DE20180358U1 - Lagerstabiles Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Anwendungen - Google Patents

Lagerstabiles Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Anwendungen

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Description

WO 02/060417 PCT/EPOl/00923
Lagerstabiles Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Anwendungen
Die Erfindung betrifft ein lagerstabiles Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Anwendungen
Stand der Technik
WO 00/33821 beschreibt Arzneiformen aus einem Kern, enthaltend Pravastatin und einem darmsaftlöslichen Überzug aus ein 9m (Meth)acrylatcopolymer, welches gegebenenfalls einen hydrophoben Weichmacher, wie z. B. . Dibutylsebacat, enthalten kann. Die Formulierungen sollen dabei frei sein von polyanionischen Polymeren oder niedermolekularen Säuren.
EP-A 848 950 und EP-A 848 960 beschreiben Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Zwecke, die sich durch eine hohe Hydrophilie bzw. hohe Wasserdampfdurchlässigkeit auszeichnen und dabei gleichzeitig eine hohe Klebkraft bei geringem Kaltfluß aufweisen. Die Haft- und Bindemittel eignen sich deshalb hervorragend als Hauthaftkleber oder transdermale Therapiesysteme.
EP-A 0 848 960 beschreibt ein Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus» (al) 55 - 99,9 Gew.-% eines (Meth)acrylatcopolymer aus strukturellen und funktionellen Monomeren, wobei die funktioneilen Monomeren tertiäre oder quaternäre Aminogruppen aufweisen, (a2) 0,1 - 45 Gew.-% eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren und (b) 25 - 80 Gew.-%, bezogen auf die Summe von (al) und (a2), eines Weichmachers, Es werden eine Vielzahl geeigneter Weichmacher, u.a. Diethylsebacat, aufgeführt. Die Problematik der Lagerstabilität wird allerdings nicht erwähnt.
EP-A 848 950 beschreibt ein Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus (a) 85 - 99 Gew.-% eines
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(Meth)acrylatcopolymers aus strukturellen und funktioneilen Monomeren, wobei die funktionellen Monomeren tertiäre oder quaternäre Aminogruppen aufweisend) 15-0,1 Gew.-% einer organischen Di- oder Tricarbonsäure sowie (c) 40 - 70 Gew.-%, bezogen auf die Summe von (a) und (b), eines Weichmachers. Es werden eine Vielzahl geeigneter Weichmacher, u.a. Diethylsebacat, aufgeführt. Die Problematik der Lagerstabilität wird allerdings nicht erwähnt
Aufgabe und Lösung
Ein Problem von weichmacherhaltigen Haft- und Bindemitteln, insbesondere von solchen, die auf (Meth)acrylatcopolymeren basieren, ist die Weichmachermigration oder Zersetzung bei längerer Lagerung. Dadurch kann der ursprüngliche enthaltene Weichmacher entweichen, wodurch sich natürlich die Eigenschaften entsprechender Arzneiformen in nicht vorhersehbarer und unerwünschter Weise verändern.
Wie sich herausgestellt hat, tritt dieses Problem bei vergleichsweise hydrophilen Haft- und Bindemitteln, inbesondere auch bei solchen wie sie aus EP-A 848 950 und EP-A 848 960 bekannt sind, in besonders störender Weise auf.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, verbesserte Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Präparationen zu entwickeln, die sich durch eine gute Lagerstabilität auszeichnen, ohne daß deren sonstige positive Eigenschaften beeinträchtigt werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Aufgabe gelöst wird durch ein
Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus
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(a) einem (Methjacrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten Cr bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest, enthaltend
(b) 0,1 - 45 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren sowie
(c) 20 - 80 Gew.-%, bezogen auf (a), eines Weichmachers und
(d) gegebenenfalls einem pharmazeutischer Wirkstoff und/oder pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffen
dadurch gekennzeichnet, daß
als Weichmacher (c) Dibutylsebacat enthalten ist.
Die Aufgabe wird ebenso gelöst durch die Verwendung von Diethysebacat und/oder Dibutylsebacat als Weichmacher (c) in einem Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus
(a) einem (Meth)acrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten Cr bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest, enthaltend
(b) 0,1 - 45 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren
(c) 25 - 80 Gew.-% Weichmacher bezogen auf (a)
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(d) gegebenenfalls einem pharmazeutischer Wirkstoff und/oder pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffen
zum Zweck des Erhalts einer Formulierung, welche nach Lagerung für 6 Monate bei 40 0C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit ein Restgehalt von mindestens 90 % des ursprünglich eingesetzten Weichmachers aufweist.
Es war nicht vorhersehbar, daß die gestellten Aufgaben durch die spezielle Auswahl des bzw. der Weichmacher Diethysebacat und/oder Dibutyisebacat gelöst werden konnte.
Ausführung der Erfindung
Komponente (a)
Die Komponente (a) ist ein (Meth)acrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten Cr bis Q-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Aikyirest. Unter diese Definition fallen Copolymere, die u. a. unter den Produktnamen EUDRAGIT® E, EUDRAGIT® RS oder EUDRAGIT® RL seit langem als Arzneimittelüberzüge bekannt sind.
C-j- bis C4- Alkylester der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methyacrylat, Ethyacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.
(Meth)acrylat-Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Aikyirest sind insbesondere (Meth)acrylat-Monomere mit tertiären oder quaternären Amino- bzw. Ammoniumgruppen im Aikyirest.
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Der Gehalt der funktioneilen Monomere mit teritiären Ammoniumgruppen kann vorteilhafterweise zwischen 30 und 70 Gew.-%, bevorzugt 40 zwischen 60 Gew.-% liegen.
Geeignete Monomere mit tertiären Ammoniumgruppen sind in US 4 705 695, Spalte 3, Zeile 64 bis Spalte 4, Zeile 13 aufgeführt. Insbesondere zu nennen sind Dimethylaminoethylacrylat, 2-Dimethylaminopropylacrylat, Dimethylaminopropylmethacrylat, Dimethylaminobenzylacrylat, Dimethylaminobenzylmethacrylat, (3-Dimethylamino-2,2-dimethly)propylacrylat, Dimethylamino-2,2-dimethly)propylmethacrylat, (3-Diethylamino-2,2-dimethly)propylacrylat und Diethylamino-2,2-dimethly)propylmethacrylat. Besonders bevorzugt ist Dimethylaminoethylmethacrylat.
Ein der Komponente (a) entsprechendes (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen kann z. B. aus 20 - 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 30 Gew.-% Butylmethacrylat und 60 - 40 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut sein.
Ein der Komponente (a) entsprechendes (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen kann z. B. aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut sein(EUDRAGIT®E100).
Als Monomer mit funktioneilen quaternären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt. Der Gehalt der funktionellen Monomere mit quartemären Ammoniumgruppen liegt bevorzugt zwischen 2 und 15 Gew.-%.
Entsprechende (Methjacrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-
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Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzügen geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.
Ein entsprechendes Copolymer, kann z. B. aus 50 - 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 40 Gew.-% Ethylacrylat und 7 - 2 Gew.-% 2-TrimethyIammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein.
Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1 - bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat-Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet.
Ein der Komponente (a) entsprechendes (Meth)acrylatcopolymer mit quarternären Aminogruppen , kann z. B. aus 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RL100).
Ein weiteres bevorzugtes der Komponente (a) entsprechendes (Meth)acrylatcopolymer mit mit quarternären Aminogruppen kann z. B. aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-
• t ·
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Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS 100).
Die Copolymere (a) werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie können als extrudiertes Granulat, gemahlenes Pulver, Lösung oder Dispersion vorliegen.
Komponente (b)
Die Komponente (b) fungiert als Gegenion zur kationischen Komponente (a) Die Komponente (b) kann so eingestellt werden, daß eine teilweise oder nahezu vollständige Neutralisation der tertiären in der Komponente (a) bewirkt wird. Bevorzugt wird eine teilweise Neutralisation im Bereich von 2 - 50 %.
Die Komponente (b) besteht aus 0,1 -45, bevorzugt 1 bis 30, besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren.
Geeignet sind demnach organische Di- Tricarbonsäuren, bevorzugt Bernsteinsäure (Succinat), Fumarsäure oder Citronensäure.
Eine weitere geeignete Komponente (b) sind säuregruppenhaltige Acrylat- oder •(Meth)acrylat Polymere oder Copolymere.
Geeignet ist z. B. Polyacrylsäure (©Carbopol).
Bevorzugt sind jedoch Copolymere aus strukturellen und funktioneilen (Meth)acrylat-Monomeren. Strukturelle Acryl- oder Methacrylat-Monomere sind z. B. C-)- bis C4- Alkylester der Acryl- oder Methacrylsäure. Bevorzugt sind
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Methyacrylat, Ethyacrylat, Butylacrylat und Methylmethacrylat. Als Monomer mit funktioneilen Säuregruppen wird Methacrylsäure besonders bevorzugt.
Ein der Komponente (b) entsprechendes Copolymer kann z. B. aus 30 - 70 Gew.-% Ethylacrylat oder Methylmethacrylat und 70 - 30 Gew.-% Methacrylsäure aufgebaut sein.
Wesentlich für die vorliegende Erfindung ist, daß die Komponenten (a) und (b) in den angegebenen Verhältnissen vorliegen. Der Anteil der Komponente (a) beträgt 55 - 99,9 Gew.-%, bevorzugt 85 - 99,9, und wird durch die Komponente (b) zu 100 Gew.-% ergänzt. Beträgt der Anteil des säuregruppenhaltigen Copolymers (b) weniger als 0,1 Gew.-%, so ist die Klebkraft in der Regel nicht ausreichend. Liegt der Anteil über 45 Gew.-%, so hat dies den Nachteil, daß die Verarbeitbarkeit beeinträchtigt ist. Der Anteil der Komponente (b) liegt bevorzugt bei 15 - 0,1 Gew.-%.
Komponente (c)
Die Komponente (c), ein Weichmacher, muß zu mindestens 25 und höchstens 80 Gew.-%, bevorzugt 30 - 60 Gew.-%, bezogen auf die Komponente (a) vorhanden sein. Bei weniger als 25 Gew.-% Weichmacher wird in der Regel keine ausreichende Hauthaftung erreicht. Liegt der Anteil über 80 Gew.-% ist in der Regel das Wirkstoffabgabeverhalten nur schwer steuerbar.
Als Weichmacher geeignet sind Diethysebacat und/oder Dibutylsebacat;
Der Weichmacherzusatz erlaubt die Anpassung physikalischer Eigenschaften an die Erfordernisse der einzelnen Arzneiformen, sodaß bei Raum- bzw. Körpertemperatur ausreichende Haftkräfte erreicht werden.
Außerdem können die Weichmacher in den angegebenen Verhältnissen die Schmelzviskosität der eingesetzten Polymere im flüssigen Zustand vorteilhaft erniedrigen.Bei Raumtemperatur sind erweichende Effekte zu erkennen.
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Einflüsse auf das Freigabeverhalten eingebetteter Wirkstoffe sind möglich.
Komponente (d): pharmazeutische Wirkstoffe und/oder pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffen
Pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe können sein:: Hier sind z. B1 Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharamazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 100 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen. Beispiele für Trockenstellmittel sind: Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile), Bariumsulfat, Ruß und Cellulose. Beispiele für Trennmittel (Formtrennmittel) sind: Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide , aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc..
Variationen der Zusammensetzung ermöglichen es gegebenenfalls unerwünschte Effekte von arzneiformbedingten Zusätzen auszugleichen. Die erfindungsgemäßen Haft- und Bindemittel können optional weitere Zusätze in geringen Mengen enthalten, wenn es die spezielle Formulierung erfordert: Neutrale Polymere, Tackifyer, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Porenbildner, Feuchthaltemittel, komplexierende Mittel u.a..
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Herstellungsverfahren:
Die Herstellung des Bindemittels hängt von der eingesetzten Form des Polymeren ab: Festsubstanzen können direkt eingesetzt werden durch Mischen mit den Zusatzstoffen in geeigneten Mischern, Knetern oder Extrudern, die heizbare und ggf. evakuierbar sind. Der Extruder ist ein - oder bevorzugt doppelschneckig, um geeignete Misch- und Transporteigenschaften zu erreichen.
Die Verarbeitungstemperatur richtet sich nach'den Schmelzeigenschaften der Materialien und liegt vorzugsweise zwischen 2O0C und 2000C. Einschränkende Faktoren sind die thermische Stabilität der Einsatzstoffe. Feste Zuschlagstoffe können vor der Extrusion mit den Polymer gemischt werden. Flüssige Zuschlagstoffe werden auf etwa der halben Extrusionsstrecke der Schmelze zugesetzt und bewirken eine Viskositätserniedrigung und Temperaturabsenkung.
Polymeriösuhgen oder Dispersionen werden mit den Zusatzstoffen versetzt, so daß diese sich auflösen oder suspendiert werden. Aus diesen Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen erhält man das Bindemittel durch Trocknen zu dünnen Filmschichten.
Verarbeitung:
Beschichtung, Granulation, Umhüllung oder Einbettung erfolgen mittels organischer Lösung oder wäßriger Dispersion von geeigneten Hilfsstoffen. Die Verwendung von Schmelzen beschränkt sich auf Substanzen mit definierten Schmelzpunkten im Bereich der Verarbeitungstemperaturen. Üblicherweise benötigt man niedrige Schmelzviskositäten für die Verarbeitung.
In einer Verfahrensvariante wird das erfindungsgemäße, feste Haft- und Bindemittel mit den Pulvern gemischt und mit einem geeigneten Lösungsmitten gemischt oder gemeinsam aufgeschmolzen.
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Bevorzugt aus Lösung bzw. Suspension oder direkt aus der Schmelze erhält man durch Ausstreichen auf flächige Träger z.B. Folien, Gewebe oder Vliese, nach Trocknung oder Abkühlung Haftschichten, die das System auf der Haut fixieren und wegen der Hydrophilie besonders gut verträglich sind. Die Beschichtung erfolgt im Labor diskontinuierlich mittels einer Rakel und im Technikum und Produktion kontinuierlich mittels Rollrakel oder Walzenauftrag. Direkt nach der Beschichtung fügt man eine schwach haftende, oft siiikonisierte Deckfolie hinzu, die vor der Anwendung entfernt wird.
Die erhaltenen Agglomerate oder Haftschichten können für die Anwendung zu Arzneiformen weiterverarbeitet werden. Dabei igt es möglich Arzneistoffe schon während der Herstellung des Haft- und Bindemittels einzuarbeiten. Diese Wirkstoffe sind dann in partikulärer oder gelöster Form fixiert. Eine Beeinflussung der Wirkstoff abgabe durch das Haft- und Bindemittel ist möglich und kann für die Formulierung von Arzneiformen ausgenutzt werden.
Arzneiformen
Die im Sinne der Erfindung eingesetzten Arzneistoffe sind dazu bestimmt, am oder im menschlichen oder tierischen Körper Anwendung zu finden, um
1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen.
2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen lassen.
3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen.
4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder
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5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen.
Gebräuchliche Arzneistoffe sind Nachschlagewerken, wie z.B. der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen.
Erfindungsgemäß können alle Wirkstoffe eingesetzt werden, die die gewünschte therapeutische Wirkung im Sinne der obigen Definition erfüllen und eine ausreichende thermische Stabilität besitzen.
Wichtige Beispiele (Gruppen und Einzelsubstanzen) ohne Anspruch auf . Vollständigkeit sind folgende:
Analgetika,
Antiallergika, Antiarrhythmika
Antibiotika, Chemotherapeutika, Antidiabetika, Antidote, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiphlogistika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Corticoide (Interna), Dermatika, Diuretika, Enzyminhibitoren, Enzympräparate und Transportproteine,
Expectorantien, Geriatrika, Gichtmittel, Grippemittel,
Hormone und deren Hemmstoffe, Hypnotika/Sedativa, Kardiaka, Lipidsenker,
Nebenschilddrüsenhormone/Calciumstoffwechselregulatoren, Psychopharmaka, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, Spasmolytika, Sympatholytika, Sympathomimetika, Vitamine, Wundbehandlungsmittel, Zytostatika.
Beipiele für Wirkstoffe sind:
Die Erfindung eignet sich sich insbesondere für die Bereitstellung von Arzneiformen enthaltend die unten stehenden Wirkstoffe.
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Therapeutische Kategorien:
Analgetika, Antirheumatika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Diuretika Durchblutungsfördemde Mittel, Gichtmittel, Grippemittel, Koronarmittel, Lipidsenker Magen-Darmmittel, Psychopharmaka, Thrombozytenaggregationshemmer, Urologika, Venetherapeutika, Vitamine und Mineralien -
Wirkstoffe
Morphin und/oder dessen Derivate.Tramadol, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Indometacin, Lonazolac, Ibuprofen, Ketoprofen, Propyphenazon, Naproxen, Paracetamol, Flurbiprofen, Dimetinden, Chinidin, Metoprolol, Propranolol, Oxprenolol, Pindolol, Atenolol, Metoprolol, Disopyramid, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nimodipin, Amlodipin, Theophyllin, Salbutamol, Sildenafil, Terbutalin, Ambroxol, Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Pyridostigmin, Piretanid, Furosemid, Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Buflomedil, Xantinolnicotinat, Bencyclan, Allopurinol, Norephedrin, Clorphenamin Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Cerivastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Xantinol, Metoclopramid, Amitriptylin, Dibenzepin, Venlafaxin, Thioridazin, Oxazepam, Lithium, Nitrofurantoin, pflanzliche Trockenextrakt, Ascorbinsäure und Kalium und/oder deren pharmazeutisch verwendete Salze.
Wichtige Wirkstoffe für transdermale Therapiesysteme sind insbesondere
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Nicotin, Glyceroltrinitrat, Scopolamin, Clonidin, Fentanyl, Östradiol, Testosteron, Oxibutynin, Diclophenac, Desoxyribonukleinsäuren z. B. für Vaccinen, Ibuprofen, Ketoprofen, Diltiazem, Propranolol, Albuterol, Alprazolam, Amethocaine, Atenolol, Benzoporphyrin, Buprenorphine, Calcitonin, Dithranol, Diphencypron, hautpenetrierende bzw. durch die Haut resorbierbare Peptide, Eptazocine, Ethinylöstradiol, Methrotrexat oder Naloxon.
Arzneiformen lassen sich aus den erfindungsgemäß hergestellten Zwischenstufen durch übliche Verabeitungstechniken herstellen.
Mit dem ,Haft- und Bindemittel bestrichene Träger liegen in der Regel auf Rollen vor, geschützt durch Deckfolien (release liner). Aus diesen Bahnen werden einzelne Pflaster der erforderlichen Größe geschnitten oder gestanzt und einzeln verpackt.
Das Beschichten flächiger Träger mit polymerhaltigen Flüssigkeiten ist z. B. in Mass, J. und Schmidt, H.: Coating Technology for Transdermal Drug Delivery Systems, Medical Device Technology, Ausgabe 3/41990, S. 46 - 50, beschrieben.
Für die Applikation relevante Eigenschaften, geforderte Tests und Spezifikationen sind in Arzneibüchern aufgelistet.
Details sind den gängigen Lehrbüchern zu entnehmen, z.B.:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), insbesondere Kapitel 15 und 16, S. 626 - 642.
- Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, S. 1567 -1573.
• ·
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- Heilmann, K.: Therapeutische Systeme, Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, S. 52 -57.
- Brandau, R. und Lippold, B. H. (1982): Dermal and Transdermal Absorption. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, S. 171 - 200.
BEISPIELE
Bitte beschreiben wie die Formulierungen der Beispiele 1 bis 5 hergestellt wurden und wie genau gemessen wurde.
Beispiel 1 - 5:
Die Ergebnisse der Beispiele 1 bis 5 sind in Tabelle 1 zusammengefaßt:
Abkürzungen für Weichmacher: ATBC = Acetyltributylcitrat; TEC = Triethylcitrat; DES = Diethylsebacat; DBS = Dibutlysebacat
EUDRAGIT® E 100: Copolymer aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat.
Tabelle 1: Weichmacherstabilität in EUDRAGIT® E 100 Kleberformulierungen (Beipiele 1 bis 3 sind Vergleichsbespiele / Beipiele 4 und 5 erfindungsgemäß) :
Bsp. 4 Weichermacher/
Säure 		Lagerbed.
Zeit in Monate/
Temperatur 0C/
rel. Luftf. %1 		% Weichmacher
in Formulierung
(% bez.
Feststoff) 		% Weichmacher
nach Lagerung
analysiert
(% bez. auf
Feststoff) 		% Weichmacher
der eingesetzten
Menge nach der
Lagerung 		Klebkraftwerte
[N/10 mm]
nach Herst./
nach Lagerung		 Tack
0-2
nach HerstV
nach Lagerung
1 5 ATBC/
Bernsteinsäure		 6/ 40/ 75 31,4 16,6 52,3 7,3/ 4,2 1/0
2 TEC/
Bernsteinsäure		 3/40/75 24,7 14,3 57,9 6,5/ 0,3 1/0
3 TEC/
Milchsäure		 3/ 40/ 75 23,3 9,1 39,1 nicht bestimmt 1/0
DES/
Bernsteinsäure		 9/40/75 27,9 28,2 101 1,9/ 2,3 1/1
DBS/
Bernsteinsäure		 9/40/75 27,9 30,5 ■; 109 2,8/2,4 1/1
1 Verpackung: verschweißte Siegelrandbeutel (75&mgr;&tgr;&eegr; PE/ 12&mgr;&igr;&eegr; Al/ 12&mgr;&eegr;&igr; PETP), d.h. luftdichte Verpackung.
2 System Folie/ Stahlplatte; 180° Abziehwinkel
3 Tackbestimmungen: Anpressen eines Pflasters auf der Haut: 0=kein Tack; 1 guter tack nach Andrücken mit sanftem Druck; 2=sehr guter Tack Druck nicht erforderlich

Claims (11)

1. Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus
a) einem (Meth)acrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat- Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest, enthaltend
b) 0,1-45 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren sowie
c) 20-80 Gew.-%, bezogen auf (a), eines Weichmachers und
d) gegebenenfalls einem pharmazeutischer Wirkstoff und/oder pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffen
dadurch gekennzeichnet, daß
als Weichmacher Diethylsebacat enthalten ist.
2. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich das kationische (Meth)acrylat-Copolymer (a) aus 30 bis 80 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 70 bis 20 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer tertiären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammensetzt.
3. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich das kationische (Meth)acrylat-Copolymer (a) aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammensetzt.
4. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß organische Di- Tricarbonsäuren (b) Bernsteinsäure (Succinat), Fumarsäure oder Citronensäure enthalten sind.
5. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als säuregruppenhaltiges Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren (b) ein Copolymer aus 30-70 Gew.-% Ethylacrylat oder Methylmethacrylat und 70-30 Gew.-% Methacrylsäure enthalten ist.
6. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als säuregruppenhaltiges Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren (b) Polyacrylsäure enthalten ist.
7. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die kationischen Reste des kationische (Meth)acrylat-Copolymers (a) mittels der Komponente (b) zu 2-50% neutralisiert ist.
8. Haft- und Bindemittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutischer Wirkstoff ein Wirkstoff aus der therapeutische Kategorien der Analgetika, Antirheumatika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Diuretika Durchblutungsfördernde Mittel, Gichtmittel, Grippemittel, Koronarmittel, Lipidsenker Magen-Darmmittel, Psychopharmaka, Thrombozytenaggregationshemmer, Urologika, Venetherapeutika, Vitamine oder Mineralien enthalten ist.
9. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutischer Wirkstoff Morphin und/oder dessen Derivate, Tramadol, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Indometacin, Lonazolac, Ibuprofen, Ketoprofen, Propyphenazon, Naproxen, Paracetamol, Flurbiprofen, Dimetinden, Chinidin, Metoprolol, Propranolol, Oxprenolol, Pindolol, Atenolol, Metoprolol, Disopyramid, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nimodipin, Amlodipin, Theophyllin, Salbutamol, Terbutalin, Ambroxol, Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Pyridostigmin, Piretanid, Furosemid, Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Buflomedil, Xantinolnicotinat, Bencyclan, Allopurinol, Norephedrin, Clorphenamin Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Cerivastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Xantinol, Metoclopramid, Amitriptylin, Dibenzepin, Venlafaxin, Thioridazin, Oxazepam, Lithium, Nitrofurantoin, pflanzliche Trockenextrakt, Ascorbinsäure und Kalium und/oder deren pharmazeutisch verwendete Salze enthalten ist.
10. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutischer Wirkstoff Nicotin, Glyceroltrinitrat, Scopolamin, Clonidin, Fentanyl, Östradiol, Testosteron, Oxibutynin, Diclophenac, Desoxyribonukleinsäuren z. B. für Vaccinen, Ibuprofen, Ketoprofen, Diltiazem, Propranolol, Albuterol, Alprazolam, Amethocaine, Atenolol, Benzoporphyrin, Buprenorphine, Calcitonin, Dithranol, Diphencypron, hautpenetrierende bzw. durch die Haut resorbierbare Peptide, Eptazocine, Ethinylöstradiol, Methrotrexat oder Naloxon enthalten ist.
11. Haft- und Bindemittel Formulierung für dermale oder transdermale Therapiesysteme, welche nach Lagerung für 6 Monate bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit ein Restgehalt von mindestens 90% des ursprünglich eingesetzten Weichmachers aufweist, bestehend aus
a) einem (Meth)acrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat- Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest,
b) 0,1-45 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren
c) 25-80 Gew.-% bezogen auf (a) Diethysebacat und/oder Dibutylsebacat als Weichmacher
d) gegebenenfalls einem pharmazeutischen Wirkstoff und/oder pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffen.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007060175A1 (de) * 2007-12-13 2009-06-18 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Quartärnisierung des Zusatzstoffs Aminoalkyl Methacrylat Copolymer E zur Verbesserung der Permeabilität und Löslichkeit von Arzneistoffen

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10220470A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-20 Roehm Gmbh ph-sensitives Polymer
DE19961334A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere
DE10127134A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-12 Roehm Gmbh verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US7005031B2 (en) 2002-01-16 2006-02-28 3M Innovative Properties Company Pressure sensitive adhesives having quaternary ammonium functionality, articles, and methods
DE10208335A1 (de) * 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10250543A1 (de) * 2002-10-29 2004-05-19 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
MXPA04010956A (es) 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
CN105419206B (zh) * 2009-07-30 2017-12-15 赢创罗姆有限公司 包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物
WO2011012161A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 Evonik Röhm Gmbh Powdery or granulated composition comprising a copolymer, a dicarboxylic acid and a fatty monocarboxylic acid
EP2550863A1 (de) 2011-07-27 2013-01-30 Bayer Intellectual Property GmbH Aktivstoffhaltige Partikel auf Polyacrylat-Basis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4026992A1 (de) * 1990-08-25 1992-02-27 Roehm Gmbh Verfahren zur herstellung von traegersystemen fuer biologisch aktive materialien
DE4310012A1 (de) * 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
EP0943330A4 (de) * 1996-10-04 2001-08-16 Saitama Daiichi Seiyaku Kabush Pflaster
DE19653606A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
DE19715794C1 (de) * 1997-04-16 1998-12-03 Roehm Gmbh Laminare Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007060175A1 (de) * 2007-12-13 2009-06-18 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Quartärnisierung des Zusatzstoffs Aminoalkyl Methacrylat Copolymer E zur Verbesserung der Permeabilität und Löslichkeit von Arzneistoffen

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