JP2004517157A - 薬学的適用のための貯蔵安定性接着および結合剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、
(b)有機ジ−またはトリカルボン酸または酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーを(a)に対して0.1〜45質量%、並びに
(c)可塑剤を(a)に対して20〜80質量%および
(d)場合により薬学的作用物質および/または薬学的に常用の添加剤を含有する、
(a)ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとアルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーとからなるコポリマー、
からなる皮膚および経皮治療系のための接着および結合剤において、可塑剤としてセバシン酸ジブチルを含有することを特徴とする、接着および結合剤、に関する。
(b)有機ジ−またはトリカルボン酸または酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーを(a)に対して0.1〜45質量%、並びに
(c)可塑剤を(a)に対して20〜80質量%および
(d)場合により薬学的作用物質および/または薬学的に常用の添加剤を含有する、
(a)ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとアルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーとからなるコポリマー、
からなる皮膚および経皮治療系のための接着および結合剤において、可塑剤としてセバシン酸ジブチルを含有することを特徴とする、接着および結合剤、に関する。
Description
【0001】
本発明は薬学的適用のための貯蔵安定性の接着および結合剤に関する。
【0002】
従来技術
WO00/33821はプラバスタチン(Pravastatin)を含有するコア、および場合により疎水性可塑剤、例えばセバシン酸ジブチルを含有していてよい(メタ)アクリレートコポリマーからなる腸溶性のコートからなる製剤を記載している。その際、この製剤はポリアニオン性ポリマーまたは低分子酸を含有していない。
【0003】
EP−A848950およびEP−A848960は、高い親水性もしくは高い水蒸気透過性により優れており、かつその際同時に僅かな常温溶解で高い接着力を有する薬学的目的の接着および結合剤を記載している。従って、この接着および結合剤は皮膚接着剤または経皮治療系として著しく好適である。
【0004】
EP−A0848960は皮膚または経皮治療系のための接着および結合剤を記載しており、これは(a1)構造性および官能性モノマーからなる(メタ)アクリレートコポリマー、この際官能性モノマーは3級または4級アミノ基を有する、55〜99.9質量%、(a2)酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマー0.1〜45質量%および(b)(a1)および(a2)の総量に対して25〜80質量%の量の可塑剤からなる。これは多数の好適な可塑剤、特にセバシン酸ジエチルを記載している。しかしながら、貯蔵安定性に関する問題は記載していない。
【0005】
EP−A848950は皮膚または経皮治療系のための接着および結合剤を記載しており、これは(a)構造性および官能性モノマーからなる(メタ)アクリレートコポリマー、この際官能性モノマーは3級または4級アミノ基を有する、85〜99質量%、(b)有機ジまたはトリカルボン酸15〜0.1質量%および(c)(a)および(b)の総量に対して40〜70質量%の量の可塑剤からなる。これは多数の好適な可塑剤、特にセバシン酸ジエチルを記載している。しかしながら、貯蔵安定性に関する問題は記載していない。
【0006】
課題および解決
可塑剤含有接着および結合剤、特に(メタ)アクリレートコポリマーをベースとするものの問題点は、長期間の貯蔵における可塑剤移行および分解である。これにより当初含有されていた可塑剤はなくなり、これにより相応する製剤の特性も予想不可能なかつ不所望な仕方で変化する。
【0007】
この問題は、比較的親水性の接着および結合剤、特にEP−A848950およびEP−A848960から公知であるものにおいても、特に妨害的な方法で生じる、ということが明らかになった。
【0008】
本発明の課題は、その他のプラスの特性に影響を与ることなく、良好な貯蔵安定性により優れている薬学的調剤のための改良された接着および結合剤を開発することである。
【0009】
意外にも、この課題は
(b)有機ジ−またはトリカルボン酸または酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーを(a)に対して0.1〜45質量%、並びに
(c)可塑剤を(a)に対して20〜80質量%および
(d)場合により薬学的作用物質および/または薬学的に常用の添加剤を含有する、
(a)ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとアルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーとからなる(メタ)アクリレート−コポリマー、
からなる皮膚および経皮治療系のための接着および結合剤において、可塑剤(c)としてセバシン酸ジブチルを含有していることを特徴とする、接着および結合剤、により解決するということが見いだされた。
【0010】
この課題は、40℃および相対空気湿度75%で6ヶ月の貯蔵期間の後、最初に使用した可塑剤の少なくとも90%の残留含量を有する製剤を獲得するために、
(b)有機ジ−またはトリカルボン酸または酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーを(a)に対して0.1〜45質量%、
(c)可塑剤を(a)に対して25〜80質量%および
(d)場合により薬学的作用物質および/または薬学的に常用の添加剤を含有する、
(a)ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとアルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーとからなる(メタ)アクリレート−コポリマー、
からなる皮膚および経皮治療系のための接着および結合剤中への、可塑剤(c)としてのセバシン酸ジエチルおよび/またはセバシン酸ジブチルの使用により同様に解決する。
【0011】
発明の詳細な説明
成分(a)
成分(a)はラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとアルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーとからなる(メタ)アクリレート−コポリマーである。この定義下には、特に製品名EUDRAGIT(R)E、EUDRAGIT(R)RSまたはEUDRAGIT(R)RLとしてすでに長期間にわたって薬剤コートとして公知であるコポリマーを挙げる。
【0012】
アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとは、特にメチアクリレート、エチアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートである。
【0013】
アルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーは、特にアルキル基中に3級または4級アミノ−もしくはアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーである。
【0014】
3級アンモニウム基を有する官能性モノマーの含量は有利に30〜70質量%、より有利には40〜60質量%である。
【0015】
3級アンモニウム基を有する好適なモノマーはUS4705695、第3欄第64行〜第4欄第13行中に記載されている。特に挙げることのできるものは、ジメチルアミノエチルアクリレート、2−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルメタクリレート、(3−ジエチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルアクリレートおよびジエチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルメタクリレートである。ジメチルアミノエチルメタクリレートが特に有利である。
【0016】
成分(a)に相当する3級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーは例えばメチルメタクリレート20〜30質量%、ブチルメタクリレート20〜30質量%およびジメチルアミノエチルメタクリレート60〜40質量%から構成されていてよい。
【0017】
成分(a)に相当する3級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーは例えばメチルメタクリレート25質量%、ブチルメタクリレート25質量%およびジメチルアミノエチルメタクリレート50質量%から構成されていてよい(EUDRAGIT(R)E 100)。
【0018】
官能性4級アンモニウム基を有するモノマーとしては2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−塩酸塩が特に有利である。4級アンモニウム基を有する官能性モノマーの含量は有利に2〜15質量%である。
【0019】
相応する(メタ)アクリレートコポリマーは、例えばEP−A181515またはDE−PS1617751に記載されている。これは、薬剤コートに好適であり、pH値に依存せずに可溶性または膨潤性のポリマーである。可能な製法としては、モノマー混合物中に溶けたラジカル形成性開始剤の存在下での塊状重合を挙げることができる。同様に、ポリマーを溶液重合または沈殿重合により製造することもできる。この重合体はこの方法で微細な粉末の形で得ることができ、これは塊状重合の場合粉砕により、溶液重合および沈殿重合においては、例えば噴霧乾燥により達成可能である。
【0020】
相応するコポリマーは、例えばメチルメタクリレート50〜70質量%、エチルアクリレート20〜40質量%および2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート塩酸塩7〜2質量%から構成されていてよい。
【0021】
更に好適な(メタ)アクリレートコポリマーは例えばアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル85質量%から93質量%未満の量と、アルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマー7質量%を越える量から15質量%までの量とから構成されていてよい。この種の(メタ)アクリレートモノマーは市販されており、すでに長い間遅延性のコートとして使用されている。
【0022】
成分(a)に相当する4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート60質量%、エチルアクリレート30質量%および2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩酸塩10質量%から構成されていてよい(EUDRAGIT(R)RL 100)。
【0023】
特に有利な成分(a)に相当する4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート65質量%、エチルアクリレート30質量%および2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩酸塩5質量%から構成されていてよい(EUDRAGIT(R)RS 100)。
【0024】
コポリマー(a)は公知法でラジカル塊状−、溶液−、パール−または乳化重合により獲得される。
【0025】
成分(b)
成分(b)はカチオン成分(a)に対する対イオンとして働く。成分(b)は成分(a)中の3級の部分的または完全な中和に作用するように調節することができる。2〜50%の範囲の部分的な中和が有利である。
【0026】
成分(b)は、(a)に対して、0.1〜45、有利に1〜30、特に有利に5〜25質量%の量の有機ジ−またはトリカルボン酸または酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーからなる。
【0027】
これによれば、有機ジまたはトリカルボン酸が好適であり、特にコハク酸(サクシネート)、フマル酸またはクエン酸である。
【0028】
その他の、好適な成分(b)は酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーである。
【0029】
好適であるのは例えばポリアクリル酸((R)Carbopol)である。
【0030】
しかしながら、構造性および官能性(メタ)アクリレート−モノマーからなるコポリマーが有利である。構造性アクリルまたはメタクリレートモノマーは、例えばアクリルまたはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルである。有利であるのは、メチアクリレート、エチアクリレート、ブチルアクリレートおよびメチルメタクリレートである。官能性酸基を有するモノマーとしてはメタクリル酸が特に有利である。
【0031】
成分(b)に相当するコポリマーは、例えばエチルアクリレートまたはメチルメタクリレート30〜70質量%およびメタクリル酸70〜30質量%から構成されていてよい。
【0032】
成分(a)および(b)が前記の比で存在するということは、本発明にとって重要である。成分(a)の量は55〜99.9質量%、有利に85〜99.9質量%であり、成分(b)により100質量%にする。酸基含有コポリマー(b)の量が0.1質量%より少量である場合は、一般に接着力は十分ではない。割合が45質量%を越える場合、これは加工性を損なうという欠点を有する。成分(b)の割合は有利に15〜0.1質量%である。
【0033】
成分(c)
成分(c)の可塑剤は、成分(a)に対して、少なくとも25および最高でも80質量%、有利には30〜60質量%、で存在しなければならない。可塑剤が25質量%より少量の場合、一般に十分な皮膚接着が達せられない。割合が80質量%を越える場合、一般に作用物質放出挙動は非常に制御が困難になる。
【0034】
可塑剤としては、セバシン酸ジエチルおよび/またはセバシン酸ジブチルが好適である。
【0035】
可塑剤添加物は個々の製剤の要求への物理的特性の適合を可能とし、こうして室温もしくは体温において十分な接着力が達成される。
【0036】
更に、記載した割合での可塑剤は液状で使用したポリマーの溶融粘度を有利に低下させる。室温では軟化効果を認識すべきである。埋め込まれた作用物質の放出挙動への影響も可能である。
【0037】
成分(d):薬学的作用物質および/または薬学的に常用の添加剤
薬学的に常用の添加剤は::ここでは例えば安定化剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、顔料、光沢剤等を挙げることができる。これらは特に加工助剤として働き、および安全でかつ再現性のある製法並びに良好な貯蔵安定性を達成することができるべきである。その他の薬学的に常用の助剤はコポリマーに対して0.001質量%〜100質量%、有利には0.1〜50質量%で存在していてよい。乾燥調節剤の例は:酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、ケイ酸(エーロジル)、硫酸バリウム、カーボンブラックおよびセルロースである。分離剤(離型剤)の例は:脂肪酸のエステルまたは脂肪酸アミド、脂肪族長鎖カルボン酸、脂肪アルコール並びにそのエステル、モンタン−またはパラフィンワックスおよび金属石鹸であり、特にグリセリンモノステアリン酸、ステアリルアルコール、グリセロールベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カナウバワックス(Kanaubawachs)、蜜ろう等である。
【0038】
組成の変更は製剤により制約された添加物の、場合により不所望な効果を相殺することを可能にする。本発明による接着および結合剤が特異的な剤形を必要とする場合には、場合によりその他の添加物を僅かな量で含有していてよい:中性のポリマー、粘着付与剤、安定剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、孔形成剤、水分保持剤、錯形成剤等。
【0039】
製法:
結合剤の製造はポリマーの使用形に依存する:固体物質は添加物と好適な、加熱可能で、場合により減圧可能なミキサー、混練機または押出機中で混合することにより、直接使用することができる。押出機は、好適な混合および搬送特性を達成するために、一軸または有利には二軸である。
【0040】
加工温度は材料の溶融特性により決まり、有利には20〜200℃の間にある。制限するファクターは使用する物質の熱安定性である。固体の添加物は押出の前にポリマーと混合することができる。液状の添加物は溶融物の押出工程のほぼ半分のところで添加し、粘度低下および温度低下に作用する。
【0041】
ポリマー溶液または分散液を添加物と混合し、こうしてこれを溶かすかまたは懸濁させる。この溶液、分散液または懸濁液から薄い膜層に乾燥することにより結合剤は得られる。
【0042】
加工:
塗布、造粒、包被または埋込みは好適な助剤の有機溶液または水性懸濁液により行う。溶融の使用は、加工温度の範囲に定義された融点を有する物質に限定される。通常この加工のためには低い溶融粘度が必要とされる。
【0043】
変法においては、本発明により、固体の接着および結合剤を粉末と混合し、かつ好適な溶剤と混合し、または一緒に溶融する。
【0044】
有利には溶液もしくは懸濁液からまたは直接溶融物から平坦な担体、例えばフィルム、織物またはフリース上に塗布し、乾燥または冷却後に接着層が得られ、この接着層はこのシステムを皮膚上に固定し、その親水性のために特に良好に認容性である。この塗布は実験室中では非連続的にドクターナイフによりおよび工業的および製造においては、連続的にドクターロールでまたは圧延塗布により実施する。塗布後、使用の前に剥がす、弱い接着の、しばしばシリコーン化された被覆フィルムを直接付け加える。
【0045】
得られた凝集体または接着層を製剤に使用するために更に加工することができる。この際、医薬品をすでに接着および結合剤を製造する間に混入させることも可能である。こうして、この作用物質は粒状で、または溶けた形で固定される。接着および結合剤の作用物質放出への影響は可能であり、製剤の製造のために利用することもできる。
【0046】
製剤
本発明の意味において使用する医薬品はヒトまたは動物の身体上にまたはその中に、
1. 疾患、病気、身体の損傷、または疾患による苦痛を、治療、予防、緩和または認識するために、
2. 身体の性質、状態または機能、または精神的な状態を認識するために、
3. ヒトまたは動物の身体から生成される作用物質または体液を補うために、
4. 病原体、寄生生物または外来物質から防御、除去または無害にするために、または
5. 身体の性質、状態または機能、または精神的な状態に影響を与えるために、適用するためのものである。
【0047】
汎用の医薬品は検索用資料、例えばRoten ListeまたはMerck Indexを挙げることができる。
【0048】
本発明により、所望の治療効果を前記の定義の意味において満たし、かつ十分な熱安定性を有する全ての作用物質を使用することができる。
【0049】
重要な例(群または単独の物質)は、完全ではないが以下のものである:
鎮痛剤、
抗アレルギー剤、抗リュウマチ薬、
抗生物質、化学療法剤、糖尿病剤、解毒剤、
てんかん剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、
抗凝固剤、抗真菌剤、消炎剤、
β−レセプターブロッカー、カルシウムアンタゴニスト、レニン−アンジオテンシンACE−抑制剤、
気管支拡張剤/抗喘息剤、コリン作動性薬、コルチコイド(内部の)、
皮膚剤、利尿剤、酵素阻害剤、酵素製剤、および輸送タンパク質、
去痰剤、老人用医薬、痛風剤、インフルエンザ薬、
ホルモンおよびその抑制剤、催眠剤/鎮静剤、冠状動脈剤、リピド低下薬、
副甲状腺ホルモン/カルシウム物質代謝調節剤、
向精神薬、性ホルモンおよびその抑制剤、
鎮痙剤、交感神経遮断剤、交感神経興奮剤、ビタミン、
創傷治療剤、細胞増殖抑制剤。
【0050】
作用物質の例である:
本発明は以下に記載した作用物質を含有する医薬品の製造のために特に好適である。
【0051】
治療カテゴリー:
鎮痛剤、抗リュウマチ薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、
β−レセプターブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、レニン−アンジオテンシン−系の抑制剤、気管支拡張剤/抗喘息剤、コリン作動性薬、利尿剤、血流促進剤、痛風剤、インフルエンザ薬、冠状動脈剤、リピド低下薬、胃腸薬、向精神薬、
血小板凝固抑制剤、泌尿器作用薬、静脈治療薬、ビタミンまたはミネラル
作用物質
モルフィンおよび/またはその誘導体、トラマドール、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク(Diclofenac)、インドメタシン、ロナゾラック(Lonazolac)、イブプロフェン、ケトプロフェン、プロピフェナゾン、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン、キニジン、メトプロロール、プロプラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、アテノロール、メトプロロール、ジソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニフェジピン、ナイカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン(Nimodipin)、アムロジピン、テオフィリン、サルブタモール、シルデナフィル、テルブタリン、アムブロキソール、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル(Naftidrofuryl)、ブフロメジル(Buflomedil)、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノルエフェドリン、クロルフェナミン、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン、ベザフィブラート(Bezafibrat)、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、セリバスタチン(Cerivastatin)、プラバスタチン(Pravastatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン(Simvastatin)、キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキシン(Venlafaxin)、チオリダジン、アキサゼパム、リチウム、ニロトフラントイン、植物性乾燥エキス、アスコルビン酸、およびカリウムおよび/またはそれらの薬学的に使用する塩。
【0052】
経皮治療系のために重要な作用物質は特に、ニコチン、グリセロールトリニトレート、スコポラミン、クロニジン、フェンタニル、エストラジオール、テストステロン、オキシブチニン、ジクロロフェナック、デスオキシリボヌクレイン酸例えば、ワクチン用、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジルチアゼム、プロプラノロール、アルブテロール、アルプラゾラム、アメトカイン、アテノロール、ベンゾポルフィリン、ブプレノルフィン、カルシトニン、ジトラノール、ジフェンシプロン、経皮または皮膚をとおして吸収性のペプチド、エプタゾシン、エチニルエストラジオール、メトロトレキサートまたはナロキソンである。
【0053】
製剤は本発明により製造された中間生成物から通常の加工技術により製造される。
【0054】
接着および結合剤で被覆された担体を一般にローラー上に配置し、被覆フィルム(剥離性ライナー)により保護した。このテープから必要な大きさの個々の硬膏を切断し、または打ち抜きし、個々に包装する。
【0055】
ポリマー含有液体で、塗布した平坦な担体は、例えば次の文献に記載されている:Mass, J. およびSchmidt, H. : Coating Technology for Transdermal drug Delivery Systems, Medical Device Technology, Ausgabe 3/4 1990, p46−50。
【0056】
適用に関連する特性、必要な試験および詳細は薬局方に記載されている。
【0057】
詳細は常用の教書を挙げることができる、例えば:
−Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim−Beerfield Beach/Florida−Basel、
−Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991), 特に第15および16章, p1567−1573、
−Gennaro, A., R.(編者), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1995), Chapter 88, p 1567−1573、
−Heilmann, K.:Therapeutische Systeme, Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, p 52−57、
−Brandau, R.およびLippold,B.H. (1982): Dermal and Transdermal Absorption. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, p171−200。
【0058】
例
実施例1〜5の製剤をどのように製造したか、どのように正確に測定したかを記載してください。
【0059】
実施例1〜5
実施例1〜5の結果を第1表中にまとめた:
可塑剤に関する短縮形:ATBC=クエン酸アセチルトリブチル;TEC=クエン酸トリエチル;DES=セバシン酸ジエチル;DBS=セバシン酸ジブチル
EUDRAGIT(R)E 100:メチルメタクリレート25質量%、ブチルメタクリレート25質量%およびジメチルアミノエチルメタクリレート50質量%からなるコポリマー。
【0060】
【表1】
本発明は薬学的適用のための貯蔵安定性の接着および結合剤に関する。
【0002】
従来技術
WO00/33821はプラバスタチン(Pravastatin)を含有するコア、および場合により疎水性可塑剤、例えばセバシン酸ジブチルを含有していてよい(メタ)アクリレートコポリマーからなる腸溶性のコートからなる製剤を記載している。その際、この製剤はポリアニオン性ポリマーまたは低分子酸を含有していない。
【0003】
EP−A848950およびEP−A848960は、高い親水性もしくは高い水蒸気透過性により優れており、かつその際同時に僅かな常温溶解で高い接着力を有する薬学的目的の接着および結合剤を記載している。従って、この接着および結合剤は皮膚接着剤または経皮治療系として著しく好適である。
【0004】
EP−A0848960は皮膚または経皮治療系のための接着および結合剤を記載しており、これは(a1)構造性および官能性モノマーからなる(メタ)アクリレートコポリマー、この際官能性モノマーは3級または4級アミノ基を有する、55〜99.9質量%、(a2)酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマー0.1〜45質量%および(b)(a1)および(a2)の総量に対して25〜80質量%の量の可塑剤からなる。これは多数の好適な可塑剤、特にセバシン酸ジエチルを記載している。しかしながら、貯蔵安定性に関する問題は記載していない。
【0005】
EP−A848950は皮膚または経皮治療系のための接着および結合剤を記載しており、これは(a)構造性および官能性モノマーからなる(メタ)アクリレートコポリマー、この際官能性モノマーは3級または4級アミノ基を有する、85〜99質量%、(b)有機ジまたはトリカルボン酸15〜0.1質量%および(c)(a)および(b)の総量に対して40〜70質量%の量の可塑剤からなる。これは多数の好適な可塑剤、特にセバシン酸ジエチルを記載している。しかしながら、貯蔵安定性に関する問題は記載していない。
【0006】
課題および解決
可塑剤含有接着および結合剤、特に(メタ)アクリレートコポリマーをベースとするものの問題点は、長期間の貯蔵における可塑剤移行および分解である。これにより当初含有されていた可塑剤はなくなり、これにより相応する製剤の特性も予想不可能なかつ不所望な仕方で変化する。
【0007】
この問題は、比較的親水性の接着および結合剤、特にEP−A848950およびEP−A848960から公知であるものにおいても、特に妨害的な方法で生じる、ということが明らかになった。
【0008】
本発明の課題は、その他のプラスの特性に影響を与ることなく、良好な貯蔵安定性により優れている薬学的調剤のための改良された接着および結合剤を開発することである。
【0009】
意外にも、この課題は
(b)有機ジ−またはトリカルボン酸または酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーを(a)に対して0.1〜45質量%、並びに
(c)可塑剤を(a)に対して20〜80質量%および
(d)場合により薬学的作用物質および/または薬学的に常用の添加剤を含有する、
(a)ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとアルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーとからなる(メタ)アクリレート−コポリマー、
からなる皮膚および経皮治療系のための接着および結合剤において、可塑剤(c)としてセバシン酸ジブチルを含有していることを特徴とする、接着および結合剤、により解決するということが見いだされた。
【0010】
この課題は、40℃および相対空気湿度75%で6ヶ月の貯蔵期間の後、最初に使用した可塑剤の少なくとも90%の残留含量を有する製剤を獲得するために、
(b)有機ジ−またはトリカルボン酸または酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーを(a)に対して0.1〜45質量%、
(c)可塑剤を(a)に対して25〜80質量%および
(d)場合により薬学的作用物質および/または薬学的に常用の添加剤を含有する、
(a)ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとアルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーとからなる(メタ)アクリレート−コポリマー、
からなる皮膚および経皮治療系のための接着および結合剤中への、可塑剤(c)としてのセバシン酸ジエチルおよび/またはセバシン酸ジブチルの使用により同様に解決する。
【0011】
発明の詳細な説明
成分(a)
成分(a)はラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとアルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーとからなる(メタ)アクリレート−コポリマーである。この定義下には、特に製品名EUDRAGIT(R)E、EUDRAGIT(R)RSまたはEUDRAGIT(R)RLとしてすでに長期間にわたって薬剤コートとして公知であるコポリマーを挙げる。
【0012】
アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとは、特にメチアクリレート、エチアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートである。
【0013】
アルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーは、特にアルキル基中に3級または4級アミノ−もしくはアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーである。
【0014】
3級アンモニウム基を有する官能性モノマーの含量は有利に30〜70質量%、より有利には40〜60質量%である。
【0015】
3級アンモニウム基を有する好適なモノマーはUS4705695、第3欄第64行〜第4欄第13行中に記載されている。特に挙げることのできるものは、ジメチルアミノエチルアクリレート、2−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルメタクリレート、(3−ジエチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルアクリレートおよびジエチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルメタクリレートである。ジメチルアミノエチルメタクリレートが特に有利である。
【0016】
成分(a)に相当する3級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーは例えばメチルメタクリレート20〜30質量%、ブチルメタクリレート20〜30質量%およびジメチルアミノエチルメタクリレート60〜40質量%から構成されていてよい。
【0017】
成分(a)に相当する3級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーは例えばメチルメタクリレート25質量%、ブチルメタクリレート25質量%およびジメチルアミノエチルメタクリレート50質量%から構成されていてよい(EUDRAGIT(R)E 100)。
【0018】
官能性4級アンモニウム基を有するモノマーとしては2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−塩酸塩が特に有利である。4級アンモニウム基を有する官能性モノマーの含量は有利に2〜15質量%である。
【0019】
相応する(メタ)アクリレートコポリマーは、例えばEP−A181515またはDE−PS1617751に記載されている。これは、薬剤コートに好適であり、pH値に依存せずに可溶性または膨潤性のポリマーである。可能な製法としては、モノマー混合物中に溶けたラジカル形成性開始剤の存在下での塊状重合を挙げることができる。同様に、ポリマーを溶液重合または沈殿重合により製造することもできる。この重合体はこの方法で微細な粉末の形で得ることができ、これは塊状重合の場合粉砕により、溶液重合および沈殿重合においては、例えば噴霧乾燥により達成可能である。
【0020】
相応するコポリマーは、例えばメチルメタクリレート50〜70質量%、エチルアクリレート20〜40質量%および2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート塩酸塩7〜2質量%から構成されていてよい。
【0021】
更に好適な(メタ)アクリレートコポリマーは例えばアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル85質量%から93質量%未満の量と、アルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマー7質量%を越える量から15質量%までの量とから構成されていてよい。この種の(メタ)アクリレートモノマーは市販されており、すでに長い間遅延性のコートとして使用されている。
【0022】
成分(a)に相当する4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート60質量%、エチルアクリレート30質量%および2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩酸塩10質量%から構成されていてよい(EUDRAGIT(R)RL 100)。
【0023】
特に有利な成分(a)に相当する4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート65質量%、エチルアクリレート30質量%および2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩酸塩5質量%から構成されていてよい(EUDRAGIT(R)RS 100)。
【0024】
コポリマー(a)は公知法でラジカル塊状−、溶液−、パール−または乳化重合により獲得される。
【0025】
成分(b)
成分(b)はカチオン成分(a)に対する対イオンとして働く。成分(b)は成分(a)中の3級の部分的または完全な中和に作用するように調節することができる。2〜50%の範囲の部分的な中和が有利である。
【0026】
成分(b)は、(a)に対して、0.1〜45、有利に1〜30、特に有利に5〜25質量%の量の有機ジ−またはトリカルボン酸または酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーからなる。
【0027】
これによれば、有機ジまたはトリカルボン酸が好適であり、特にコハク酸(サクシネート)、フマル酸またはクエン酸である。
【0028】
その他の、好適な成分(b)は酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーである。
【0029】
好適であるのは例えばポリアクリル酸((R)Carbopol)である。
【0030】
しかしながら、構造性および官能性(メタ)アクリレート−モノマーからなるコポリマーが有利である。構造性アクリルまたはメタクリレートモノマーは、例えばアクリルまたはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルである。有利であるのは、メチアクリレート、エチアクリレート、ブチルアクリレートおよびメチルメタクリレートである。官能性酸基を有するモノマーとしてはメタクリル酸が特に有利である。
【0031】
成分(b)に相当するコポリマーは、例えばエチルアクリレートまたはメチルメタクリレート30〜70質量%およびメタクリル酸70〜30質量%から構成されていてよい。
【0032】
成分(a)および(b)が前記の比で存在するということは、本発明にとって重要である。成分(a)の量は55〜99.9質量%、有利に85〜99.9質量%であり、成分(b)により100質量%にする。酸基含有コポリマー(b)の量が0.1質量%より少量である場合は、一般に接着力は十分ではない。割合が45質量%を越える場合、これは加工性を損なうという欠点を有する。成分(b)の割合は有利に15〜0.1質量%である。
【0033】
成分(c)
成分(c)の可塑剤は、成分(a)に対して、少なくとも25および最高でも80質量%、有利には30〜60質量%、で存在しなければならない。可塑剤が25質量%より少量の場合、一般に十分な皮膚接着が達せられない。割合が80質量%を越える場合、一般に作用物質放出挙動は非常に制御が困難になる。
【0034】
可塑剤としては、セバシン酸ジエチルおよび/またはセバシン酸ジブチルが好適である。
【0035】
可塑剤添加物は個々の製剤の要求への物理的特性の適合を可能とし、こうして室温もしくは体温において十分な接着力が達成される。
【0036】
更に、記載した割合での可塑剤は液状で使用したポリマーの溶融粘度を有利に低下させる。室温では軟化効果を認識すべきである。埋め込まれた作用物質の放出挙動への影響も可能である。
【0037】
成分(d):薬学的作用物質および/または薬学的に常用の添加剤
薬学的に常用の添加剤は::ここでは例えば安定化剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、顔料、光沢剤等を挙げることができる。これらは特に加工助剤として働き、および安全でかつ再現性のある製法並びに良好な貯蔵安定性を達成することができるべきである。その他の薬学的に常用の助剤はコポリマーに対して0.001質量%〜100質量%、有利には0.1〜50質量%で存在していてよい。乾燥調節剤の例は:酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、ケイ酸(エーロジル)、硫酸バリウム、カーボンブラックおよびセルロースである。分離剤(離型剤)の例は:脂肪酸のエステルまたは脂肪酸アミド、脂肪族長鎖カルボン酸、脂肪アルコール並びにそのエステル、モンタン−またはパラフィンワックスおよび金属石鹸であり、特にグリセリンモノステアリン酸、ステアリルアルコール、グリセロールベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カナウバワックス(Kanaubawachs)、蜜ろう等である。
【0038】
組成の変更は製剤により制約された添加物の、場合により不所望な効果を相殺することを可能にする。本発明による接着および結合剤が特異的な剤形を必要とする場合には、場合によりその他の添加物を僅かな量で含有していてよい:中性のポリマー、粘着付与剤、安定剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、孔形成剤、水分保持剤、錯形成剤等。
【0039】
製法:
結合剤の製造はポリマーの使用形に依存する:固体物質は添加物と好適な、加熱可能で、場合により減圧可能なミキサー、混練機または押出機中で混合することにより、直接使用することができる。押出機は、好適な混合および搬送特性を達成するために、一軸または有利には二軸である。
【0040】
加工温度は材料の溶融特性により決まり、有利には20〜200℃の間にある。制限するファクターは使用する物質の熱安定性である。固体の添加物は押出の前にポリマーと混合することができる。液状の添加物は溶融物の押出工程のほぼ半分のところで添加し、粘度低下および温度低下に作用する。
【0041】
ポリマー溶液または分散液を添加物と混合し、こうしてこれを溶かすかまたは懸濁させる。この溶液、分散液または懸濁液から薄い膜層に乾燥することにより結合剤は得られる。
【0042】
加工:
塗布、造粒、包被または埋込みは好適な助剤の有機溶液または水性懸濁液により行う。溶融の使用は、加工温度の範囲に定義された融点を有する物質に限定される。通常この加工のためには低い溶融粘度が必要とされる。
【0043】
変法においては、本発明により、固体の接着および結合剤を粉末と混合し、かつ好適な溶剤と混合し、または一緒に溶融する。
【0044】
有利には溶液もしくは懸濁液からまたは直接溶融物から平坦な担体、例えばフィルム、織物またはフリース上に塗布し、乾燥または冷却後に接着層が得られ、この接着層はこのシステムを皮膚上に固定し、その親水性のために特に良好に認容性である。この塗布は実験室中では非連続的にドクターナイフによりおよび工業的および製造においては、連続的にドクターロールでまたは圧延塗布により実施する。塗布後、使用の前に剥がす、弱い接着の、しばしばシリコーン化された被覆フィルムを直接付け加える。
【0045】
得られた凝集体または接着層を製剤に使用するために更に加工することができる。この際、医薬品をすでに接着および結合剤を製造する間に混入させることも可能である。こうして、この作用物質は粒状で、または溶けた形で固定される。接着および結合剤の作用物質放出への影響は可能であり、製剤の製造のために利用することもできる。
【0046】
製剤
本発明の意味において使用する医薬品はヒトまたは動物の身体上にまたはその中に、
1. 疾患、病気、身体の損傷、または疾患による苦痛を、治療、予防、緩和または認識するために、
2. 身体の性質、状態または機能、または精神的な状態を認識するために、
3. ヒトまたは動物の身体から生成される作用物質または体液を補うために、
4. 病原体、寄生生物または外来物質から防御、除去または無害にするために、または
5. 身体の性質、状態または機能、または精神的な状態に影響を与えるために、適用するためのものである。
【0047】
汎用の医薬品は検索用資料、例えばRoten ListeまたはMerck Indexを挙げることができる。
【0048】
本発明により、所望の治療効果を前記の定義の意味において満たし、かつ十分な熱安定性を有する全ての作用物質を使用することができる。
【0049】
重要な例(群または単独の物質)は、完全ではないが以下のものである:
鎮痛剤、
抗アレルギー剤、抗リュウマチ薬、
抗生物質、化学療法剤、糖尿病剤、解毒剤、
てんかん剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、
抗凝固剤、抗真菌剤、消炎剤、
β−レセプターブロッカー、カルシウムアンタゴニスト、レニン−アンジオテンシンACE−抑制剤、
気管支拡張剤/抗喘息剤、コリン作動性薬、コルチコイド(内部の)、
皮膚剤、利尿剤、酵素阻害剤、酵素製剤、および輸送タンパク質、
去痰剤、老人用医薬、痛風剤、インフルエンザ薬、
ホルモンおよびその抑制剤、催眠剤/鎮静剤、冠状動脈剤、リピド低下薬、
副甲状腺ホルモン/カルシウム物質代謝調節剤、
向精神薬、性ホルモンおよびその抑制剤、
鎮痙剤、交感神経遮断剤、交感神経興奮剤、ビタミン、
創傷治療剤、細胞増殖抑制剤。
【0050】
作用物質の例である:
本発明は以下に記載した作用物質を含有する医薬品の製造のために特に好適である。
【0051】
治療カテゴリー:
鎮痛剤、抗リュウマチ薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、
β−レセプターブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、レニン−アンジオテンシン−系の抑制剤、気管支拡張剤/抗喘息剤、コリン作動性薬、利尿剤、血流促進剤、痛風剤、インフルエンザ薬、冠状動脈剤、リピド低下薬、胃腸薬、向精神薬、
血小板凝固抑制剤、泌尿器作用薬、静脈治療薬、ビタミンまたはミネラル
作用物質
モルフィンおよび/またはその誘導体、トラマドール、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク(Diclofenac)、インドメタシン、ロナゾラック(Lonazolac)、イブプロフェン、ケトプロフェン、プロピフェナゾン、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン、キニジン、メトプロロール、プロプラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、アテノロール、メトプロロール、ジソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニフェジピン、ナイカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン(Nimodipin)、アムロジピン、テオフィリン、サルブタモール、シルデナフィル、テルブタリン、アムブロキソール、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル(Naftidrofuryl)、ブフロメジル(Buflomedil)、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノルエフェドリン、クロルフェナミン、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン、ベザフィブラート(Bezafibrat)、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、セリバスタチン(Cerivastatin)、プラバスタチン(Pravastatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン(Simvastatin)、キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキシン(Venlafaxin)、チオリダジン、アキサゼパム、リチウム、ニロトフラントイン、植物性乾燥エキス、アスコルビン酸、およびカリウムおよび/またはそれらの薬学的に使用する塩。
【0052】
経皮治療系のために重要な作用物質は特に、ニコチン、グリセロールトリニトレート、スコポラミン、クロニジン、フェンタニル、エストラジオール、テストステロン、オキシブチニン、ジクロロフェナック、デスオキシリボヌクレイン酸例えば、ワクチン用、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジルチアゼム、プロプラノロール、アルブテロール、アルプラゾラム、アメトカイン、アテノロール、ベンゾポルフィリン、ブプレノルフィン、カルシトニン、ジトラノール、ジフェンシプロン、経皮または皮膚をとおして吸収性のペプチド、エプタゾシン、エチニルエストラジオール、メトロトレキサートまたはナロキソンである。
【0053】
製剤は本発明により製造された中間生成物から通常の加工技術により製造される。
【0054】
接着および結合剤で被覆された担体を一般にローラー上に配置し、被覆フィルム(剥離性ライナー)により保護した。このテープから必要な大きさの個々の硬膏を切断し、または打ち抜きし、個々に包装する。
【0055】
ポリマー含有液体で、塗布した平坦な担体は、例えば次の文献に記載されている:Mass, J. およびSchmidt, H. : Coating Technology for Transdermal drug Delivery Systems, Medical Device Technology, Ausgabe 3/4 1990, p46−50。
【0056】
適用に関連する特性、必要な試験および詳細は薬局方に記載されている。
【0057】
詳細は常用の教書を挙げることができる、例えば:
−Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim−Beerfield Beach/Florida−Basel、
−Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991), 特に第15および16章, p1567−1573、
−Gennaro, A., R.(編者), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1995), Chapter 88, p 1567−1573、
−Heilmann, K.:Therapeutische Systeme, Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, p 52−57、
−Brandau, R.およびLippold,B.H. (1982): Dermal and Transdermal Absorption. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, p171−200。
【0058】
例
実施例1〜5の製剤をどのように製造したか、どのように正確に測定したかを記載してください。
【0059】
実施例1〜5
実施例1〜5の結果を第1表中にまとめた:
可塑剤に関する短縮形:ATBC=クエン酸アセチルトリブチル;TEC=クエン酸トリエチル;DES=セバシン酸ジエチル;DBS=セバシン酸ジブチル
EUDRAGIT(R)E 100:メチルメタクリレート25質量%、ブチルメタクリレート25質量%およびジメチルアミノエチルメタクリレート50質量%からなるコポリマー。
【0060】
【表1】
Claims (12)
- (b)有機ジ−またはトリカルボン酸または酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーを(a)に対して0.1〜45質量%、並びに
(c)可塑剤を(a)に対して20〜80質量%および
(d)場合により薬学的作用物質および/または薬学的に常用の添加剤を含有する、
(a)ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとアルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーとからなる(メタ)アクリレート−コポリマー、
からなる皮膚または経皮治療系のための接着および結合剤において、可塑剤としてセバシン酸ジエチルを含有することを特徴とする、接着および結合剤。 - カチオン性(メタ)アクリレート−コポリマー(a)がラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル30〜80質量%とアルキル基中に3級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマー70〜20質量%とから構成される、請求項1記載の接着および結合剤。
- カチオン性(メタ)アクリレート−コポリマー(a)がラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル85〜98質量%とアルキル基中に4級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマー15〜2質量%とから構成される、請求項1記載の接着および結合剤。
- 有機ジ−またはトリカルボン酸(b)がコハク酸(スクシネート)、フマル酸またはクエン酸を含有している、請求項1記載の接着および結合剤。
- 酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマー(b)として、エチルアクリレートまたはメチルメタクリレート30〜70質量%およびメタクリル酸70〜30質量%からなるコポリマーを含有している請求項1記載の接着および結合剤。
- 酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマー(b)としてポリアクリル酸を含有している、請求項1記載の接着および結合剤。
- カチオン性(メタ)アクリレート−コポリマー(a)のカチオン基を成分(b)により2〜50%まで中和している、請求項1記載の接着および結合剤。
- 薬学的作用物質として鎮痛剤、抗リュウマチ薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、β−レセプターブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、レニン−アンジオテンシン−系の抑制剤、気管支拡張剤/抗喘息剤、コリン作動性薬、利尿剤、血流促進剤、痛風剤、インフルエンザ薬、冠状動脈剤、リピド低下薬、胃腸薬、向精神薬、血小板凝固抑制剤、泌尿器作用薬、静脈治療薬、ビタミンまたはミネラルの治療カテゴリーの群から選択された作用物質を含有する、請求項1から7までのいずれか1項記載の接着および結合剤。
- 薬学的作用物質として、モルフィンおよび/またはその誘導体、トラマドール、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、インドメタシン、ロナゾラック、イブプロフェン、ケトプロフェン、プロピフェナゾン、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン、キニジン、メトプロロール、プロプラノロール、オキシプレノロール、ピンドロール、アテノロール、メトプロロール、ジソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニフェジピン、ナイカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、アムロジピン、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アムブロキソール、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル、ブフロメジル、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノルエフェドリン、クロルフェナミン、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、セリバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキシン、チオリダジン、アキサゼパム、リチウム、ニロトフラントイン、植物性乾燥エキス、アスコルビン酸、およびカリウムおよび/またはそれらの薬学的に使用する塩を含有している、請求項8記載の接着および結合剤。
- 薬学的作用物質としてニコチン、グリセロールトリニトレート、スコポラミン、クロニジン、フェンタニル、エストラジオール、テストステロン、オキシブチニン、ジクロロフェナック、デスオキシリボヌクレイン酸、例えばワクチン用、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジルチアゼム、プロプラノロール、アルブテロール、アルプラゾラム、アメトカイン、アテノロール、ベンゾポルフィリン、ブプレノルフィン、カルシトニン、ジトラノール、ジフェンシプロン、皮膚貫通性のまたは皮膚をとおして吸収性のペプチド、エプタゾシン、エチニルエストラジオール、メトロトレキサートまたはナロキソンを含有している、請求項8記載の接着および結合剤。
- 請求項1から7までのいずれか1項記載の接着および結合剤を製造する方法において、成分(a)〜(c)および場合により(d)を相互に混合し、水の添加下にまたは添加なしに、溶融、射出成形、押出成形、注入成形、塗布、噴霧またはプレスにより被覆および結合剤にすることを特徴とする、接着および結合剤の製法。
- 40℃および相対空気湿度75%で6ヶ月の貯蔵期間の後、最初に使用した可塑剤の少なくとも90%の残留含量を有する製剤を獲得するために、
(b)有機ジ−またはトリカルボン酸または酸基含有アクリレート−または(メタ)アクリレートポリマーまたはコポリマーを(a)に対して0.1〜45質量%、
(c)可塑剤を(a)に対して25〜80質量%および
(d)場合により薬学的作用物質および/または薬学的に常用の添加剤を含有する、
(a)ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルとアルキル基中にカチオンアンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマーとからなる(メタ)アクリレート−コポリマー、
からなる皮膚および経皮治療系のための接着および結合剤中への、可塑剤(c)としてのセバシン酸ジエチルおよび/またはセバシン酸ジブチルの使用。
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