首过效应。

因此，将此类药物开发成既能快速起效，又能持久有效的制剂是很有必要的，最优的途径是通过口腔粘膜给药。

发明内容

本发明提供的可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂及其制备方法，该可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂可以是一种速溶芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，也可以是一种可溶性缓释芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，还可以是一种速溶和可溶性缓释芬太尼及其衍生物口颊双层膜制剂。所述速溶膜在口腔中1分钟内可在颊粘膜处快速溶解，释放芬太尼其衍生物，达到高效止痛的临床效果。所述缓释膜在在口腔中4小时内缓慢释药，长时间维持有效血药浓度。所述速溶缓释双层膜不仅可起效快，而且药效持久，可持续镇痛。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，其特征在于，该可溶性口颊膜制剂是一种通过口颊粘膜进行芬太尼及其衍生物给药的可溶性膜制剂，药物被口颊粘膜吸收后，该膜制剂可在口腔中完全溶解。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，活性成分含量为0.01-5mg。

在本发明中，所述活性成分是指芬太尼和/或芬太尼类似物衍生物，优选芬太尼，卡芬太尼，罗芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼及其混合物。优选活性成分是游离碱的形式，其也可以是医药学上可接受的盐类或游离碱，如柠檬酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，酒石酸盐，氯化盐，溴化盐等。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，其组分还包括高分子聚合物，增塑剂，填充剂，色素，矫味剂， 唾液刺激剂，促渗透剂。

所述的芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，该速溶膜可在1分钟内完全溶解，释放出芬太尼及其衍生物；该速溶膜（重量百分比）包括活性成分，30-60%水溶性高分子聚合物，4-20%增塑剂，10-20%填充剂，0-1%色素，0-5%矫味剂，0-5%唾液刺激剂，0-5%促渗透剂。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊缓释膜，该缓释膜可在4小时内完全溶解，缓慢释放出芬太尼及其衍生物，维持有效的血药浓度数小时；该缓释膜包括（重量百分比）活性成分，30-70%高分子聚合物，0-15%的增塑剂，0-1%色素，0-3%促渗透剂，0-5%矫味剂，0-20%填充剂。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，其特征在于，该可溶性口颊膜制剂是一种包括一层速溶膜和一层缓释膜构成的双层膜，速溶缓释双层膜不仅可起效快，而且药效持久，可持续镇痛；该可溶性芬太尼及其衍生物口颊双层膜制剂的速溶膜在口腔中可在1分钟内完全溶解，释放出芬太尼及其衍生物；所述速溶膜组分包括（重量百分比）活性成分，30-60%水溶性高分子聚合物，4-20%增塑剂，10-20%填充剂，0-1%色素，0-5%矫味剂，0-5%唾液刺激剂，0-5%促渗透剂；该可溶性芬太尼及其衍生物口颊双层膜制剂的缓释膜在在口腔中可在4小时内完全溶解，释放出芬太尼及其衍生物，维持有效的血药浓度数小时；该缓释膜组分包括活性成分，30-70%高分子聚合物，0-15%增塑剂，0-20%填充剂，0-1%色素，0-5%矫味剂，0-3%吸收促进剂。

所述的芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，该速溶膜选用的水溶性高分子聚合物是支链淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，羟丙甲纤维素2910，羟甲基纤维素钠，聚卡波非，透明质酸，黄原胶，豆角胶，瓜尔胶，角叉菜胶，海藻酸钠，壳聚糖，聚环氧乙烯，聚原酸酯，聚羟基丁酸，聚氰基丙烯酸，聚偶磷氮，聚乙烯醇，聚合松香中的一种或几种；进一步地水溶性高分子聚合物优选由聚乙烯吡咯烷酮，羟甲基纤维素钠和黄原胶组成，三者之间的重量比为8-12重量份的聚乙烯吡咯烷酮，5-10重量份的羟甲基纤维素钠和5-10重量份的黄原胶。

所述的芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，该速溶膜选用的增塑剂是甘油，丙烯醇，低分子量聚乙二醇，邻苯二甲酸盐类衍生物如二甲基，二乙基邻苯甲二酸二丁酯，柠檬酸盐衍生物如三丁基、三乙基、乙酰基柠檬酸盐，三乙酸甘油酯，蓖麻油等中一种或几种；进一步地优选为甘油。

所述的芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，该速溶膜选用的填充剂是微晶纤维素，甘露醇，乳糖，淀粉，环糊精，预胶化淀粉中的一种或几种；进一步地优选为乳糖。

所述的芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，该速溶膜选用的色素是二氧化钛或药用染料。

所述的芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，该速溶膜选用的矫味剂是蔗糖，葡萄糖，糖精纳，纽甜，甜菊素，阿司帕坦，三氯蔗糖，安塞蜜中的一种或几种；进一步地优选为甜菊素。

所述的芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，该速溶膜选用的唾液刺激剂是柠檬酸，苹果酸，乳酸，酒石酸，乳糖等；进一步地优选为乳糖。

所述的芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，该速溶膜选用的促渗透剂优选丙二醇，薄荷醇，聚山梨酯，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油，进一步地优选为薄荷醇。

所述的芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，其制备方法为溶剂浇铸法，热熔挤压法，固体分散挤压法，碾压法，半固体浇铸法等。

所述的芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，其制备方法包括以下步骤：

a.       将活性成分，高分子聚合物，增塑剂，填充剂，色素，矫味剂，唾液刺激剂，促渗透剂混合均匀，熔融，挤出成膜剂；

b.      将膜剂切割成适宜的形状。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊缓释膜，该缓释膜选用的高分子聚合物是聚异丁烯，聚硅氧烷，丙烯酸酯类聚合物及其共聚物，羟丙甲基纤维素，卡波姆，聚卡波非中的一种或几种；进一步地所述高分子聚合物由聚丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素组成。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊缓释膜，该缓释膜选用的增塑剂是甘油，丙烯醇，低分子量聚乙二醇，邻苯二甲酸盐类衍生物如二甲基，二乙基邻苯甲二酸二丁酯，柠檬酸盐衍生物如三丁基、三乙基、乙酰基柠檬酸盐，三乙酸甘油酯，蓖麻油中的一种或几种；进一步地优选为柠檬酸三乙酯。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊缓释膜，该缓释膜选用的色素为药用染料。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊缓释膜，该缓释膜选用的矫味剂，其可以是蔗糖，葡萄糖，糖精纳，纽甜，甜菊素，阿司帕坦，三氯蔗糖，安塞蜜中的一种或几种；进一步地优选为蔗糖。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊缓释膜，该缓释膜选用的填充剂是微晶纤维素，甘露醇，乳糖，淀粉，环糊精，预胶化淀粉中一种或几种；进一步地优选为微晶纤维素。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊缓释膜，该缓释膜选用的促渗透剂优选丙二醇，丙二醇，薄荷醇，聚山梨酯，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油；进一步地优选为聚山梨酯。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊缓释膜，其制备方法包括以下步骤：

a. 将活性成分，高分子聚合物，色素，促渗透剂，矫味剂，填充剂混合均匀，熔融，挤出成膜剂；

b. 将膜剂切割成适宜的形状。

所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊双层膜制剂，其制备方法是先制备可溶性芬太尼及其衍生物口颊缓释膜，然后在制备所得的可溶性缓释膜上制备一层芬太尼及其衍生物口颊速溶膜，即构成速溶和可溶性缓释双层膜。该速溶和可溶性缓释双层膜的制备方法为溶剂浇铸法，热熔挤压法，固体分散挤压法，碾压法，半固体浇铸法等，优选热熔挤压法。其制备方法包括以下步骤：

a. 缓释膜制备：将活性成分，高分子聚合物，色素，促渗透剂，矫味剂，填充剂混合均匀，熔融，挤出成膜剂；

b. 双层膜制备：将活性成分，高分子聚合物，增塑剂，填充剂，色素，矫味剂，唾液刺激剂，促渗透剂以适当的溶剂溶解，搅拌均匀，抽真空去掉气泡，将其均匀涂抹在上述缓释膜上，蒸干溶剂；

c. 将膜剂切割成适宜的形状。

作为本发明的一个优选实施方案，在速溶膜或双层膜中，所述速溶膜由重量百分比为1-5%活性成分，60-65%高分子聚合物，10-15%的增塑剂，0-0.01%色素，1-3%促渗透剂，3-5%矫味剂和10-15%填充剂组成；水溶性高分子聚合物优选由聚乙烯吡咯烷酮，羟甲基纤维素钠和黄原胶组成，三者之间的重量比为8-12重量份的聚乙烯吡咯烷酮，5-10重量份的羟甲基纤维素钠和5-10重量份的黄原胶，更进一步优选为10重量份的聚乙烯吡咯烷酮，7重量份的羟甲基纤维素钠和8重量份的黄原胶；所述增塑剂为甘油；所述填充剂为乳糖；所述色素为氧化铁红；所述矫味剂为甜菊素；所述唾液刺激剂为乳糖；所述促渗透剂为薄荷醇。

作为本发明的一个优选实施方案，在缓释膜或双层膜中，所述缓释膜由0.1-0.5%活性成分，60-65%高分子聚合物，10-15%的增塑剂，0-0.01%色素，1-3%促渗透剂，3-5%矫味剂和10-15%填充剂组成；所述高分子聚合物由3重量份的羟丙甲基纤维素K15M和2重量份的Eudragit L100；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述填充剂为微晶纤维素；所述促渗透剂为聚山梨酯；所述药用染料为柠檬黄；所述矫味剂为蔗糖。

按照本发明优选实施方案制备的芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜的生物利用度达到80.87%，92.6%和91.22%，基本接近芬太尼注射剂的生物利用度，相比芬太尼肌内注射时的生物利用度67%，本发明的芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜生物利用度显著提高。

进一步的，本发明所述药物不局限于芬太尼、芬太尼系列药物，其他能够或者需要快速、持续镇痛的有效成分都可以采用此种方式。

附图说明

图1  芬太尼速溶缓释双层口颊膜剂结构示意图；

图2  三种芬太尼口颊膜制剂（芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜）溶出度；

图3  Franz 扩散池结构示意图；

图4 三种芬太尼口颊膜制剂（芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜）体外渗透情况；

图5  三种芬太尼口颊膜制剂（芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜）在比格犬体内的药代动力学曲线。

具体实施方式

下面将结合附图以及进一步的详细说明来举例说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。

实施例1 芬太尼口颊速溶膜剂的制备

处方：

步骤：

a.       将芬太尼，甜菊素，甘油，乳糖，薄荷醇，氧化铁红依次溶解于200ml80%乙醇溶液；

b.      将聚乙烯吡咯烷酮，羟甲基纤维素，黄原胶溶于a溶液中，搅拌均匀，静置过夜脱气；

c.       将b液均匀涂布，湿膜厚度约为300-400μm，即每平分厘米约含0.05mg芬太尼，并于70℃烘干；

d.      烘干后，测其单位平分厘米含量。

实施例2 可溶性芬太尼口颊缓释膜剂的制备

处方：

步骤：

a.       将芬太尼，羟丙甲基纤维素K15M，蔗糖，Eudragit L100，微晶纤维素，柠檬酸三乙酯，柠檬黄混合均匀；

b.      160℃下热熔挤出成膜剂，控制膜厚度为250μm，每平分厘米约含0.1mg芬太尼

c.       测其单位平分厘米含量。

实验例3 可溶性芬太尼口颊速溶缓释双层膜剂的制备

处方：

速溶膜处方：

缓释膜处方：

工艺：

a.         将缓释膜处方量的芬太尼，羟丙甲基纤维素K15M，蔗糖，Eudragit L100，微晶纤维素，柠檬酸三乙酯，柠檬黄混合均匀；

b.        160℃下热熔挤出成膜剂，控制膜厚度为250μm，每平分厘米约含0.1mg芬太尼

e.       将速溶膜处方量的芬太尼，甜菊素，甘油，乳糖，薄荷醇，氧化铁红依次溶解于40ml80%乙醇溶液；

f.       将聚乙烯吡咯烷酮，羟甲基纤维素，黄原胶溶于e溶液中，搅拌均匀，静置过夜脱气；

c.         将f液均匀涂布于b膜上，湿膜厚度约为300-400μm，即每平分厘米约含0.05mg芬太尼，并于70℃烘干；

d.        测其单位平分厘米含量。

实施例4  芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜和芬太尼速溶缓释双层膜溶解时间对比

     分别切取同样大小（2cm×2cm）速溶膜（实施例1），缓释膜（实施例2），双层膜（实施例3）进行溶解时间测定：在装有100ml蒸馏水的烧杯中放入搅拌子，开启磁力搅拌50rpm，将蒸馏水水浴加热恒温至37℃。将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，平行测定三次，平均值如下：

实验例5  体外溶出实验结果对比

     切取含药量为0.6mg的芬太尼速溶膜（实施例1），芬太尼缓释膜（实施例2），芬太尼速溶缓释双层膜（实施例3）进行溶出实验：在装有100ml蒸馏水的烧杯中放入搅拌子，开启磁力搅拌50rpm，将蒸馏水水浴加热恒温至37℃。将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，定时检测芬太尼溶出情况。

所制备的芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜累积释放率如图2 所示，结果表明速释膜能够在最短的时间内释放；缓释层能够维持较长时间的释放，，而双层膜结合了速释层和缓释层的优势，既能较快速的释放又能维持较长的释放时间，具有良好的药物释放曲线。

实施例6 体外渗透性实验

为模拟人体体液环境并达到漏槽条件，本研究采用立式Franz扩散池（图3）为体外渗透性实验装置。转速为200rpm磁力搅拌，水浴温度控制在37℃，采用猪口腔粘膜组织进行实验，猪粘膜厚度约800μm。分别切取含量为0.2mg的芬太尼速溶膜（实施例1），芬太尼缓释膜（实施例2），芬太尼速溶缓释双层膜（实施例3）进行渗透性实验。

所制备的芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜的渗透情况如图4 所示，结果表明，三种膜剂均能顺利渗透过猪口腔粘膜细胞。速释膜能很快溶解并渗透过猪口腔粘膜细胞，缓释层能够维持较长时间的释放，而双层膜则兼有两种膜的特点。

实施例7  芬太尼速溶膜与市售品对小鼠的镇痛作用

小鼠30只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为3组，每组10 只。分别为模型对照(不处理)、芬太尼(注射给药)组、芬太尼(口腔贴膜给药) 组。给药45min 后，各鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液0.1mL/10g。观察15min 内出现的小鼠扭体反应次数，计算镇痛抑制率，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有明显的镇痛作用，注射给药与口腔贴膜给药组的作用效果没有显著性差异。结果如下表所示：

 

实施例8  芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜的在比格犬体内药代动力学研究

比格犬8只，分别随机进行芬太尼速溶膜（实施例1）、芬太尼缓释膜（实施例2）及芬太尼速溶缓释双层膜（实施例3）；给药量均为0.1mg；三周期交叉单次给药，每两周期之间间隔7天的洗脱期，分别于每次给药前（0h）及给药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，4，5，6，8，10，12及14h取血，并采用HPLC-MS-MS法测定血浆中芬太尼浓度，分别计算单次给药芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜后，芬太尼在比格犬体内的药代动力学参数。

芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜的药代动力学结果见下表，芬太尼药代动力学曲线见图5。芬太尼速溶膜快速溶解吸收，1小时达到峰浓度27.58±7.38 ng/ml，可快速起效；芬太尼缓释口颊膜剂缓慢释放，3小时达到峰浓度15.89±6.48 ng/ml，并可维持治疗药物浓度近4个小时；芬太尼速溶缓释双层口颊膜剂呈现双峰现象，1小时达到第一个峰浓度10.27±3.32 ng/ml，快速起效，3小时达到第二个峰浓度14.29±6.12 ng/ml，并同样可维持治疗药物浓度近4个小时。芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜的生物利用度达到80.87%，92.6%和91.22%，基本接近芬太尼注射剂的生物利用度，相比芬太尼肌内注射时的生物利用度67%，本发明的芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜生物利用度显著提高。

实施例9 芬太尼速溶膜、芬太尼缓释膜及芬太尼速溶缓释双层膜的稳定性考察

将芬太尼速溶膜（实施例1）、芬太尼缓释膜（实施例2）及芬太尼速溶缓释双层膜（实施例3）在40℃、相对湿度75%条件下放置12个月，按照实施例4的方法测定溶解时间，并且采用HPLC方法测定芬太尼含量；另外，设定以下对比例作为参照，对比例制备如下：

对比例1：聚乙烯吡咯烷酮K30用量为15g，羟甲基纤维素钠用量为10g，不添加黄原胶；其他组分用量及制备方法同实施例1。

对比例2：聚乙烯吡咯烷酮K30用量为15g，黄原胶用量为10g，不添加羟甲基纤维素钠；其他组分用量及制备方法同实施例1。

对比例3：将乳糖替换为微晶纤维素，组分用量及制备方法同实施例1。

对比例4：羟丙甲基纤维素K15M用量为30g，不添加Eudragit L100；其他组分用量及制备方法同实施例2。

对比例5：将微晶纤维素替换为淀粉，组分用量及制备方法同实施例2。

对比例6：将聚山梨酯替换为泊洛沙姆，组分用量及制备方法同实施例2。

对比例7：将速溶膜中的乳糖替换为微晶纤维素，将缓释膜中聚山梨酯替换为泊洛沙姆，组分用量及制备方法同实施例3。

具体结果如下：

药物制剂保存6个月后的芬太尼含量

药物制剂保存12个月后的芬太尼含量

 

本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (10)

1.可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，其特征在于，该可溶性口颊膜制剂是一种通过口颊粘膜进行芬太尼及其衍生物给药的可溶性膜制剂，药物被口颊粘膜吸收后，该膜制剂可在口腔中完全溶解；该可溶性口颊膜制剂的药物组分包括0.01-5mg活性成分，高分子聚合物，增塑剂，填充剂，色素，矫味剂， 唾液刺激剂，吸收促进剂。

2.权利要求1的可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，其活性成分包括芬太尼和/或芬太尼类似物衍生物，优选芬太尼，卡芬太尼，罗芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼及其混合物；优选活性物质是游离碱的形式，其也可以是医药学上可接受的盐类或游离碱，如柠檬酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，酒石酸盐，氯化盐，溴化盐等。

3.权利要求1的可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，其特征在于，该可溶性口颊膜制剂是一种速溶膜，该速溶膜在口腔中可在1分钟内完全溶解，释放出芬太尼及其衍生物；该速溶膜组分包括活性成分，30-60%水溶性高分子聚合物，4-20%增塑剂，10-20%填充剂，0-1%色素，0-5%矫味剂，0-5%唾液刺激剂，0-3%吸收促进剂。

4.权利要求1的可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，其特征在于，该可溶性口颊膜制剂是一种可溶性缓释膜，该缓释膜在口腔中可在4小时内完全溶解，释放出芬太尼及其衍生物，维持有效的血药浓度数小时；该缓释膜组分包括活性成分，30-70%高分子聚合物，0-15%增塑剂，0-20%填充剂，0-1%色素，0-5%矫味剂，0-3%吸收促进剂。

5.权利要求1的可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，其特征在于，该可溶性口颊膜制剂是一种包括一层速溶膜和一层缓释膜构成的双层膜，速溶缓释双层膜不仅可起效快，而且药效持久，可持续镇痛；该可溶性芬太尼及其衍生物口颊双层膜制剂的速溶膜在口腔中可在1分钟内完全溶解，释放出芬太尼及其衍生物；所述速溶膜组分包括活性成分，30-60%水溶性高分子聚合物，4-20%增塑剂，10-20%填充剂，0-1%色素，0-5%矫味剂，0-5%唾液刺激剂，0-3%吸收促进剂；该可溶性芬太尼及其衍生物口颊双层膜制剂的缓释膜在在口腔中可在4小时内完全溶解，释放出芬太尼及其衍生物，维持有效的血药浓度数小时；该缓释膜组分包括活性成分，30-70%高分子聚合物，0-15%增塑剂，0-20%填充剂，0-1%色素，0-5%矫味剂，0-3%吸收促进剂。

6.权利要求3和5所述的速溶膜，其特征在于，所述水溶性高分子聚合物是支链淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，羟丙甲纤维素2910，羟甲基纤维素钠，聚卡波非，透明质酸，黄原胶，豆角胶，瓜尔胶，角叉菜胶，海藻酸钠，壳聚糖，聚环氧乙烯，聚原酸酯，聚羟基丁酸，聚氰基丙烯酸，聚偶磷氮，聚乙烯醇，聚合松香中的一种或几种；进一步地水溶性高分子聚合物优选由聚乙烯吡咯烷酮，羟甲基纤维素钠和黄原胶组成，三者之间的重量比为8-12重量份的聚乙烯吡咯烷酮，5-10重量份的羟甲基纤维素钠和5-10重量份的黄原胶。

7.权利要求3和5所述的速溶膜，其特征在于，所述唾液刺激剂是柠檬酸，苹果酸，乳酸，酒石酸，乳糖中的一种或几种；所述速溶膜厚度为0.1-100μm；可采用溶剂浇铸法，热熔挤压法，固体分散挤压法，碾压法，半固体浇铸法等制备而成；其制备方法是：a）将活性成分，高分子聚合物，增塑剂，填充剂，色素，矫味剂，唾液刺激剂，吸收促进剂混合均匀，熔融，挤出成膜剂；b）将膜剂切割成适宜的形状。

8.权利要求4和5所述的可溶性缓释膜，其特征在于，所述高分子聚合物是聚异丁烯，聚硅氧烷，丙烯酸酯类聚合物及其共聚物，羟丙甲基纤维素，卡波姆，聚卡波非中的一种或几种；所述缓释膜厚度为100-300μm；可采用溶剂浇铸法，热熔挤压法，固体分散挤压法，碾压法，半固体浇铸法等，优选热熔挤压法等制备而成；其制备方法为：a）将活性成分，高分子聚合物，色素，吸收促进剂，矫味剂，填充剂混合均匀，熔融，挤出成膜剂；b）将膜剂切割成适宜的形状。

9.权利要求3、4和5所述的可溶性芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，其特征在于，所述增塑剂是甘油，丙烯醇，低分子量聚乙二醇，邻苯二甲酸盐类衍生物如二甲基，二乙基邻苯甲二酸二丁酯，柠檬酸盐衍生物如三丁基、三乙基、乙酰基柠檬酸盐，三乙酸甘油酯，蓖麻油中的一种或几种；所述填充剂是微晶纤维素，甘露醇，乳糖，淀粉，环糊精，预胶化淀粉中的一种或几种；所述色素为二氧化钛或药用染料；所述矫味剂是蔗糖，葡萄糖，糖精纳，纽甜，甜菊素，阿司帕坦，三氯蔗糖，安塞蜜中的一种或几种；所述促渗透剂优选丙二醇，薄荷醇，聚山梨酯，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油。

10.权利要求5的可溶性双层芬太尼及其衍生物口颊膜制剂，其制备方法是先制备权利要求3所述的速溶膜，然后在制备所得的速溶膜上制备一层权利要求4所述的缓释膜，即构成速溶和可溶性缓释双层膜，其制备步骤为：

a. 缓释膜制备：将活性成分，高分子聚合物，色素，吸收促进剂，矫味剂，填充剂混合均匀，熔融，挤出成膜剂；

b. 双层膜制备：将活性成分，高分子聚合物，增塑剂，填充剂，色素，矫味剂，唾液刺激剂，吸收促进剂以适当的溶剂溶解，搅拌均匀，抽真空去掉气泡，将其均匀涂抹在上述缓释膜上，蒸干溶剂；

c. 将膜剂切割成适宜的形状。