WO2002060417A1 - Lagerstabiles haft- und bindemittel für pharmazeutische anwendungen - Google Patents

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WO2002060417A1
WO2002060417A1 PCT/EP2001/000923 EP0100923W WO02060417A1 WO 2002060417 A1 WO2002060417 A1 WO 2002060417A1 EP 0100923 W EP0100923 W EP 0100923W WO 02060417 A1 WO02060417 A1 WO 02060417A1
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meth
acid
adhesive
weight
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Hans-Ulrich Petereit
Manfred Assmus
Thomas Beckert
Günther BERGMANN
Stephanie Zacharias
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Röhm GmbH & Co. KG
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J133/00—Adhesives based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Adhesives based on derivatives of such polymers
    • C09J133/04—Homopolymers or copolymers of esters
    • C09J133/14—Homopolymers or copolymers of esters of esters containing halogen, nitrogen, sulfur or oxygen atoms in addition to the carboxy oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2666/00—Composition of polymers characterized by a further compound in the blend, being organic macromolecular compounds, natural resins, waxes or and bituminous materials, non-macromolecular organic substances, inorganic substances or characterized by their function in the composition
    • C08L2666/28—Non-macromolecular organic substances
    • C08L2666/34—Oxygen-containing compounds, including ammonium and metal salts

Definitions

  • the invention relates to a storage-stable adhesive and binder for pharmaceutical applications
  • WO 00/33821 describes dosage forms from a core containing pravastatin and an enteric coating from a (meth) acrylate copolymer, which optionally contains a hydrophobic plasticizer, such as. B. dibutyl sebacate.
  • the formulations should be free of polyanionic polymers or low molecular acids.
  • EP-A 848 950 and EP-A 848 960 describe adhesives and binders for pharmaceutical purposes which are distinguished by high hydrophilicity or high water vapor permeability and at the same time have high adhesive strength with low cold flow.
  • the adhesives and binders are therefore ideal as skin pressure sensitive adhesives or transdermal therapy systems.
  • EP-A 0 848 960 describes an adhesive and binder for dermal or transdermal therapy systems consisting of (a1) 55-99.9% by weight of a (meth) acrylate copolymer of structural and functional monomers, the functional monomers being tertiary or quaternary amino groups have (a2) 0.1-45% by weight of an acid group-containing acrylate or (meth) acrylate polymer or copolymer and (b) 25-80% by weight, based on the sum of (a1) and (a2) , a plasticizer.
  • suitable plasticizers including Diethyl sebacate. However, the problem of storage stability is not mentioned.
  • EP-A 848 950 describes an adhesive and binder for dermal or transdermal therapy systems consisting of (a) 85-99% by weight of one (Meth) acrylate copolymer of structural and functional monomers, the functional monomers having tertiary or quaternary amino groups, (b) 15-0.1% by weight of an organic di- or tricarboxylic acid and (c) 40-70% by weight, based on the sum of (a) and (b), a plasticizer.
  • suitable plasticizers including diethyl sebacate, are listed. However, the problem of storage stability is not mentioned
  • plasticizers-containing adhesives and binders especially those based on (meth) acrylate copolymers, is plasticizer migration or decomposition after prolonged storage. This allows the originally contained plasticizer to escape, which of course changes the properties of corresponding pharmaceutical forms in an unforeseeable and undesirable manner.
  • An object of the present invention was to develop improved adhesives and binders for pharmaceutical preparations which are notable for good storage stability without impairing their other positive properties.
  • Adhesives and binders for dermal or transdermal therapy systems consisting of (a) containing a (meth) acrylate copolymer of free-radically polymerized d- to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and (meth) acrylate monomers with a cationic ammonium group in the alkyl group
  • dibutyl sebacate is contained as plasticizer (c).
  • the object is also achieved by using diethysebacate and / or dibutyl sebacate as plasticizer (c) in an adhesive and binder for dermal or transdermal therapy systems consisting of
  • plasticizer 25-80% by weight of plasticizer, based on (a) (d) optionally an active pharmaceutical ingredient and / or conventional pharmaceutical additives
  • Component (a) is a (meth) acrylate copolymer of free-radically polymerized C to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and (meth) acrylate monomers with a cationic ammonium group in the alkyl radical.
  • This definition includes copolymers that u. a. have long been known as pharmaceutical coatings under the product names EUDRAGIT® E, EUDRAGIT® RS or EUDRAGIT® RL.
  • C 1 -C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are, in particular, methacrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
  • (Meth) acrylate monomers with a cationic ammonium group in the alkyl radical are in particular (meth) acrylate monomers with tertiary or quaternary amino or ammonium groups in the alkyl radical.
  • the content of the functional monomers with tertiary ammonium groups can advantageously be between 30 and 70% by weight, preferably 40 between 60% by weight.
  • Suitable monomers with tertiary ammonium groups are listed in US Pat. No. 4,705,695, column 3, line 64 to column 4, line 13. Particular mention should be made of dimethylaminoethyl acrylate, 2-dimethylaminopropyl acrylate, dimethylaminopropyl methacrylate, dimethylaminobenzyl acrylate, dimethylaminobenzyl methacrylate, (3-dimethylamino-2,2-dimethyl) propyl acrylate, dimethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate, (3-diethylamethyl) propyl acrylate and diethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate. Dimethylaminoethyl methacrylate is particularly preferred.
  • a (meth) acrylate copolymer corresponding to component (a) with tertiary amino groups can, for. B. from 20-30% by weight methyl methacrylate, 20-30% by weight butyl methacrylate and 60-40% by weight dimethylaminoethyl methacrylate.
  • a (meth) acrylate copolymer corresponding to component (a) with tertiary amino groups can, for. B. from 25 wt .-% methyl methacrylate, 25 wt .-% butyl methacrylate and 50 wt .-% dimethylaminoethyl methacrylate (EUDRAGIT® E 100).
  • 2-Trimethylammonium ethyl methacrylate chloride is particularly preferred as the monomer with functional quaternary ammonium groups.
  • the content of the functional monomers with quaternary ammonium groups is preferably between 2 and 15% by weight.
  • Corresponding (meth) acrylate copolymers are e.g. B. from EP-A 181 515 or from DE-PS 1 617 751 known. It is independent of the pH Value-soluble or swellable polymers that are suitable for drug coatings. Bulk polymerization in the presence of a free radical initiator dissolved in the monomer mixture is a possible preparation process.
  • the polymer can also be prepared by means of solution or precipitation polymerization. The polymer can be obtained in this way in the form of a fine powder, which in the case of substance polymerization by grinding, in solution and precipitation polymerization, for. B. can be reached by spray drying.
  • a corresponding copolymer, for. B. from 50 - 70 wt .-% methyl methacrylate, 20 - 40 wt .-% ethyl acrylate and 7 - 2 wt .-% 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride.
  • Another suitable (meth) acrylate copolymer can e.g. B. from 85 to less than 93 wt .-% C1- to C4-alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical.
  • Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been used for retarding coatings.
  • a (meth) acrylate copolymer corresponding to component (a) with quaternary amino groups can, for. B. from 60 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 10 wt .-% 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL 100).
  • Another preferred component (a) corresponding (meth) acrylate copolymer with quaternary amino groups can, for. B. from 65 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 5 wt .-% 2- Trimethylammonium ethyl methacrylate chloride must be built up (EUDRAGIT® RS 100).
  • copolymers (a) are obtained in a manner known per se by radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. They can be in the form of extruded granules, ground powder, solution or dispersion.
  • Component (b) acts as a counter ion to the cationic component (a).
  • Component (b) can be adjusted so that a partial or almost complete neutralization of the tertiary in component (a) is effected. A partial neutralization in the range of 2-50% is preferred.
  • Component (b) consists of 0.1-45, preferably 1 to 30, particularly preferably 5 to 25% by weight, based on (a) an organic di- or tricarboxylic acid or an acid group-containing acrylate or (meth) acrylate polymer or Copolymers.
  • organic di-tricarboxylic acids preferably succinate, fumaric acid or citric acid are suitable.
  • Another suitable component (b) are acid group-containing acrylate or (meth) acrylate polymers or copolymers.
  • Structural acrylic or methacrylate monomers are e.g. B. Cj - to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid. Are preferred Methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate and methyl methacrylate. Methacrylic acid is particularly preferred as the monomer with functional acid groups.
  • a copolymer corresponding to component (b) can e.g. B. from 30 - 70 wt .-% ethyl acrylate or methyl methacrylate and 70 - 30 wt .-% methacrylic acid.
  • components (a) and (b) are present in the proportions indicated.
  • the proportion of component (a) is 55-99.9% by weight, preferably 85-99.9, and is supplemented by component (b) to 100% by weight. If the proportion of the copolymer (b) containing acid groups is less than 0.1% by weight, the adhesive strength is generally not sufficient. If the proportion is over 45% by weight, this has the disadvantage that the processability is impaired.
  • the proportion of component (b) is preferably 15-0.1% by weight.
  • Component (c) a plasticizer
  • component (a) a plasticizer
  • component (a) a plasticizer
  • Diethysebacate and / or dibutyl sebacate are suitable as plasticizers.
  • the plasticizer additive allows the physical properties to be adapted to the requirements of the individual dosage forms, so that sufficient adhesive forces are achieved at room or body temperature.
  • the plasticizers can advantageously reduce the melt viscosity of the polymers used in the liquid state in the ratios indicated. Softening effects can be seen at room temperature. Influences on the release behavior of embedded active substances are possible.
  • Component (d) active pharmaceutical ingredients and / or conventional pharmaceutical additives
  • Common pharmaceutical additives can be: B to name stabilizers, dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents etc. They primarily serve as processing aids and should ensure a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability. More pharamazeutisch customary excipients can in quantities of 0,001 G. % to 100% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight, based on the copolymer. Examples of drying agents are: aluminum oxide, magnesium oxide, kaolin, talc, silica (Aerosile), barium sulfate, carbon black and cellulose.
  • release agents are: esters of fatty acids or fatty acid amides, aliphatic, long-chain carboxylic acids, fatty alcohols and their esters, montan or paraffin waxes and metal soaps; glycerol monostearate, stearyl alcohol, glycerol behenic acid esters, cetyl alcohol, palmitic acid, banauba wax etc. are particularly noteworthy. .
  • composition make it possible, if necessary, to compensate for undesirable effects from additives caused by medication.
  • the adhesives and binders according to the invention can optionally contain further additives in small amounts if the special formulation requires it: neutral polymers, tackifiers, stabilizers, dyes, antioxidants, wetting agents, pore formers, humectants, complexing agents, etc. Production method:
  • the preparation of the binder depends on the form of the polymer used: solid substances can be used directly by mixing with the additives in suitable mixers, kneaders or extruders that can be heated and possibly evacuated.
  • the extruder is single-screw, or preferably double-screw, in order to achieve suitable mixing and transport properties.
  • the processing temperature is determined by 'the melting properties of materials and is preferably between 20 ° C and 200 ° C. Limiting factors are the thermal stability of the feed materials.
  • Solid aggregates can be mixed with the polymer before extrusion. Liquid aggregates are added to the melt over about half the extrusion distance and bring about a reduction in viscosity and temperature.
  • Polymer solutions or dispersions are mixed with the additives so that they dissolve or are suspended.
  • the binder is obtained from these solutions, dispersions or suspensions by drying to thin film layers.
  • Coating, granulation, coating or embedding are carried out using organic solution or aqueous dispersion of suitable auxiliaries.
  • the use of melts is limited to substances with defined melting points in the processing temperature range. Low melt viscosities are usually required for processing.
  • the solid adhesive and binder according to the invention is mixed with the powders and mixed with a suitable solvent or melted together.
  • adhesive layers are obtained by spreading on flat supports, for example films, fabrics or nonwovens, after drying or cooling, which fix the system to the skin and are particularly well tolerated because of the hydrophilicity. Coating is carried out discontinuously in the laboratory using a doctor blade and in the technical center and production continuously using a doctor blade or roller application. Immediately after coating, a weakly adhering, often siliconized cover film is added, which is removed before use.
  • the agglomerates or adhesive layers obtained can be expanded / developed for use in pharmaceutical forms. It is possible to incorporate drugs during the manufacture of the adhesive and binder. These active ingredients are then fixed in particulate or dissolved form. It is possible for the release of active ingredient to be influenced by the adhesive and binder and can be used for the formulation of pharmaceutical forms.
  • the medicinal substances used in the sense of the invention are intended to be used on or in the human or animal body in order to be used on or in the human or animal body in order to be used on or in the human or animal body in order to be used on or in the human or animal body in order to be used on or in the human or animal body in order to be used on or in the human or animal body in order to be used on or in the human or animal body in order to be used on or in the human or animal body in order to
  • Antibiotics chemotherapeutics, antidiabetics, antidotes,
  • Anticoagulants antifungals, anti-inflammatory drugs, and
  • Beta-blockers calcium channel blockers and ACE inhibitors
  • Hormones and their inhibitors include hypnotics / sedatives, cardiacs, lipid-lowering agents,
  • Parathyroid hormones / calcium metabolism regulators Parathyroid hormones / calcium metabolism regulators
  • active ingredients are:
  • the invention is particularly suitable for the provision of pharmaceutical forms containing the active ingredients below.
  • Analgesics anti-rheumatic, anti-allergic, anti-arrhythmic, beta-blockers, calcium channel blockers, inhibitors of the renin-angiotensin system, broncholytics / anti-asthmatics, cholinergics, diuretics, anti-circulatory agents, gout agents, flu agents, coronary drugs, antipsychotics, gastrointestinal drugs
  • Antiplatelet agents urologics, venetherapeutics, vitamins and minerals
  • Important active ingredients for transdermal therapy systems are in particular Nicotine, glycerol trinitrate, scopolamine, clonidine, fentanyl, estradiol, testosterone, oxibutynin, diclophenac, deoxyribonucleic acids e.g. B.
  • ibuprofen for vaccines, ibuprofen, ketoprofen, diltiazem, propranolol, albuterol, alprazolam, amethocaine, atenolol, benzoporphyrin, buprenorphine, calcitonin, dithranol, diphencypron, skin-penetrating or absorbable through the skin peptides, eptazocoxin, nethhraloxtrone, ethinyl oestrox.
  • Dosage forms can be produced from the intermediates produced according to the invention by customary processing techniques.
  • Carriers coated with the, adhesive and binding agent are generally present on rolls, protected by cover films (release liners). Individual plasters of the required size are cut or punched from these strips and individually packaged.
  • ATBC acetyltributyl citrate
  • TEC triethyl citrate
  • DES diethyl sebacate
  • DBS dibutlysebacate
  • EUDRAGIT® E 100 copolymer of 25% by weight methyl methacrylate, 25% by weight butyl methacrylate and 50% by weight dimethylaminoethyl methacrylate.
  • Table 1 Plasticizer stability in EUDRAGIT ® E 100 adhesive formulations (examples 1 to 3 are comparative examples / examples 4 and 5 according to the invention)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus (a) einem (Meth)acrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten C1-bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest, enthaltend (b) 0,1 45 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren sowie (c) 20 80 Gew.-%, bezogen auf (a), eines Weichmachers und (d) gegebenenfalls einem pharmazeutischer Wirkstoff und/oder pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffen dadurch gekennzeichnet, dass als Weichmacher Dibutylsebacat enthalten ist.

Description

Lagerstabiles Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Anwendungen
Die Erfindung betrifft ein lagerstabiles Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Anwendungen
Stand der Technik
WO 00/33821 beschreibt Arzneiformen aus einem Kern, enthaltend Pravastatin und einem darmsaftlöslichen Überzug aus einem (Meth)acrylatcopolymer, welches gegebenenfalls einen hydrophoben Weichmacher, wie z. B. Dibutylsebacat, enthalten kann. Die Formulierungen sollen dabei frei sein von polyanionischen Polymeren oder niedermolekularen Säuren.
EP-A 848 950 und EP-A 848 960 beschreiben Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Zwecke, die sich durch eine hohe Hydrophilie bzw. hohe Wasserdampfdurchlässigkeit auszeichnen und dabei gleichzeitig eine hohe Klebkraft bei geringem Kaltfluß aufweisen. Die Haft- und Bindemittel eignen sich deshalb hervorragend als Hauthaftkleber oder transdermale Therapiesysteme.
EP-A 0 848 960 beschreibt ein Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus (a1) 55 - 99,9 Gew.-% eines (Meth)acrylatcopolymer aus strukturellen und funktioneilen Monomeren, wobei die funktioneilen Monomeren tertiäre oder quaternäre Aminogruppen aufweisen, (a2) 0,1 - 45 Gew.-% eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren und (b) 25 - 80 Gew.-%, bezogen auf die Summe von (a1) und (a2), eines Weichmachers. Es werden eine Vielzahl geeigneter Weichmacher, u.a. Diethylsebacat, aufgeführt. Die Problematik der Lagerstabilität wird allerdings nicht erwähnt.
EP-A 848 950 beschreibt ein Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus (a) 85 - 99 Gew.-% eines (Meth)acrylatcopolymers aus strukturellen und funktionellen Monomeren, wobei die funktionellen Monomeren tertiäre oder quaternäre Aminogruppen aufweisen, (b) 15 - 0,1 Gew.-% einer organischen Di- oder Tricarbonsäure sowie (c) 40 - 70 Gew.-%, bezogen auf die Summe von (a) und (b), eines Weichmachers. Es werden eine Vielzahl geeigneter Weichmacher, u.a. Diethylsebacat, aufgeführt. Die Problematik der Lagerstabilität wird allerdings nicht erwähnt
Aufgabe und Lösung
Ein Problem von weichmacherhaltigen Haft- und Bindemitteln, insbesondere von solchen, die auf (Meth)acrylatcopolymeren basieren, ist die Weichmachermigration oder Zersetzung bei längerer Lagerung. Dadurch kann der ursprüngliche enthaltene Weichmacher entweichen, wodurch sich natürlich die Eigenschaften entsprechender Arzneiformen in nicht vorhersehbarer und unerwünschter Weise verändern.
Wie sich herausgestellt hat, tritt dieses Problem bei vergleichsweise hydrophilen Haft- und Bindemitteln, inbesondere auch bei solchen wie sie aus EP-A 848 950 und EP-A 848 960 bekannt sind, in besonders störender Weise auf.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, verbesserte Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Präparationen zu entwickeln, die sich durch eine gute Lagerstabilität auszeichnen, ohne daß deren sonstige positive Eigenschaften beeinträchtigt werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Aufgabe gelöst wird durch ein
Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus (a) einem (Meth)acrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten d- bis C4- Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat- Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest, enthaltend
(b) 0,1 - 45 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren sowie
(c) 20 - 80 Gew.-%, bezogen auf (a), eines Weichmachers und
(d) gegebenenfalls einem pharmazeutischer Wirkstoff und/oder pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffen
dadurch gekennzeichnet, daß
als Weichmacher (c) Dibutylsebacat enthalten ist.
Die Aufgabe wird ebenso gelöst durch die Verwendung von Diethysebacat und/oder Dibutylsebacat als Weichmacher (c) in einem Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus
(a) einem (Meth)acrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten d- bis C - Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat- Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest, enthaltend
(b) 0,1 - 45 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren
(c) 25 - 80 Gew.-% Weichmacher bezogen auf (a) (d) gegebenenfalls einem pharmazeutischer Wirkstoff und/oder pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffen
zum Zweck des Erhalts einer Formulierung, welche nach Lagerung für 6 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit ein Restgehalt von mindestens 90 % des ursprünglich eingesetzten Weichmachers aufweist.
Es war nicht vorhersehbar, daß die gestellten Aufgaben durch die spezielle Auswahl des bzw. der Weichmacher Diethysebacat und/oder Dibutylsebacat gelöst werden konnte.
Ausführung der Erfindung
Komponente (a)
Die Komponente (a) ist ein (Meth)acrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten C bis C -Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest. Unter diese Definition fallen Copolymere, die u. a. unter den Produktnamen EUDRAGIT® E, EUDRAGIT® RS oder EUDRAGIT® RL seit langem als Arzneimittelüberzüge bekannt sind.
C-j- bis C4- Alkylester der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methyacrylat, Ethyacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.
(Meth)acrylat-Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest sind insbesondere (Meth)acrylat-Monomere mit tertiären oder quatemären Amino- bzw. Ammoniumgruppen im Alkylrest. Der Gehalt der funktionellen Monomere mit teritiären Ammoniumgruppen kann vorteilhafterweise zwischen 30 und 70 Gew.-%, bevorzugt 40 zwischen 60 Gew.-% liegen.
Geeignete Monomere mit tertiären Ammoniumgruppen sind in US 4 705 695, Spalte 3, Zeile 64 bis Spalte 4, Zeile 13 aufgeführt. Insbesondere zu nennen sind Dimethylaminoethylacrylat, 2-Dimethylaminopropylacrylat, Dimethylaminopropylmethacrylat, Dimethylaminobenzylacrylat, Dimethylaminobenzylmethacrylat, (3-Dimethylamino-2,2-dimethly)propylacrylat, Dimethylamino-2,2-dimethly)propylmethacrylat, (3-Diethylamino-2,2- dimethly)propylacrylat und Diethylamino-2,2-dimethly)propylmethacrylat. Besonders bevorzugt ist Dimethylaminoethylmethacrylat.
Ein der Komponente (a) entsprechendes (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen kann z. B. aus 20 - 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 30 Gew.-% Butylmethacrylat und 60 - 40 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut sein.
Ein der Komponente (a) entsprechendes (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen kann z. B. aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut sein (EUDRAGIT® E 100).
Als Monomer mit funktionellen quaternären Ammoniumgruppen wird 2- Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt. Der Gehalt der funktionellen Monomere mit quarternären Ammoniumgruppen liegt bevorzugt zwischen 2 und 15 Gew.-%.
Entsprechende (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH- Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzügen geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.
Ein entsprechendes Copolymer, kann z. B. aus 50 - 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 40 Gew.-% Ethylacrylat und 7 - 2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein.
Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat- Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet.
Ein der Komponente (a) entsprechendes (Meth)acrylatcopolymer mit quarternären Aminogruppen , kann z. B. aus 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat- Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RL 100).
Ein weiteres bevorzugtes der Komponente (a) entsprechendes (Meth)acrylatcopolymer mit mit quarternären Aminogruppen kann z. B. aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2- Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS 100).
Die Copolymere (a) werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie können als extrudiert.es Granulat, gemahlenes Pulver, Lösung oder Dispersion vorliegen.
Komponente (b)
Die Komponente (b) fungiert als Gegenion zur kationischen Komponente (a) Die Komponente (b) kann so eingestellt werden, daß eine teilweise oder nahezu vollständige Neutralisation der tertiären in der Komponente (a) bewirkt wird. Bevorzugt wird eine teilweise Neutralisation im Bereich von 2 - 50 %.
Die Komponente (b) besteht aus 0,1 - 45, bevorzugt 1 bis 30, besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren.
Geeignet sind demnach organische Di- Tricarbonsäuren, bevorzugt Bernsteinsäure (Succinat), Fumarsäure oder Citronensäure.
Eine weitere geeignete Komponente (b) sind säuregruppenhaltige Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymere oder Copolymere.
Geeignet ist z. B. Polyacrylsäure (®Carbopol).
Bevorzugt sind jedoch Copolymere aus strukturellen und funktionellen (Meth)acrylat-Monomeren. Strukturelle Acryl- oder Methacrylat-Monomere sind z. B. C-j - bis C4- Alkylester der Acryl- oder Methacrylsäure. Bevorzugt sind Methyacrylat, Ethyacrylat, Butylacrylat und Methylmethacrylat. Als Monomer mit funktionellen Säuregruppen wird Methacrylsäure besonders bevorzugt.
Ein der Komponente (b) entsprechendes Copolymer kann z. B. aus 30 - 70 Gew.-% Ethylacrylat oder Methylmethacrylat und 70 - 30 Gew.-% Methacrylsäure aufgebaut sein.
Wesentlich für die vorliegende Erfindung ist, daß die Komponenten (a) und (b) in den angegebenen Verhältnissen vorliegen. Der Anteil der Komponente (a) beträgt 55 - 99,9 Gew.-%, bevorzugt 85 - 99,9, und wird durch die Komponente (b) zu 100 Gew.-% ergänzt. Beträgt der Anteil des säuregruppenhaltigen Copolymers (b) weniger als 0,1 Gew.-%, so ist die Klebkraft in der Regel nicht ausreichend. Liegt der Anteil über 45 Gew.-%, so hat dies den Nachteil, daß die Verarbeitbarkeit beeinträchtigt ist. Der Anteil der Komponente (b) liegt bevorzugt bei 15 - 0,1 Gew.-%.
Komponente (c)
Die Komponente (c), ein Weichmacher, muß zu mindestens 25 und höchstens 80 Gew.-%, bevorzugt 30 - 60 Gew.-%, bezogen auf die Komponente (a) vorhanden sein. Bei weniger als 25 Gew.-% Weichmacher wird in der Regel keine ausreichende Hauthaftung erreicht . Liegt der Anteil über 80 Gew.-% ist in der Regel das Wirkstoffabgabeverhalten nur schwer steuerbar.
Als Weichmacher geeignet sind Diethysebacat und/oder Dibutylsebacat.
Der Weichmacherzusatz erlaubt die Anpassung physikalischer Eigenschaften an die Erfordernisse der einzelnen Arzneiformen, sodaß bei Raum- bzw. Körpertemperatur ausreichende Haftkräfte erreicht werden.
Außerdem können die Weichmacher in den angegebenen Verhältnissen die Schmelzviskosität der eingesetzten Polymere im flüssigen Zustand vorteilhaft erniedrigen. Bei Raumtemperatur sind erweichende Effekte zu erkennen. Einflüsse auf das Freigabeverhalten eingebetteter Wirkstoffe sind möglich.
Komponente (d): pharmazeutische Wirkstoffe und/oder pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffen
Pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe können sein: : Hier sind z. B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharamazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 G.ew-% bis 100 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen. Beispiele für Trockenstellmittel sind: Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile), Bariumsulfat, Ruß und Cellulose. Beispiele für Trennmittel (Formtrennmittel) sind: Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide , aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc..
Variationen der Zusammensetzung ermöglichen es gegebenenfalls unerwünschte Effekte von arzneiformbedingten Zusätzen auszugleichen. Die erfindungsgemäßen Haft- und Bindemittel können optional weitere Zusätze in geringen Mengen enthalten, wenn es die spezielle Formulierung erfordert: Neutrale Polymere, Tackifyer, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Porenbildner, Feuchthaltemittel, komplexierende Mittel u.a.. Herstellungsverfahren:
Die Herstellung des Bindemittels hängt von der eingesetzten Form des Polymeren ab: Festsubstanzen können direkt eingesetzt werden durch Mischen mit den Zusatzstoffen in geeigneten Mischern, Knetern oder Extrudern, die heizbare und ggf. evakuierbar sind. Der Extruder ist ein - oder bevorzugt doppelschneckig, um geeignete Misch- und Transporteigenschaften zu erreichen.
Die Verarbeitungstemperatur richtet sich nach' den Schmelzeigenschaften der Materialien und liegt vorzugsweise zwischen 20°C und 200°C. Einschränkende Faktoren sind die thermische Stabilität der Einsatzstoffe. Feste Zuschlagstoffe können vor der Extrusion mit den Polymer gemischt werden. Flüssige Zuschlagstoffe werden auf etwa der halben Extrusionsstrecke der Schmelze zugesetzt und bewirken eine Viskositätserniedrigung und Temperaturabsenkung.
Polymerlösungen oder Dispersionen werden mit den Zusatzstoffen versetzt, so daß diese sich auflösen oder suspendiert werden. Aus diesen Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen erhält man das Bindemittel durch Trocknen zu dünnen Filmschichten.
Verarbeitung:
Beschichtung, Granulation, Umhüllung oder Einbettung erfolgen mittels organischer Lösung oder wäßriger Dispersion von geeigneten Hilfsstoffen. Die Verwendung von Schmelzen beschränkt sich auf Substanzen mit definierten Schmelzpunkten im Bereich der Verarbeitungstemperaturen. Üblicherweise benötigt man niedrige Schmelzviskositäten für die Verarbeitung.
In einer Verfahrensvariante wird das erfindungsgemäße, feste Haft- und Bindemittel mit den Pulvern gemischt und mit einem geeigneten Lösungsmitten gemischt oder gemeinsam aufgeschmolzen. Bevorzugt aus Lösung bzw. Suspension oder direkt aus der Schmelze erhält man durch Ausstreichen auf flächige Träger z.B. Folien, Gewebe oder Vliese, nach Trocknung oder Abkühlung Haftschichten, die das System auf der Haut fixieren und wegen der Hydrophilie besonders gut verträglich sind. Die Beschichtung erfolgt im Labor diskontinuierlich mittels einer Rakel und im Technikum und Produktion kontinuierlich mittels Rollrakel oder Walzenauftrag. Direkt nach der Beschichtung fügt man eine schwach haftende, oft silikonisierte Deckfolie hinzu, die vor der Anwendung entfernt wird.
Die erhaltenen Agglomerate oder Haftschichten können für die Anwendung zu Arzneiformen weiten/erarbeitet werden. Dabei ist es möglich Arzneistoffe schon während der Herstellung des Haft- und Bindemittels einzuarbeiten. Diese Wirkstoffe sind dann in partikulärer oder gelöster Form fixiert. Eine Beeinflussung der Wirkstoffabgabe durch das Haft- und Bindemittel ist möglich und kann für die Formulierung von Arzneiformen ausgenutzt werden.
Arzneiformen
Die im Sinne der Erfindung eingesetzten Arzneistoffe sind dazu bestimmt, am oder im menschlichen oder tierischen Körper Anwendung zu finden, um
1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen.
2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen lassen.
3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen.
4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder 5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen.
Gebräuchliche Arzneistoffe sind Nachschlagewerken, wie z.B. der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen.
Erfindungsgemäß können alle Wirkstoffe eingesetzt werden, die die gewünschte therapeutische Wirkung im Sinne der obigen Definition erfüllen und eine ausreichende thermische Stabilität besitzen.
Wichtige Beispiele (Gruppen und Einzelsubstanzen) ohne Anspruch auf Vollständigkeit sind folgende:
Analgetika,
Antiallergika, Antiarrhythmika
Antibiotika, Chemotherapeutika, Antidiabetika, Antidote,
Antiepileptika, Antihypertonika, Antihypotonika,
Antikoagulantia, Antimykotika, Antiphlogistika,
Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer,
Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Corticoide (Interna),
Dermatika, Diuretika, Enzyminhibitoren, Enzympräparate und
Transportproteine,
Expectorantien, Geriatrika, Gichtmittel, Grippemittel,
Hormone und deren Hemmstoffe, Hypnotika/Sedativa, Kardiaka, Lipidsenker,
Nebenschilddrüsenhormone/Calciumstoffwechselregulatoren,
Psychopharmaka, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe,
Spasmolytika, Sympatholytika, Sympathomimetika, Vitamine,
Wundbehandlungsmittel, Zytostatika.
Beipiele für Wirkstoffe sind:
Die Erfindung eignet sich sich insbesondere für die Bereitstellung von Arzneiformen enthaltend die unten stehenden Wirkstoffe. Therapeutische Kategorien:
Analgetika, Antirheumatika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Hemmstoffe des Renin- Angiotensin-Systems, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Diuretika Durchblutungsfördemde Mittel, Gichtmittel, Grippemittel, Koronarmittel, Lipidsenker Magen-Darmmittel, Psychopharmaka,
Thrombozytenaggregationshemmer, Urologika, Venetherapeutika, Vitamine und Mineralien
Wirkstoffe
Morphin und/oder dessen Derivate,Tramadol, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Indometacin, Lonazolac, Ibuprofen, Ketoprofen, Propyphenazon, Naproxen, Paracetamol, Flurbiprofen, Dimetinden, Chinidin, Metoprolol, Propranolol, Oxprenolol, Pindolol, Atenolol, Metoprolol, Disopyramid, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nimodipin, Amiodipin, Theophyllin, Salbutamol, Sildenafil, Terbutalin, Ambroxol, Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Pyridostigmin, Piretanid, Furosemid, Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Buflomedil, Xantinolnicotinat, Bencyclan, Allopurinol, Norephedrin, Clorphenamin Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Cerivastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Xantinol, Metoclopramid, Amitriptylin, Dibenzepin, Venlafaxin, Thioridazin, Oxazepam, Lithium, Nitrofurantoin, pflanzliche Trockenextrakt, Ascorbinsäure und Kalium und/oder deren pharmazeutisch verwendete Salze.
Wichtige Wirkstoffe für transdermale Therapiesysteme sind insbesondere Nicotin, Glyceroltrinitrat, Scopolamin, Clonidin, Fentanyl, Östradiol, Testosteron, Oxibutynin, Diclophenac, Desoxyribonukleinsäuren z. B. für Vaccinen, Ibuprofen, Ketoprofen, Diltiazem, Propranolol, Albuterol, Alprazolam, Amethocaine, Atenolol, Benzoporphyrin, Buprenorphine, Calcitonin, Dithranol, Diphencypron, hautpenetrierende bzw. durch die Haut resorbierbare Peptide, Eptazocine, Ethinylöstradiol, Methrotrexat oder Naloxon.
Arzneiformen lassen sich aus den erfindungsgemäß hergestellten Zwischenstufen durch übliche Verabeitungstechniken herstellen.
Mit dem , Haft- und Bindemittel, bestrichene Träger liegen in der Regel auf Rollen vor, geschützt durch Deckfolien (release liner). Aus diesen Bahnen werden einzelne Pflaster der erforderlichen Größe geschnitten oder gestanzt und einzeln verpackt.
Das Beschichten flächiger Träger mit polymerhaltigen Flüssigkeiten ist z. B. in Mass, J. und Schmidt, H. : Coating Technology for Transdermal Drug Delivery Systems, Medical Device Technology, Ausgabe 3/41990, S. 46 - 50, beschrieben.
Für die Applikation relevante Eigenschaften, geforderte Tests und Spezifikationen sind in Arzneibüchern aufgelistet.
Details sind den gängigen Lehrbüchern zu entnehmen, z.B.:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. : Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), insbesondere Kapitel 15 und 16, S. 626 - 642.
- Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, S. 1567 - 1573. - Heilmann, K. : Therapeutische Systeme, Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, S. 52 -57.
- Brandau, R. und Lippold, B. H. (1982) : Dermal and Transdermal Absorption. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, S. 171 - 200.
BEISPIELE
Bitte beschreiben wie die Formulierungen der Beispiele 1 bis 5 hergestellt wurden und wie genau gemessen wurde.
Beispiel 1 - 5:
Die Ergebnisse der Beispiele 1 bis 5 sind in Tabelle 1 zusammengefaßt:
Abkürzungen für Weichmacher: ATBC = Acetyltributylcitrat; TEC = Triethylcitrat; DES = Diethylsebacat; DBS = Dibutlysebacat
EUDRAGIT® E 100: Copolymer aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat.
Tabelle 1 : Weichmacherstabilität in EUDRAGIT® E 100 Kleberformulierungen (Beipiele 1 bis 3 sind Vergleichsbespiele / Beipiele 4 und 5 erfindungsgemäß)
Figure imgf000017_0001
1 Verpackung: verschweißte Siegelrandbeutel (75μm PE/ 12μm AI/ 12μm PETP), d.h. luftdichte Verpackung.
2 System Folie/ Stahlpiatte; 180° Abziehwinkel
3 Tackbestimmungen: Anpressen eines Pflasters auf der Haut: 0=kein Tack; 1 guter tack nach Andrücken mit sanftem Druck; 2=sehr guter Tack Druck nicht erforderlich

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus
(a) einem (Meth)acrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten C bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest, enthaltend
(b) 0,1 - 45 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren sowie
(c) 20 - 80 Gew.-%, bezogen auf (a), eines Weichmachers und
(d) gegebenenfalls einem pharmazeutischer Wirkstoff und/oder pharmazeutisch üblichen Zuschlagstoffen
dadurch gekennzeichnet, daß
als Weichmacher Dibutylsebacat enthalten ist.
2. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich das kationische (Meth)acrylat-Copolymer (a) aus 30 bis 80 Gew.-% radikalisch polymerisierten C bis C4-AIkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 70 bis 20 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer tertiären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammensetzt.
3. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sich das kationische (Meth)acrylat-Copolymer (a) aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quatemären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammensetzt.
4. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß organische Di- Tricarbonsäuren (b) Bernsteinsäure (Succinat), Fumarsäure oder Citronensäure enthalten sind.
5. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als säuregruppenhaltiges Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren (b) ein Copolymer aus 30 - 70 Gew.-% Ethylacrylat oder Methylmethacrylat und 70 - 30 Gew.-% Methacrylsäure enthalten ist.
6. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als säuregruppenhaltiges Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren (b) Polyacrylsäure enthalten ist.
7. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die kationischen Reste des kationische (Meth)acrylat-Copolymers (a ) mittels der Komponente (b) zu 2 - 50 % neutralisiert ist.
8. Haft- und Bindemittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutischer Wirkstoff ein Wirkstoff aus der therapeutische Kategorien der Analgetika, Antirheumatika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Diuretika Durchblutungsfördernde Mittel, Gichtmittel, Grippemittel, Koronarmittel, Lipidsenker Magen-Darmmittel, Psychopharmaka, Thrombozytenaggregationshemmer, Urologika, Venetherapeutika, Vitamine oder Mineralien enthalten ist.
9. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutischer Wirkstoff Morphin und/oder dessen Derivate,Tramadol, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Indometacin, Lonazolac, Ibuprofen, Ketoprofen, Propyphenazon, Naproxen, Paracetamol, Flurbiprofen, Dimetinden, Chinidin, Metoprolol, Propranolol, Oxprenolol, Pindolol, Atenolol, Metoprolol, Disopyramid, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil, Nifedipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nimodipin, Amiodipin, Theophyllin, Salbutamol, Terbutalin, Ambroxol, Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Pyridostigmin, Piretanid, Furosemid, Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Buflomedil, Xantinolnicotinat, Bencyclan, Allopurinol, Norephedrin, Clorphenamin Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomin, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Cerivastatin, Pravastatin, Fiuvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Xantinol, Metoclopramid, Amitriptylin, Dibenzepin, Venlafaxin, Thioridazin, Oxazepam, Lithium, Nitrofurantoin, pflanzliche Trockenextrakt, Ascorbinsäure und Kalium und/oder deren pharmazeutisch verwendete Salze enthalten ist.
10. Haft- und Bindemittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutischer Wirkstoff Nicotin, Glyceroltrinitrat, Scopolamin, Clonidin, Fentanyl, Östradiol, Testosteron, Oxibutynin, Diclophenac, Desoxyribonukleinsäuren z. B. für Vaccinen, Ibuprofen, Ketoprofen, Diltiazem, Propranolol, Albuterol, Alprazolam, Amethocaine, Atenolol, Benzoporphyrin, Buprenorphine, Calcitonin, Dithranol, Diphencypron, hautpenetrierende bzw. durch die Haut resorbierbare Peptide, Eptazocine, Ethinylöstradiol, Methrotrexat oder Naloxon enthalten ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Haft- und Bindemittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, indem man die Komponenten (a) bis (c) und gegebenenfalls (d) miteinander vermengt, mit oder ohne Zusatz von Wasser, durch Schmelzen, Spritzguß, Extrusion, Gießen, Ausstreichen, Aufsprühen oder Verpressen in das Überzugs- und Bindemittel überführt.
12. Verwendung von Diethysebacat und/oder Dibutylsebacat als Weichmacher (c) in einem Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme bestehend aus
(a) einem (Meth)acrylat-Copolymer aus radikalisch polymerisierten C bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren mit einer kationischen Ammoniumgruppe im Alkylrest, enthaltend
(b) 0,1 - 45 Gew.-% bezogen auf (a) einer organischen Di- oder Tricarbonsäure oder eines säuregruppenhaltigen Acrylat- oder (Meth)acrylat Polymeren oder Copolymeren
(c) 25 - 80 Gew.-% Weichmacher bezogen auf (a) (d) gegebenenfalls einem pharmazeutischer Wirkstoff und/oder pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffen
zum Zweck des Erhalts einer Formulierung, welche nach Lagerung für 6 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit ein Restgehalt von mindestens 90 % des ursprünglich eingesetzten Weichmachers aufweist.
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