CN114668748A - 渐变型透皮贴剂及其制备方法、药物方面的应用 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种渐变型透皮贴剂及其制备方法和应用，所述渐变型透皮贴剂，包括至少一层活性功能膜层，其中所述活性功能膜层以其功能组分包括：a）药学上有效量的活性药物；b）药学上可接受的载体；c）能有效成膜的成膜介质；单个所述活性功能膜层内活性药物的含量或者浓度沿药物释放的方向渐变；和/或，当多层活性功能膜层形成层叠结构体时，所述层叠结构体内相应膜层的活性药物的含量或者浓度依层叠方向渐变。该药物制剂及其制备方法的用途包含但不限于药物逐步释放，指定部位释放，药物缓释，药物均匀/递变释放，多功能性药物，有效成分保护，靶向药物，提升患者感受等。

Description

渐变型透皮贴剂及其制备方法、药物方面的应用

技术领域

本申请属于药学技术领域，具体涉及一种渐变型透皮贴剂及其制备方法、药物方面的应用。

背景技术

任何药物在供给临床使用前，必须制成适合于医疗和预防应用的形式，这种形式称为药物的剂型，简称药剂。药物制成不同的剂型后，患者使用方便，易于接受，不仅药物用量准确，同时增加了药物的稳定性，有时还可减少毒副作用，也便于药物的贮存、运输和携带。

要提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，对药物制剂不断提出了更高的要求，药物的新剂型和新技术也正发挥愈来愈大的作用。

随着科技的发展，药物制剂品种越来越丰富，性能区分越来越精准，对药物制剂的使用方法要求也越来越规范。与此同时，随着合成药物的技术发展以及生物技术的突飞猛进，制备出的药物对环境的要求也逐步提高，诸如药物对光线、温度、湿度、氧气等比较敏感，需要遮光、低温、防潮、密闭等手段进行储存。

渐变型透皮贴剂中以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的缓释、控释剂型，它们不需要频繁给药、能在较长时间内维持药物有效浓度，称为缓释、控释给药系统；欲使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞，提高疗效并降低全身毒副作用，称为靶向给药系统；而反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量的自调式给药，即在发病高峰时期在体内自动释药的给药系统。正是以药物递送系统(Drug Delivery System，DDS，药物传递系统)为目标从而增加药物的利用率，提高疗效，降低成本，减少毒副作用。

药物递送系统是在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系。其目标是在恰当的时机将适量的药物递送到正确的位置。现代的药物给药方式如缓释、控释给药系统、靶向给药系统、自动释药的给药系统等等，这些药物制剂由于存在多功能复合药剂制备困难，分层药物制剂结构相对简单，均匀性较差等问题。许多患者因为未准确完成及时、分批服用多种药物，以及由于制剂结构相对简单，均匀性较差导致的药物有效成分未能在合适的环境、时间、位置被吸收利用而导致与预期相比效果不佳。本发明因此而来。

发明内容

本申请提供了一种渐变型透皮贴剂，其具有若干层活性功能膜层构成的层叠结构体，所述层叠结构体的截面为多层结构，每层用于负载药物活性成分，在药物控制释放、药物减缓释放、药物靶向释放方面具有显著的应用前景。

为解决现有技术中的技术问题，本申请采用的一个技术方案是：提供一种渐变型透皮贴剂，其特征在于，包括至少一层活性功能膜层，其中所述活性功能膜层以其功能组分包括：

a)药学上有效量的活性药物；

b)药学上可接受的载体；

c)能有效成膜的成膜介质；

单个所述活性功能膜层内活性药物的含量或者浓度沿药物释放的方向渐变；和/或，

当多层活性功能膜层形成层叠结构体时，所述层叠结构体内相应膜层的活性药物的含量或者浓度依层叠方向渐变。

优选的技术方案中，所述渐变型透皮贴剂还包括若干层非活性功能膜层，所述非活性功能膜层选自薄膜包衣层、水溶包衣层、脂溶包衣层、酸溶包衣层、碱溶包衣层、防水包衣层、压制包衣层等各种非活性、辅助性功能膜层的任意一种膜层；所述非活性功能膜层的总层数在1-10层；优选的，所述非活性功能膜层的总层数在1-5层；最优选的，所述非活性功能膜层的总层数在1-3层。

优选的技术方案中，所述渐变型透皮贴

剂中所述若干层非活性功能膜层至少设置在所述层叠结构体的一侧外侧；优选的，所述若干层非活性功能膜层作为壳部，所述层叠结构体作为核部，形成核壳结构；优选的，所述渐变型透皮贴剂还包括离型膜，所述离型膜与所述若干层非活性功能膜层间设置所述层叠结构体。

优选的技术方案中，所述渐变型透皮贴剂中功能膜层的总层数在3-500层；优选的，所述功能膜层的总层数在3-300层；优选的，所述功能膜层的总层数在3-100层；优选的，所述功能膜层的总层数在3-80层；最优选的，所述功能膜层的总层数在3-50层。

优选的技术方案中，所述活性功能膜层的膜层厚度为10nm-1cm；优选的，所述活性功能膜层的膜层厚度为50nm-0.6cm；最优选，所述活性功能膜层的膜层厚度为100nm-0.3cm；所述非活性功能膜层的膜层厚度为10nm-0.6cm；优选的，所述非活性功能膜层的膜层厚度为50nm-0.5cm；最优选，所述非活性功能膜层的膜层厚度为100nm-0.3cm。

优选的技术方案中，所述功能膜层是通过涂布方式逐层成膜而成，或者通过多层涂布方式一次成膜而成；优选的，所述涂布方式选自喷涂、辊涂、刮刀涂布、旋涂、淋涂、凹版涂布、浸涂、狭缝涂布、帘式涂布、多层涂布成膜工艺等一种或多种工艺的组合。

优选的技术方案中，所述成膜介质选自水溶性高分子聚合物或者生物相容性高分子聚合物；优选的，所述成膜介质选自明胶，水凝胶(不含卤素及重金属或者其含量在生物药剂允许范围之内)，阿拉伯胶，聚乙烯醇，羟乙基纤维素，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，聚甲基吡咯烷酮，酪蛋白，淀粉，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸甲酯，聚氯乙烯，聚甲基丙烯酸，苯乙烯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-丙烯腈共聚物，苯乙烯-丁二烯共聚物，聚乙烯醇缩醛(如聚乙烯醇缩甲醛和聚乙烯醇缩丁醛)，聚酯，聚氨酯，酚醛树脂，聚1，1-二氯乙烯，聚环氧乙烷，聚碳酸酯，聚乙酸乙烯酯，纤维素酯和聚酰胺的一种或者两种以上的任意组合；优选的，所述水溶性高分子聚合物选自聚乙烯醇类、聚乙烯基吡咯烷酮类、聚乙烯醇缩丁醛、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯腈共聚物、丙烯酸钾-丙烯腈共聚物、乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物、或者丙烯酸-丙烯酸酯共聚物等丙烯酸系树脂、苯乙烯-丙烯酸共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-α-甲基苯乙烯-丙烯酸共聚物、或者苯乙烯-α-甲基苯乙烯-丙烯酸-丙烯酸酯共聚物等苯乙烯丙烯酸树脂、苯乙烯-苯乙烯磺酸钠共聚物、苯乙烯-丙烯酸2-羟基乙酯共聚物、苯乙烯-丙烯酸2-羟基乙酯-苯乙烯磺酸钾共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、乙烯基萘-丙烯酸共聚物、乙烯基萘-马来酸共聚物、乙酸乙烯酯-马来酸酯共聚物、乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物、乙酸乙烯酯-丙烯酸共聚物；优选的，所述药物活性成分选自能够对疾病产生治疗，减缓或稳定作用的合成化合物或生物提取物。

优选的技术方案中，其中单个活性功能膜层中活性药物的含量或者浓度从膜层的第一界面到第二界面呈均匀递增、均匀递减或均匀递增、均匀递减规律性交替状态；和/或，

若干层活性功能膜层中活性药物的含量或者浓度按照层叠次序呈均匀递增、均匀递减或均匀递增、均匀递减规律性交替状态；和/或，

其中单个活性功能膜层中存在至少一种活性药物的含量或者浓度从膜层的第一界面到第二界面呈均匀递增、均匀递减或均匀递增、均匀递减规律性交替状态；

和/或，

若干层活性功能膜层中存在至少一种活性药物的含量或者浓度按照层叠次序呈均匀递增、均匀递减或均匀递增、均匀递减规律性交替状态。

本发明的另一目的在于提供一种渐变型透皮贴剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括通过涂布方式逐层成膜或者通过多层涂布方式一次性成膜形成复数层功能膜层，即可得到所述的渐变型透皮贴剂。

所述方法还包括在涂布后进行渐变处理的步骤。所述渐变处理包括利用涂层的重力沉降、在涂层的周围施加磁场或者电场等手段，使活性药物的含量比例或者浓度进行渐变处理的步骤。

本发明的另一目的在于提供一种所述的渐变型透皮贴剂在制备用于逐步释放的药物、指定部位释放的药物、缓释药物、控释药物、药物动力学均匀/递变释放的药物、多功能性药物、药物活性成分保护的药物、靶向治疗的药物、提升患者感受的药物方面的应用。

区别于现有技术情况，本申请的有益效果是：

本申请得到一种药物新剂型，以及具有功能性层状结构的药物制剂以及该药物制剂的制备方法。本发明利用精密涂布工艺方式成功解决了传统药物制剂中药物及功能层均匀性及厚度均匀性不好的问题；同时又利用功能性层状结构包含但不限于单一功能性组分按照每一层的组分浓度，层数及层厚的最优化排列组合，以及非单一功能性组分按照每一层的组分比例、组分浓度、层数及层厚的最优化排列组合这一创新，解决了传统药物制剂由于存在多功能复合药剂制备困难这一问题的同时，在不改变现有药物的有效成分的状况下，为改良、提升药物效果甚至制备新药提供了一个崭新的方法。该药物制剂及其制备方法的用途包含但不限于药物逐步释放，指定部位释放，药物缓释，药物均匀/递变释放，多功能性药物，有效成分保护，靶向药物，提升患者感受等各类药物的研发与制备方面。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中：

图1为本申请典型实施例渐变型透皮贴剂透皮贴剂的结构示意图。

图2为本申请典型实施例渐变型透皮贴剂中层叠结构体的结构示意图。

图3为本申请典型实施例渐变型透皮贴剂透皮贴剂的又一结构示意图。

图4为本申请典型实施例渐变型透皮贴剂中层叠结构体的结构示意图。

图5为本申请典型实施例渐变型透皮贴剂透皮贴剂的又一结构示意图。

具体实施方式

下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本申请保护的范围。

如背景技术所述，由于药物制剂本身结构限制以及有效成分相互间的制约等影响因素，利用药物制剂本身的特殊结构达到有效成分在人体内的逐步、稳定、定向、递变的释放，效果还很不理想。现有技术中通常的透皮贴剂，缓释、控释给药系统、靶向给药系统不够理想。本发明提供了一种渐变型透皮贴剂，包括至少一层活性功能膜层，其中所述活性功能膜层以其功能组分包括：

a)药学上有效量的活性药物；

b)药学上可接受的载体；

c)能有效成膜的成膜介质；

单个所述活性功能膜层内活性药物的含量或者浓度沿药物释放的方向渐变；和/或，

当多层活性功能膜层形成层叠结构体时，所述层叠结构体内相应膜层的活性药物的含量或者浓度依层叠方向渐变。

其中，优选的，单个所述活性功能膜层内活性药物的含量比例或者浓度沿药物释放的方向呈线性递增或者线性递减。或沿药物释放的方向呈光滑曲线递增或者光滑曲线递减；优选的，沿药物释放的方向呈活性药物的含量比例呈S型曲线递增、S型曲线递减、J型曲线递增或J型曲线递减。

进一步地，单个所述活性功能膜层包括一种药物活性成分，且沿药物释放的方向该活性药物的含量比例呈平滑递增或者平滑递减。进一步地，所述活性功能膜层包括至少两种活性药物，且沿药物释放的方向各活性药物的含量比例呈平滑递增或者平滑递减。进一步地，所述活性功能膜层包括至少两种活性药物，且沿药物释放的方向其中一种活性药物的含量比例呈平滑递增或者平滑递减。进一步地，所述活性功能膜层包括至少两种活性药物，且沿药物释放的方向其中一种活性药物的含量比例呈平滑递增，其中另一种活性药物的含量比例呈平滑递减。

进一步地，所述若干层活性功能膜层内相应膜层的活性药物的含量或者浓度依层叠方向呈线性递增或者线性递减。或沿药物释放的方向呈光滑曲线递增或者光滑曲线递减；优选的，依层叠方向呈活性药物的含量比例呈S型曲线递增、S型曲线递减、J型曲线递增或J型曲线递减。

所述若干层活性功能膜层包括一种药物活性成分，且沿药物释放的方向该活性药物的含量比例呈平滑递增或者平滑递减。进一步地，所述若干层活性功能膜层包括至少两种活性药物，且沿药物释放的方向各活性药物的含量比例呈平滑递增或者平滑递减。进一步地，所述若干层活性功能膜层包括至少两种活性药物，且沿药物释放的方向其中一种活性药物的含量比例呈平滑递增或者平滑递减。进一步地，所述若干层活性功能膜层包括至少两种活性药物，且沿药物释放的方向其中一种活性药物的含量比例呈平滑递增，其中另一种活性药物的含量比例呈平滑递减。

进一步地，所述层叠结构体包括沿药物释放的方向依次层叠设置的x层所述活性功能膜层，且第m层的所述活性功能膜层中的活性药物的最大药物含量比例小于第m-1层的所述活性功能膜层中的活性药物的最小药物含量比例，m小于等于x，其中，x和m均为自然数。

在一些实施方式中，所述层叠结构体包括沿药物释放的方向依次层叠设置的第一活性功能膜层和第二活性功能膜层，第一活性功能膜层和第二活性功能膜层均包括第一活性药物和第二活性药物，且沿药物释放的方向第一活性药物的含量比例递增，第二活性药物的含量比例递减。

在一些实施方式中，所述层叠结构体包括沿药物释放的方向依次层叠设置的第一活性功能膜层和第二活性功能膜层，第一活性功能膜层中包括第一活性药物，所述第二活性功能膜层第二活性药物，且沿药物释放的方向第一活性药物的含量比例的渐变规律与第二活性药物的含量比例的渐变规律相同或者相反。如第一活性药物的含量比例递增，第二活性药物的含量比例递减。

其中药物活性成分(Active pharmaceutical ingredient)又称活性药物成分，是指用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用或者能影响机体的功能或结构。

其中药物活性组分(Active pharmaceutical Components)是指在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中尚未阐明机理和原因的功能组分，如中药药效组分，还没有一个科学的理论和指标能完整地表述其所有的本质特征。典型的药物活性组分是中药材、中药材的复方配伍以及中药材、中药材复方的提取物组分。

其中“有效量”的表述指在组织、系统、动物或人类中引起例如研究者或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。“药学上有效量”的表述指与没有接受该量的相应的个体相比，具有下列后果的量：改善的治愈性治疗；康复；预防或消除疾病、病症(disease picture)、疾病状态、不适(complaint)、病症或副作用；或减缓疾病、不适或病症的进程。“药学上有效量”还包括对增强正常生理功能有效的量。

对于制备本发明的药用组合物，药学上可接受的载体是惰性的，可以为固体或富含液体的凝胶或半固化材料。固体形式的制剂包括散剂、可分散的粒剂、可吸附在凝胶或半固化材料中的液体药剂。散剂、可分散的粒剂及可吸附在凝胶或半固化材料中的液体药剂包含约5％至约95％的药物活性成分或者功能性药物组分。载体的例子包括但不限于药剂辅助成分(比如淀粉，明胶，糖类，硅胶颗粒等等)以及其他对人体无害但能辅助有效成分发挥治疗作用的各类材料，包含但不限于靶向药物的载体粒子，各类环境敏感材料(如酸碱性敏感材料)等。

本发明的成膜介质可以是天然聚合物，合成聚合物或共聚物或者其他聚合物。其示例性例子包括明胶，水凝胶(不含卤素及重金属或者其含量在生物药剂允许范围之内)，阿拉伯胶，聚乙烯醇，羟乙基纤维素，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，聚乙烯基吡咯烷，酪蛋白，淀粉，聚丙烯酸，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)，聚氯乙烯，聚甲基丙烯酸，共聚(苯乙烯-无水马来酸)，共聚(苯乙烯-丙烯腈)，共聚(苯乙烯-丁二烯)，聚乙烯醇缩醛(如，聚乙烯醇缩甲醛，聚乙烯醇缩丁醛)，聚酯，聚氨酯，苯氧基树脂，聚偏二氯乙烯，聚环氧化物，聚碳酸酯，聚乙酸乙烯酯，纤维素酯，和聚酰胺。用于本发明的粘结剂可以是亲水或憎水和透明憎水粘结剂用于减少在热显影时造成的雾化，例如，包括聚乙烯醇缩丁醛，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，聚酯，聚碳酸酯，聚丙烯酸，和聚氨酯。其中优选的是聚乙烯醇缩丁醛，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素和聚酯。这些聚合物单独或结合使用。涂布量优选不超过1000g/m²，和更优选不超过200g/m²。

功能膜层通过成膜组合物经过涂布方式形成，所述成膜组合物为包含药物活性成分或功能性组分的液体，典型的包含药物活性成分或功能性组分的成膜组合物包括：

a)药学上有效量的活性药物；

b)药学上可接受的载体；

c)能有效成膜的成膜介质。

典型的不包含药物活性成分或功能性组分的成膜组合物包括：

c)能有效成膜的成膜介质。

成膜组合物形成的涂布液中除了上述组分，可以含有溶剂，如水、有机溶剂或乳化液。将成膜介质和活性药物、载体分散在水、有机溶剂或乳化液中以形成分散液，分散液可以涂布成层。有机溶剂，例如甲醇、乙醇、2－丙醇、1-丁醇等醇类，乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙二醇单甲醚乙酸酯、丙二醇单乙醚乙酸酯等酯类，二乙基醚、丙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚等醚类，二甲基甲酰胺、N－甲基吡咯烷酮等酰胺类，丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、环己酮等酮类等。这些有机溶剂可以单独使用或者组合2种以上使用。从环境方面、操作的简便性等考虑，作为涂布液的溶剂，特别优选水、或者水与甲醇、乙醇或乙酸乙酯的混合溶剂。涂布液的固体成分的浓度优选为0.1～80质量％，更优选为0.1～50质量％。

聚合物可以是直链、支链或交联的。聚合物可以是均聚物，或两种或多种单体聚合在一起的共聚物。共聚物可以是无规共聚物或嵌段共聚物。聚合物优选具有约5,000-1,000,000的重均分子量Mn，进一步优选为约6,000-约100,000。聚合物的分子量太低，涂布后提供的膜强度低，而分子量太高，对于药剂来说，难于吸收。

制备方法

涂布方式包含但不限于喷涂、淋涂、微凹涂布、狭缝涂布、帘式涂布、多层涂布等各种涂布成膜工艺。复数层功能膜层是指不仅仅局限于现有药剂保护外膜，防湿等1-2层较为简单的功能层，而是具有技术效果包含但不限于药物逐步释放，指定部位释放，药物缓释，药物均匀/递变释放，多功能性药物，有效成分保护，靶向药物，提升患者感受等诸多作用的功能层。

层叠结构体为具有药物活动功能的复数层功能膜层，从药物制剂产品的断面分析来看，断面处具有明显或较为明显的复数层状(3层以上)构造或功能性组分呈现出功能性渐变结构。功能性渐变结构是指从药物制剂产品的断面分析来看，断面处不一定具有明显或较为明显的复数层状(3层以上)构造或功能性组分呈现出复数层状分布。但是在断面处，经过物性表征分析，可以清晰地得出随着药物制剂表面到内部的深入，其物性表现出有稳定、有规律(均匀递增、均匀地减或规律性交替)的变化这一特征结构。物性渐变结构包含但不限于单一功能性组分按照每一层的组分浓度，层数及层厚的最优化排列组合，以及非单一功能性组分按照每一层的组分比例、组分浓度、层数及层厚的最优化排列组合。

所述层叠结构体包括基材，所述基材的至少一个表面上层叠有若干层活性功能膜层。优选的技术方案中，所述基材的两侧表面上层叠有若干层活性功能膜层。

作为基材，可以使用公知的树脂膜，也可以是可以服用的水溶性高分子聚合物或者生物相容性高分子聚合物以及无纺布、纺织纤维及纺织布等。具体而言，可举出聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚芳酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚碳酸酯(PC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚砜、聚醚砜、聚醚醚酮、聚酰亚胺、芳香族聚酰胺、聚醚酰亚胺、无纺布、纺织纤维及纺织布等。以及明胶，水凝胶(不含卤素及重金属或者其含量在生物药剂允许范围之内)，阿拉伯胶，聚乙烯醇，羟乙基纤维素，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，聚乙烯基吡咯烷，酪蛋白，淀粉等加工制成的基材。这些基材原料中，从成本、得到的容易性的观点考虑，优选使用聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚碳酸酯(PC)以及淀粉、明胶等。本发明的基材的厚度优选为5～300μm，更优选为15～150μm。

复数层活性功能膜层的叠加次序可以根据活性药物的浓度来设计。在一种优选的实施方式中，每层活性功能膜层的厚度一致相当，而按药物释放的方向计算，活性药物的浓度递增。这样设计的好处在于，药物可以在较短的时间内释放出来，达到理想的血药浓度，以满足治疗或者诊断的效果。后续的药物释放可以保持血药浓度一直处于比较稳定或者理想的水平。

在一种优选的复数层活性功能膜层的叠加实施方式中，每层活性功能膜层的厚度一致相当，而按药物释放的方向计算，活性药物的浓度均匀递减。根据药物的活性功能和给药部位，有时设计药物只要提供较长的释放时间即可，例如一些皮肤真菌感染方面的疾病治疗和预防。

根据本发明的另一方面，提供了一种渐变型透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：S1，采用包括成膜介质、载体和至少一种活性药物的原料形成涂层；S2，对涂层进行渐变处理，形成活动功能膜层(药物活性渐变层)，活动功能膜层包括成膜介质、载体以及分散于成膜介质中的药物材料，每个活动功能膜层具有相互隔离的第一表面和第二表面，渐变是由第一表面指向第二表面的方向为渐变方向，且沿渐变方向各活性药物的含量比例呈平滑递增或者平滑递减。

在一些辅助治疗或者诊断场合，复数层活性功能膜层的膜层厚度次序为了增加能量的传输，如光学能量的传输，可以对复数层活性功能膜层的膜层厚度整体上作光学设计，使每个活性功能膜层的折射率和膜层厚度达到预设水平，这样可以辅助光学能量传输到受体部位，如红外线辅助治疗或者诊断场合，这样能促进治疗或者诊断的光学效果。

复数层活性功能膜层的层数可以根据活性药物的特点进行设计。复数功能层的层数范围为3-500层，优选3-100层，最优选为3-50层。每个活性功能膜层的膜层厚度是均匀的，每个活性功能膜层的膜层厚度的厚度范围在10nm-1cm范围内，优选50nm-0.6cm，最优选为100nm-0.3cm。

本案中，药物释放的方向一般为在药代动力学中活性药物从渐变型透皮贴剂中释放的方向。根据给药方式的不同，活性药物释放到组织(如血液、皮肤、舌下毛细血管等)的方向可能会有所不同。

本发明人惊奇的发现，在新药研发及现有药物性能提升方面，将所述的药剂有效成分或功能性材料按照复数层功能膜层进行构造层叠，利用现有的涂布方式形成功能膜层，这样形成具有所述的具有复数层功能膜层的层叠结构体，以层叠结构体作为新的药物制剂类型进行给药，具有意想不到的药物动力学控制效果。

所述渐变型透皮贴剂在断面上具有层状结构，其中功能膜层的层数可以是三层以上，本发明功能膜层的复数层构造可以如下：单一功能性组分按照每一层的组分浓度，层数及层厚的最优化排列组合，包含但不限于上述变量(浓度、层数、层厚及其排列组合)的平滑递增、平滑递减、规律性交替、规律性循环等关系；具体的，其依层叠方向呈活性药物的含量比例呈S型曲线递增、S型曲线递减、J型曲线递增或J型曲线递减。

本发明通过复数功能膜层的特殊结构，使得活性药物能得到以下这些医疗、预防或者诊断效果，这些效果包含但不限于药物逐步释放，指定部位释放，药物缓释，药物均匀/递变释放，多功能性药物，有效成分保护，靶向药物，提升患者感受等。

所述渐变型透皮贴剂可应用在包含但不限于药物逐步释放，指定部位释放，药物缓释，药物均匀/递变释放，多功能性药物，有效成分保护，靶向药物，提升患者感受等各类药物的研发与制备方面。

完成功能膜层的制备，现阶段中采用液相成膜法，作为在基材上以涂布制作两层以上的层叠膜或者层叠结构体的方法，有一层一层地进行涂布干燥循环后层叠的逐次涂布和同时涂布多个层的同时多层涂布。作为逐次涂布，有旋涂法、棒涂法、刮涂、凹版涂布等，但由于涂布-干燥循环次数多而导致生产率低。与此相对，作为同时多层涂布，具有采用帘涂、滑珠涂布、胶卷式多层涂布等方法，由于能够同时形成多个层而具有生产效率高的优点。

本发明中，涂布方式包含但不限于喷涂、淋涂、微凹涂布、狭缝涂布、帘式涂布、多层涂布等各种涂布成膜工艺。上述涂布工艺均为成熟、可靠且经过多年验证的技术。涂布产品均匀性好，层厚可控制度高，误差小(微米乃至纳米级别)，是保证产品质量，稳定生产的坚实保障。尤其是多层涂布技术，以其高效率的一次涂布形成复数功能层的生产方式，极大节省生产时间的同时，提高了产品的可靠性。这里的复数功能层是指不仅仅局限于现有药剂的保护外膜，防湿等1-2层较为简单的功能层，而是具有请求项(1)中所提到的包含但不限于药物逐步释放，指定部位释放，药物缓释，药物均匀/递变释放，多功能性药物，有效成分保护，靶向药物，提升患者感受等诸多作用的功能层，是制备多功能复合药剂的基础。

本发明复数功能膜层的层数范围为3-500层，优选3-100层，最优选为3-50层。各层厚度为10nm-1cm，优选50nm-0.6cm，最优选为100nm-0.3cm。复数功能层层数小于3层，复合功能明显补不足，不能很好的提升药效。而复数功能层层数大于500层，由于层数过多，生产价格过高，生产效率极低，不切合实际生产。各层厚度10nm-1cm，低于10nm，制备困难且所含有效成份量因层厚太薄而不足导致药物制剂功能丧失或不足；层厚高于1cm，制备面临涂层太厚不易加工、干燥且均匀性降低、造价大幅升高、总层厚过厚服用困难等问题。优选层数层及层厚是基于产业总体情况做出的，能够保障产品的量产，但技术要求较高，不易大规模推广。而最优选层数层及层厚则适用于大多数企业的生产，利用大规模推广和生产。

本发明的渐变型透皮贴剂的制备方法通常包括如下工序：制备功能膜层所需的涂布液(制备工序)；将制备工序中得到的涂布液逐步或者同时多层涂布在基材上的工序(涂布工序)；然后在涂布工序后进行渐变处理(渐变工序)；以及将在基材上逐步或者同时多层涂布的涂膜进行干燥的工序(干燥工序)。如此，通过药物活性或者非药物活性用涂布液逐步或者同时多层涂布在基材上而形成至少2层以上的功能膜层的工序，形成新的渐变型透皮贴剂。

药物活性用涂布液或者非药物活性用涂布液的制备方法在保证药剂符合国家或相关行业卫生、安全规定要求的前提下，没有其他限制。非药物活性用涂布液，根据前述的涂布液使用材料，如可以向溶剂中添加皂化度相互不同的聚乙烯醇和交联剂等进行搅拌混合。药物活性用涂布液可以根据活性药物的性质对涂布液材料进行调整，涂布液中含有药物制剂有效成分及其药学上可以接受的载体。这些成分的添加顺序也没有特别限制，可以边搅拌边依次添加各成分进行混合，也可以边搅拌边一次性添加后进行混合。

本案例举的聚乙烯醇，可以是未改性的聚乙烯醇，也可以是改性的聚乙烯醇。作为未改性聚乙烯醇，平均聚合度约为200～24000，平均聚合度优选约为900～24000，平均聚合度更优选约为1300～4000。改性聚乙烯醇是对未改性聚乙烯醇实施任意的1个或2个以上的改性处理的聚乙烯醇。例如可举出胺改性聚乙烯醇、乙烯改性聚乙烯醇、羧酸改性聚乙烯醇、双丙酮改性聚乙烯醇、硫醇改性聚乙烯醇、缩醛改性聚乙烯醇等。这些改性聚乙烯醇可以使用市售品，或者可以使用以该领域公知的方法制造的物质。另外，也可以使用末端经阳离子改性的聚乙烯醇、具有阴离子性基团的阴离子改性聚乙烯醇、非离子改性聚乙烯醇等改性聚乙烯醇。作为可使用的交联剂，优选使用硼酸及其盐(以硼原子为中心原子的含氧酸及其盐)，具体而言，优选使用原硼酸、二硼酸、偏硼酸、四硼酸、五硼酸和八硼酸或者它们的盐。硼酸及其盐可以是单独的水溶液，另外，也可以混合2种以上使用，特别优选使用硼酸和硼砂的混合水溶液。

涂布液中药物制剂有效成分是指除去药剂辅助成分(比如淀粉，明胶，糖类，硅胶颗粒等等功能性材料)之外，能够对对疾病产生治疗，减缓或稳定作用的合成化合物或生物提取物(药物活性成分或药物活性组分)。功能性材料是指包括上述药剂辅助成分以及其他对人体无害但能辅助有效成分发挥治疗作用的各类材料，包含但不限于靶向药物的载体粒子，各类环境敏感材料(如酸碱性)等。药物制剂有效成分及药剂辅助成分均来自于现有药物制剂材料，安全性好，效率高。实施起来相对简单、稳妥，易于工业化生产。另一方面，药物制剂有效成分和功能性材料也可以是创新材料或创新材料与现有材料的组合，这样能够保证药物制剂的创新的同时，利用制备药剂的复数层功能性层状结构大大提升创新药物的稳定性、安全性、可控性等，从而使利用本发明制备的药物制剂最大限度的发挥出药物本身的效能。

作为基材，可以使用公知的树脂膜及无纺布、纺织纤维、纺织布等。具体而言，可举出聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚芳酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚碳酸酯(PC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚砜、聚醚砜、聚醚醚酮、聚酰亚胺、芳香族聚酰胺、聚醚酰亚胺等。这些中，从成本、得到的容易性的观点考虑，优选使用聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚碳酸酯(PC)、无纺布、纺织纤维及纺织布等。本发明的基材的厚度优选为5～300μm，更优选为15～150μm。

干燥工序中，使涂布工序中得到的涂膜干燥。如此，能够制造在基材上形成至少两层功能膜层而成的层叠结构体。作为干燥的方法，没有特别限制，可以用公知的方法进行。作为干燥方法的例子，可举出自然干燥、加热干燥、热风干燥的方法、冷风干燥、冷冻干燥等方法。从快速进行干燥的观点考虑，优选通过加热干燥进行干燥。根据活性药物的特性考虑，作为加热温度，根据形成的涂膜的组成等而不同，优选为15～150℃，更优选为20～100℃。

按照常规工艺涂布工序后进行渐变处理，然后进行干燥工序，如此循环即可得到复数层功能膜层的层叠结构体。采用多层涂布工艺，涂布工序后进行干燥工序，可以一次性得到复数层功能膜层的层叠结构体。

用途

本发明设计了具有功能性层状结构的药物制剂，并在传统药物制剂工艺中，导入材料及层厚均匀性高出现有工艺1-2个数量级以上的精密涂布技术，使得本发明制备出的药物制剂在洁净程度、均匀性、功能性等方面优于现有药物制剂。与此同时，由于功能性层状结构包含但不限于单一功能性组分按照每一层的组分浓度，层数及层厚的最优化排列组合，以及非单一功能性组分按照每一层的组分比例、组分浓度、层数及层厚的最优化排列组合的多样性与创新性，使得本发明不仅仅在药效改良与提升有着巨大的优势；在包含但不限于药物逐步释放，指定部位释放，药物缓释，药物均匀/递变释放，多功能性药物，有效成分保护，靶向药物等的新药制备上，本发明也具有效率高，稳妥性好的优点。

本文提供的另一个方面是一种渐变型透皮贴剂，包括若干层活性功能膜层依次层叠形成的层叠结构体，其中所述活性功能膜层以其功能组分包括：a)药学上有效量的活性药物；b)药学上可接受的载体；c)能有效成膜的成膜介质，该渐变型透皮贴剂为控制释放制剂。可包括，例如速释相和缓释相。控制释放制剂是本领域众所周知的：参见，例如Remington：The science and practice of pharmacy，19th edition，Mack publishingCo.Pennsylvania，USA。所述控制释放可特别地为缓释和/或控释，或者为延迟释放。

本文提供的另一个方面是该渐变型透皮贴剂为减缓释放制剂。减缓释放制剂可包括，例如速释相和缓释相。这种减缓释放制剂是本领域众所周知的：参见，例如Remington：The science and practice of pharmacy，19th edition，Mack publishingCo.Pennsylvania，USA。

就药物活性成分来说，药物活性成分可以是：全身麻醉剂、安眠药、止痛药、消炎止痛剂、甾体激素剂、兴奋/清醒剂、精神神经用药、局部麻醉剂、骨骼肌松弛药、自主神经用药、抗过敏药、抗组胺剂、强心剂、心律不齐用药、利尿剂、降血压剂、血管收缩剂、血管扩张剂、钙拮抗剂、抗菌杀菌剂、寄生性皮肤病用药、皮肤软化剂、抗生素、解毒剂、止咳剂、止痒剂、催眠剂、精神活力剂、哮喘药、激素分泌促进剂、抗溃疡药、抗癌剂、维生素剂、美化皮肤成分等具有美白效果的药剂成分等。活性药物可以是单方药物，如上述的各种药物活性成分，也可以是复方药物，如上述的各种药物活性成分按照药物组配配伍的规则形成。活性药物还可以是生物或者中药按照规范方式提取的提取物，这些一般为多种药物活性成分的组合。

就其给药来说，(以感冒发烧病症为例)患者需要定时、定量服用降温、消炎、缓解症状等多种药物，1日需要2-3次，每次服用不同药物还需要有一定时间间隔，给患者带来很大麻烦；其次以缓释药物制剂为例，肠吸收缓释药物制剂为了保护药剂不被胃液破坏，药物制剂外层有保护层。缓释药物制剂与保护层的均匀性以及其厚度的均匀性对药效有重要影响。传统药物制剂的保护层厚度误差范围以毫米计算，会出现较大波动，层厚较薄的药物制剂容易被胃液破坏，而层厚较厚的药物制剂又影响有效成分在肠内的吸收。

以制备得到本文提供的典型渐变型透皮贴剂包括若干层活性功能膜层依次层叠形成的层叠结构体，其中所述活性功能膜层以其功能组分包括：a)药学上有效量的活性药物；b)药学上可接受的载体；c)能有效成膜的成膜介质。

本发明典型的渐变型透皮贴剂为贴剂，其中贴剂是包括支撑体、粘合剂层以及设置在该粘合剂层上的剥离片的结构。

作为用于本发明的贴剂产品中的贴剂的支撑体，可列举：膜、无纺布、日本纸、棉布、针织布、梭织布、无纺布与膜的层压复合体等具有柔软性的支撑体。前述的基材可以作为支撑体的一部分，也可以直接作为支撑体。在本发明的贴剂产品中的贴剂中，构成粘合剂层的粘合剂没有特别限定，可列举：橡胶类粘合剂、丙烯酸类粘合剂、硅酮类粘合剂、聚氨酯类粘合剂、水胶体类粘合剂等，特别优选为橡胶类粘合剂。当然，本发明的未固化的功能涂层也可以作为粘合剂层来使用。作为用于本发明的贴剂产品中的贴剂的支撑体的至少一个面上设置含有药物活性成分或药物活性组分的层叠结构体膜层，或者该支撑体作为层叠结构体的一部分，如基材。

用于本发明的贴剂产品中的贴剂的剥离片，优选为难以吸收/吸附粘合剂层中的药物等的材质，例如，可列举：单面或两面经硅酮处理的聚酯膜、经硅酮处理的聚乙烯层压高级纸、经硅酮处理的玻璃纸等。

作为所述贴剂的施用时间，没有特别限制，可根据目的而适当选择，优选为施用于皮肤24小时以内。

溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。用于本发明的渐变型透皮贴剂可以参考按照《中华人民共和国药典》2020版提供的溶出度与释放度测定法进行测试评估。体外释放度是透皮贴剂的质量控制标准之一，《中华人民共和国药典》和美国药典USP27收录了桨碟法和转筒法作为贴剂的检测标准。

实施例1贴剂1

如图1所示为实施例1的芬太尼透皮贴剂的结构示意图，其中支撑体4采用无纺布，支撑体的一侧表面上通过胶层3与基材1贴合，所述基材的另一侧表面设置有1层100um厚度的活性功能膜层2。该活性功能膜层2是通过涂布工艺一次涂布，然后进行渐变处理，干燥成型。在所述活性功能膜层2的表面上涂布有粘合剂层5，粘合剂层的平均厚度在50μm，然后在粘合剂层表面贴附上硅酮聚酯膜作为剥离片6，得到透皮贴剂的产品长条。

将制备得到的透皮贴剂产品长条进行裁剪，如裁剪为7cm²的尺寸大小，而制作贴剂1。

经计算，裁剪为7cm²的尺寸大小每帖药物含量在5mg。

所述粘合剂层采用的粘合剂为医用压敏胶。

实施例2贴剂2

如图3-4所示为实施例2的芬太尼透皮贴剂的结构示意图，其中支撑体4采用装饰膜，用于印制商品名、说明书、成分表等，支撑体的一侧表面上通过胶层3贴合层叠结构体，层叠结构体的结构如图4所示。所述层叠结构体包括基材1，所述基材的两侧表面上层叠有活性功能膜层25层，每层活性功能膜层2的平均厚度为80nm，两侧表面依次通过多层涂布工艺一次涂布，然后进行渐变处理，干燥成型。制备后的层叠结构体一侧表面通过胶层与支撑体粘合，另一侧表面上涂布有粘合剂层5，粘合剂层的平均厚度在20μm，然后在粘合剂层表面贴附上硅酮聚酯膜作为剥离片6，得到透皮贴剂的产品长条。

将制备得到的透皮贴剂产品长条进行裁剪，如裁剪为8cm²的尺寸大小，而制作贴剂2。

经计算，裁剪为8cm²的尺寸大小每帖药物含量在5mg。

所述粘合剂层采用的粘合剂为医用压敏胶。

实施例3贴剂3

如图5所示为实施例3的芬太尼透皮贴剂的结构示意图，其中支撑体4采用日本纸，其他类似于实施例1，其中活性功能膜层40层，单层活性功能膜层厚度均匀，每层药物含量向剥离片的方向递增。将制备得到的透皮贴剂产品长条进行裁剪，如裁剪为7.5cm²的尺寸大小，而制作贴剂3。

经计算，裁剪为7.5cm²的尺寸大小每帖药物含量在5mg。

实施例4贴剂4

贴剂3

类似于实施例1，其中活性功能膜层20层，单层活性功能膜层厚度均匀，每层药物含量向剥离片的方向递减。将制备得到的透皮贴剂产品长条进行裁剪，如裁剪为7.5cm²的尺寸大小，而制作贴剂3。

经计算，裁剪为7.5cm²的尺寸大小每帖药物含量在5mg。

对比例

以市场上销售的产品芬太尼透皮贴剂(常州四药制药有限公司生产)5毫克/贴。

对于所获得的贴剂1-4进行释放度、含量、含量均匀度、微生物限度方面的测试。

释放度检测：按照《中华人民共和国药典》2020版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第四、五法)测定，以脱气水900mL为释放介质，温度32±0.5℃，转速100rpm，取样贴剂1-4样片，经30、60、120、240min取样5mL并同时加入同体积同温度水溶液补液，PES膜滤过，弃去初滤液2mL，作为供试品溶液。另精密量取对照品适量，乙醇溶解后制成含芬太尼浓度为5ug/mL的溶液为对照品溶液。按照含量测定项下的方法测定，计算出不同时间的释放度。240min释放达到标示量的80％以上符合内控标准。

微生物限度：取本品，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(中国药典2020年版四部通则1105)和控制菌检査法(中国药典2020年版四部通则1106)及非无菌药品微生物限度标准(中国药典2020年版四部通则1107)检查，应符合规定。

取实施例1-4所得到的成品，按照以上方法和检测项对实施例1～4的样品进行检测，各项指标合格，为考察其在其他条件下的稳定性，进行了长期和加速试验，按照中国药典2020版规定考察条件放置样品，加速考察3个月、长期考察9个月样品的检测结果见下表1。

表1为样品1-4的稳定性检验结果

由测定结果可知：实施例1-4的各指标符合要求，且在加速和长期条件下分别放置3个月和9个月其释放度、含量、含量均匀度和微生物限度仍符合要求，变化趋势不大，产品质量稳定，对储存条件要求不高。

药效学试验结果评价

1)镇痛作用对比

取体重、生理状态基本相同昆明种雌性小鼠36只，平均分为6组，分别在背部刮去1.5cm×1.5cm大小部位的毛发，露出皮层，其中5组分别贴敷实施例1-4、比较例的透皮制剂，对照组不做任何治疗。给药30min后，将小鼠分别放置于50℃热板上，立刻计时，至第一次出现舔足或蹬后足时止，所得的时间为痛阈，基于如下公式计算镇痛效率，结果如表1：

镇痛效率％＝平均痛阈/对照组平均痛阈×100％

表1：小鼠热板法考察制剂的镇痛效率

组别	平均痛阈(S)	镇痛效率％
			实施例1	90±11	137
实施例2	91±15	134
			实施例3	89±10	127
实施例4	88±13	134
			比较例	78±14	112

上表显示：本发明的芬太尼透皮贴剂和市场销售的芬太尼透皮贴剂相比没有实质性的差异，而本发明实施例1-4的芬太尼透皮贴剂的镇痛效率稍优于市场销售的芬太尼透皮贴剂。

2)镇痛时效考察

再取雌性昆明种小鼠35只，逐只放入G-8402型热板(50℃)测痛仪内，测定并记录小鼠出现舔后足所需时间(s)作为该鼠痛阈值，连测三次，取平均值作为该鼠正常值或药前痛阈值。选用痛阈值在5s-30s以内的小鼠30只随机分为5组，按照前述1)的方法给药分别给与实施例1～4、比较例的药物，于给药后10min、20min、30min、40min测定各鼠痛阈值，结果见表2：

表2透皮制剂对小鼠镇痛作用(热板法)

上表2显示：本发明制得的透皮制剂在10min，已起镇痛作用，在30min时，痛阈值可以达到峰值，在后续各时间点测定的痛阈值和比较例相当，说明本发明制得透皮制剂起效快，药物半衰期长，镇痛时间久，镇痛效果较佳。

以上所述仅为本申请的实施例，并非因此限制本申请的专利范围，凡是利用本申请说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本申请的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种渐变型透皮贴剂，其特征在于，包括至少一层活性功能膜层，其中所述活性功能膜层以其功能组分包括：

a）药学上有效量的活性药物；

b）药学上可接受的载体；

c）能有效成膜的成膜介质；

单个所述活性功能膜层内活性药物的含量或者浓度沿药物释放的方向渐变；和/或，

当多层活性功能膜层形成层叠结构体时，所述层叠结构体内相应膜层的活性药物的含量或者浓度依层叠方向渐变。

2.根据权利要求1所述的渐变型透皮贴剂，所述渐变型透皮贴剂还包括若干层非活性功能膜层，所述非活性功能膜层选自薄膜包衣层、水溶包衣层、脂溶包衣层、酸溶包衣层、碱溶包衣层、防水包衣层、压制包衣层等各种非活性、辅助性功能膜层的任意一种膜层；所述非活性功能膜层的总层数在1-10层；优选的，所述非活性功能膜层的总层数在1-5层；最优选的，所述非活性功能膜层的总层数在1-3层。

3.根据权利要求1所述的渐变型透皮贴剂，所述渐变型透皮贴剂中所述若干层非活性功能膜层至少设置在所述层叠结构体的一侧外侧；优选的，所述若干层非活性功能膜层作为壳部，所述层叠结构体作为核部，形成核壳结构；优选的，所述渐变型透皮贴剂还包括离型膜，所述离型膜与所述若干层非活性功能膜层间设置所述层叠结构体。

4.根据权利要求1所述的渐变型透皮贴剂，所述渐变型透皮贴剂中功能膜层的总层数在3-500层；优选的，所述功能膜层的总层数在3-300层；优选的，所述功能膜层的总层数在3-100层；优选的，所述功能膜层的总层数在3-80层；最优选的，所述功能膜层的总层数在3-50层。

5.根据权利要求1所述的渐变型透皮贴剂，所述活性功能膜层的膜层厚度为10nm-1cm；优选的，所述活性功能膜层的膜层厚度为50nm-0.6cm；最优选，所述活性功能膜层的膜层厚度为100nm-0.3cm；所述非活性功能膜层的膜层厚度为10nm-0.6cm；优选的，所述非活性功能膜层的膜层厚度为50nm-0.5cm；最优选，所述非活性功能膜层的膜层厚度为100nm-0.3cm。

6.根据权利要求1所述的渐变型透皮贴剂，所述功能膜层是通过涂布方式逐层成膜而成，或者通过多层涂布方式一次性成膜而成；优选的，所述涂布方式选自喷涂、辊涂、刮刀涂布、旋涂、淋涂、凹版涂布、浸涂、狭缝涂布、帘式涂布、多层涂布成膜一种或多种工艺的组合。

7.根据权利要求1所述的渐变型透皮贴剂，所述成膜介质选自水溶性高分子聚合物或者生物相容性高分子聚合物；优选的，所述成膜介质选自明胶，水凝胶，阿拉伯胶，聚乙烯醇，羟乙基纤维素，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，聚甲基吡咯烷酮，酪蛋白，淀粉，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸甲酯，聚氯乙烯，聚甲基丙烯酸，苯乙烯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-丙烯腈共聚物，苯乙烯-丁二烯共聚物，聚乙烯醇缩醛(如聚乙烯醇缩甲醛和聚乙烯醇缩丁醛)，聚酯，聚氨酯，酚醛树脂，聚1，1-二氯乙烯，聚环氧乙烷，聚碳酸酯，聚乙酸乙烯酯，纤维素酯和聚酰胺的一种或者两种以上的任意组合；优选的，所述水溶性高分子聚合物选自聚乙烯醇类、聚乙烯基吡咯烷酮类、聚乙烯醇缩丁醛、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯腈共聚物、丙烯酸钾-丙烯腈共聚物、乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物、或者丙烯酸-丙烯酸酯共聚物等丙烯酸系树脂、苯乙烯-丙烯酸共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯-甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-α-甲基苯乙烯-丙烯酸共聚物、或者苯乙烯-α- 甲基苯乙烯-丙烯酸-丙烯酸酯共聚物等苯乙烯丙烯酸树脂、苯乙烯-苯乙烯磺酸钠共聚物、苯乙烯-丙烯酸2-羟基乙酯共聚物、苯乙烯-丙烯酸2- 羟基乙酯-苯乙烯磺酸钾共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、乙烯基萘-丙烯酸共聚物、乙烯基萘-马来酸共聚物、乙酸乙烯酯-马来酸酯共聚物、乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物、乙酸乙烯酯-丙烯酸共聚物；优选的，所述活性药物选自能够对疾病产生治疗，减缓或稳定作用的合成化合物或生物提取物的一种或者多种复方药物。

8.根据权利要求1所述的渐变型透皮贴剂，其中单个活性功能膜层中活性药物的含量或者浓度从膜层的第一界面到第二界面呈均匀递增、均匀递减或均匀递增、均匀递减规律性交替状态；和/或，

若干层活性功能膜层中活性药物的含量或者浓度按照层叠次序呈均匀递增、均匀递减或均匀递增、均匀递减规律性交替状态；和/或，

其中单个活性功能膜层中存在至少一种活性药物的含量或者浓度从膜层的第一界面到第二界面呈均匀递增、均匀递减或均匀递增、均匀递减规律性交替状态；

和/或，

若干层活性功能膜层中存在至少一种活性药物的含量或者浓度按照层叠次序呈均匀递增、均匀递减或均匀递增、均匀递减规律性交替状态。

9.一种渐变型透皮贴剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括通过涂布方式逐层成膜或者通过多层涂布方式一次成膜形成复数层功能膜层，即可得到所述的渐变型透皮贴剂。

10.一种权利要求1~8所述的渐变型透皮贴剂在制备用于逐步释放的药物、指定部位释放的药物、缓释药物、控释药物、药物动力学均匀/递变释放的药物、多功能性药物、药物活性成分保护的药物、靶向治疗的药物、提升患者感受的药物方面的应用。

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