PL199235B1

PL199235B1 - Sposób wytwarzania materiału powłokowego i spoiwowego do doustnych lub przezskórnych postaci leków, kopolimer stosowany w tym sposobie oraz zastosowanie tego materiału

Info

Publication number: PL199235B1
Application number: PL345581A
Authority: PL
Inventors: Hans-Ulrich Petereit; Christian Meier; Erna Roth
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1998-07-23
Filing date: 1999-07-02
Publication date: 2008-08-29
Also published as: MXPA01000793A; ATE230426T1; US20030220413A1; CN1142212C; KR100663663B1; BR9912353B1; SK287838B6; CA2338750A1; BR9912353A; KR20060092288A; CN1307613A; CA2338750C; PL345581A1; HK1041014B; KR20010079560A; MX217361B; AU4781599A; ES2190226T3; EP1098935B1; EP1098935A1

Abstract

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania materia lu pow lokowego i spoiwowego do doustnych lub przezskórnych postaci leków, z lo zonego z (a) 35-98% wagowo kopolimeru z lozonego z rodnikowo polimeryzowanych estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i z dalszych mo- nomerów metakrylanowych, które maj a funkcjonalne trzeciorz edowe grupy aminowe; (b) 1-50% wa- gowo zmi ekczacza oraz (c) 1-15% wagowo emulgatora o warto sci HLB co najmniej 14, przy czym sk ladniki (a), (b) i (c) miesza si e ze sob a z dodatkiem lub bez dodatku wody i ewentualnie z dodatkiem czynnej substancji farmaceutycznej i dalszych zwyk lych dodatków, a materia l pow lokowy i spoiwowy wytwarza si e przez roztapianie, odlewanie, smarowanie lub rozpylanie, charakteryzuj acego si e tym, ze kopolimer (a) wprowadza si e w postaci proszku o sredniej wielko sci cz astek 1-40 µm. Wynalazek do- tyczy równie z kopolimeru stosowanego w tym sposobie oraz zastosowania otrzymanego materia lu do produkcji izoluj acej smakowo i/lub izoluj acej przed wilgoci a pow loki do preparatów farmaceutycznych zawieraj acych substancj e czynn a oraz do wytwarzania przezskórnych systemów terapeutycznych. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania materiału powłokowego i spoiwowego do doustnych lub przezskórnych postaci leków, kopolimeru stosowanego w tym sposobie oraz zastosowania tego materiału na powłokę i spoiwo do doustnych i przezskórnych postaci leków, złożonego z kopolimeru metakrylanu, zmię kczacza i emulgatora.

Stosowanie kopolimerów metakrylanowych w powłokach leków znane jest od dziesięcioleci. Kopolimery metakrylanowe, które zawierają reszty monomerowe z trzeciorzędowymi grupami aminowymi, nadają się przykładowo na izolujące smakowo powłoki leków, które rozpuszczają się w soku żo łądkowym i dzię ki temu umoż liwiają szybkie uwolnienie substancji czynnej. W postaci roztworów organicznych polimery te dają się bardzo dobrze przetwarzać. Rozpuszczalniki organiczne mają jednak szereg wad, np. zagrażają środowisku, są toksyczne i łatwopalne. Dlatego od dawna już usiłuje się, tam gdzie to jest tylko możliwe, zastąpić roztwory organiczne zawiesinami wodnymi, albo też umożliwić przetwarzanie z pominięciem rozpuszczalnika (np. przetwarzanie w stanie roztopionym).

Patent USA nr 4.705.695 opisuje sposób powlekania preparatów farmaceutycznych wodnym materiałem powłokowym zawierającym rozpuszczalny w wodzie kopolimer metakrylanowy z trzeciorzę dowymi grupami aminowymi oraz nierozpuszczalny w wodzie, neutralny polimer jako spoiwo. Rozpuszczalność kopolimeru metakrylanowego złożonego np. z jednakowych ilości metakrylanu metylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego uzyskuje się przez zmieszanie w postaci proszku o wielkości ziaren poniżej 0,25 mm w wodzie z równoczesnym dodaniem kwasu. Jako spoiwo stosuje się nierozpuszczalny kopolimer, np. z metakrylanu metylu i akrylanu etylu (70 : 30). Wytwarzanie takiego roztworu powłokowego jest stosunkowo kosztowne. Ze względu na zawartość kwasu powłoka ma nieprzyjemny smak. Odpowiednie cienkie warstwy rozpuszczają się zarówno w sztucznym soku żołądkowym jak i w wodzie w czasie krótszym niż dwie minuty.

EP-B 181 515 opisuje sposób wytwarzania wodnej zawiesiny materiału powłokowego i jej zastosowanie do powlekania leków. Do tego celu stosuje się pęczniejący w wodzie, ale nierozpuszczalny kopolimer metakrylanowy zawierający czwartorzędowe grupy amonowe. Kopolimer ten może przykładowo być złożony z metakrylanu metylu, akrylanu etylu i chlorku metakrylanu

2-trójmetyloamonoetylowego (60 : 30 : 10). Korzystnie stosuje się go w postaci drobnoziarnistego proszku o wielkości ziaren poniżej 200 μm. Możliwe jest stosowanie ziaren poniżej 20-50 μm, ale ze względu na skłonność do pylenia jest to mało korzystne. Proszek ten po dłuższym mieszaniu rozpuszcza się w wodzie przy podwyższonej temperaturze. Dyspergowanie zostaje przyspieszone przez dodatek zmiękczaczy. Dodatek emulgatorów traktowany jest jako zbędny.

EP-A 0 727 205 opisuje materiały na powłoki i spoiwo leków nadające się do przetwarzania termoplastycznego. Opisano tu między innymi również bezrozpuszczalnikowe przetwarzanie kopolimerów metakrylanowych zawierających monomerowe reszty trzeciorzędowych grup aminowych, przez dodanie niekompatybilnych topników, takich jak monostearynian glicerynowy, w nadające się do roztapiania preparaty leków.

W przeciwieństwie do kopolimerów metakrylanowych, które posiadają monomerowe reszty z czwartorzędowymi grupami aminowymi, dotychczas nie można było kopolimerów metakrylanowych, które zawierają reszty monomerowe trzeciorzędowych grup aminowych, przeprowadzić w stabilne roztwory wodne lub zawiesiny bez dodatku kwasów. Przeważnie potrzebne są ponadto dalsze dodatki, takie jak neutralne kopolimery metakrylanowe, aby w ogóle otrzymać preparaty nadające się do natryskiwania.

Powłoki według wymienionego na wstępie patentu USA nr 4.705.695 mają ponadto tę wadę, że ich produkcja jest droga i mają one gorzki smak. Ponieważ preparaty takie rozpuszczają się szybko już w czystej wodzie, nie nadają się one na powłoki izolujące smakowo.

Zadaniem przedmiotowego wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania materiału powłokowego i spoiwowego do postaci leków, zawierającego kopolimery metakrylanowe, które mają reszty monomerowe z trzeciorzędowymi grupami aminowymi, który umożliwia łatwe dalsze przetwarzanie w stanie suchym lub wodnym. Preparaty te powinny przy tym nadawać się zwłaszcza do wytwarzania powłok izolujących smakowo i dlatego mają w wodzie rozpuszczalność mniejszą niż w sztucznym soku żołądkowym. Preparaty wodne powinny dobrze nadawać się do przetwarzania, zwłaszcza przy nakładaniu natryskowym. Ponadto preparaty te powinny nadawać

PL 199 235 B1 się również do przetwarzania na sucho, aby stworzyć przez to dalszą alternatywę wobec nadających się do roztapiania preparatów farmaceutycznych według EP-A 0 727 205.

Zadanie to rozwiązano za pomocą sposobu wytwarzania materiału powłokowego i spoiwowego do doustnych lub przezskórnych postaci leków, złożonego z (a) 35-98% wagowo kopolimeru złożonego z rodnikowe polimeryzowanych estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i z dalszych monomerów metakrylanowych, które mają funkcjonalne trzeciorzędowe grupy aminowe;

(b) 1-50% wagowo zmiękczacza oraz (c) 1-15% wagowo emulgatora o wartości HLB co najmniej 14, przy czym składniki (a), (b) i (c) miesza się ze sobą z dodatkiem lub bez dodatku wody i ewentualnie z dodatkiem czynnej substancji farmaceutycznej i dalszych zwykł ych dodatków, a materiał powłokowy i spoiwowy wytwarza się przez roztapianie, odlewanie, smarowanie lub rozpylanie, charakteryzującego się tym, że kopolimer (a) wprowadza się w postaci proszku o średniej wielkości cząstek 1 - 40 μm.

Korzystnie środek antyadhezyjny nakłada się na materiał powłokowy i spoiwowy jako warstwę końcową w postaci stężonej.

Pigment korzystnie nakłada się na materiał powłokowy i spoiwowy jako warstwę końcową w postaci stężonej.

Aby rozwiązać powyższe zadanie, do wytwarzania materiału powłokowego i spoiwowego do doustnych lub przezskórnych postaci leków wykorzystuje się kopolimer złożony z rodnikowo polimeryzowanych estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i dalszych monomerów metakrylanowych, które mają funkcjonalne trzeciorzędowe grupy aminowe, charakteryzujący się tym, że występuje w postaci proszku o przeciętnej wielkości cząstek 1-40 μm.

Kopolimer korzystnie złożony jest z 20-30% wagowo metakrylanu metylu, 20-30% wagowo metakrylanu butylu i 60-40% wagowo metakrylanu dwumetyloaminoetylowego.

Materiał powłokowy i spoiwowy wytworzony powyższym sposobem wykorzystuje się do wytwarzania izolującej smakowo i/lub izolującej przed wilgocią powłoki do preparatów farmaceutycznych zawierających substancję czynną.

Materiał powłokowy i spoiwowy wytworzony powyższym sposobem wykorzystuje się również do wytwarzania przezskórnych systemów terapeutycznych.

Niespodziewanie dobra zdolność preparatów do przetwarzania oparta jest na tym, że kopolimer (a) występuje w postaci proszku o bardzo małej wielkości ziaren, co nie było możliwe do przewidzenia. Kopolimer (a) w tej postaci proszkowej jest również nowy. Ponadto u podstaw wynalazku leży spostrzeżenie, że postawione zadanie daje się rozwiązać wtedy, gdy składniki (a), (b) i (c) występują w określonych stosunkach. Przyjmuje się, że obserwowane korzystne efekty, jakie uzyskuje się dzięki zastosowaniu procesu wytwarzania zgodnego z wynalazkiem są wynikiem wzajemnych oddziaływań składników uczestniczących w tym procesie. Cechy materiału powłokowego i spoiwowego według wynalazku są zatem zdeterminowane przez sposób wytwarzania.

Ponieważ korzystne wyniki osiąga się nawet bez stosowania wody lub rozpuszczalnika, można przetwarzać składniki również w postaci suchej. Przypuszcza się, że składniki (a) i (b), i (c) zbrylają się przy tym ze sobą w korzystny sposób na skutek oddziaływania ciepła.

Warstwy lub powłoki wytwarzane z proszku są w wodzie nierozpuszczalne lub trudno rozpuszczalne. Cienka warstwa w neutralnym środowisku jamy ustnej pozostaje nieprzepuszczalna, ale w sztucznym soku żołądkowym rozpuszcza się jednak szybko i bardzo szybko uwalnia w żądany sposób osłoniętą lub zatopioną substancję czynną.

Wynalazek zostanie poniżej wyjaśniony w przykładach realizacji.

Składniki (a)

Kopolimery (a) złożone są zasadniczo lub całkowicie z rodnikowo polimeryzowanych estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i dalszych monomerów metakrylanowych, które mają funkcjonalne trzeciorzędowe grupy aminowe.

Odpowiednie monomery z funkcjonalnymi trzeciorzędowymi grupami aminowymi podane są w patencie USA nr 4.705.695, kolumna 3, wiersz 64 do kolumny 4, wiersz 13. W szczególności należy wymienić akrylan dwumetyloaminoetylowy, akrylan 2-dwumetyloaminopropylowy, metakrylan dwumetyloaminopropylowy, akrylan dwumetyloaminobenzylowy, metakrylan dwuetyloaminobenzylowy, akrylan 3-dwumetyloamino-2,2-dwumetylopropylowy, metakrylan dwumetyloamino-2,2-dwumetylopropylowy, akrylan

PL 199 235 B1

3-dwuetyloamino-2,2-dwumetylopropylowy oraz metakrylan dwuetyloamino-2,2-dwumetylopropylowy. Szczególnie korzystny jest metakrylan dwumetyloaminoetylowy.

Zawartość monomerów z trzeciorzędowymi grupami aminowymi w kopolimerze może korzystnie wynosić 30-70% wagowo, szczególnie korzystnie 40-60% wagowo. Zawartość estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego wynosi 70-30%. Należy wymienić metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu, akrylan butylu.

Odpowiadający składnikowi (a) kopolimer metakrylanowy z trzeciorzędowymi grupami aminowymi moż e być przykładowo zbudowany z 20-30% wagowo metakrylanu metylu, 20-30% wagowo metakrylanu butylu i 60-40% wagowo metakrylanu dwumetyloaminoetylowego. Zawartość składnika (a) w preparacie wynosi 35-98%, korzystnie 60-90% wagowo.

Kopolimery (a) otrzymuje się w znany sposób przez rodnikową polimeryzację w masie, w roztworze, w zawiesinie lub w emulsji. Przed przetwarzaniem muszą być one przez odpowiednie procesy mielenia, suszenia lub rozpylania sprowadzone do zakresu wielkości cząstek według wynalazku. Odpowiednie urządzenia do wytwarzania proszku są znane fachowcom, np. są to młyny ze strumieniem powietrza, młyny palcowe, młyny wachlarzowe. Ewentualnie można zastosować odpowiednie etapy przesiewania. Odpowiednim młynem do dużych ilości przemysłowych jest przykładowo młyn przeciwstrumieniowy (Multi Nr. 4200), który pracuje przy nadciśnieniu około 600 kPa.

Średnią wielkość cząstek proszku można określić następująco:

- Przez przesiewanie w strumieniu powietrza w celu prostego podzielenia zmielonego produktu na kilka frakcji. Sposób ten jest w tym zakresie pomiarowym nieco mniej dokładny niż inne.

Jednakże co najmniej 70%, korzystnie 90% cząstek (podział masowy) powinno znajdować się w zakresie wielkości według wynalazku 1-40 μm.

- Dobrze nadającą się metodą pomiaru jest uginanie promienia laserowego w celu określenia rozdziału wielkości ziaren. Dostępne w handlu urządzenia umożliwiają pomiar w powietrzu (Fa. Malvern S3.01 Partikelsizer) lub korzystnie w mediach ciekłych (Fa. LOT, Galai CIS 1). Warunkiem pomiaru w cieczach jest, aby polimer nie rozpuszczał się w nich i aby cząstki nie zmieniały się w inny sposób podczas pomiaru. Odpowiednim medium jest przykładowo silnie rozcieńczony (około 0,02%) wodny roztwór Polisorbatu 80. Przeciętna średnica cząstek musi być w zakresie 1-40 μm, korzystnie 5-35 μm, a zwłaszcza 10-20 μm.

Składnik (b)

Zmiękczacze mogą wpływać na funkcjonalność warstwy polimerowej, w zależności od ich typu (lipofilowe lub hydrofilowe) i dodanych ilości. Zmiękczacze, przez fizyczne wzajemne oddziaływanie z polimerem, powodują obniżenie temperatury przejścia w stan szklisty i wspomagają, w zależności od dodanej ilości, powstawanie cienkiej warstwy. Odpowiednie substancje mają z reguły masę cząsteczkową w zakresie 100-20.000 i zawierają jedną lub wiele grup hydrofilowych w cząsteczce, np. grupy hydroksylowe, estrowe lub aminowe.

Przykładowo odpowiednimi zmiękczaczami są estry alkilowe kwasu cytrynowego, estry glicerynowe, estry alkilowe kwasu ftalowego, estry alkilowe kwasu sebacynowego, estry sacharozy, estry sorbitanowe, sebacynian dwubutylowy i glikole polietylenowe 200-12.000. Korzystnymi zmiękczaczami są cytrynian trójetylowy (TEC), cytrynian acetylotrójetylowy (ATEC) oraz sebacynian dwubutylowy (DBS). Ponadto należy wymienić estry z reguły ciekłe przy temperaturze otoczenia, jak cytryniany, ftalany, sebacyniany lub olej rycynowy. Korzystnie stosuje się estry kwasu cytrynowego i sebacynowego.

Dodawanie zmiękczaczy (b) do preparatów można przeprowadzać w znany sposób bezpośrednio, w roztworze wodnym lub po termicznej obróbce wstępnej mieszaniny. Można również stosować mieszaniny zmiękczaczy.

Zawartość składnika (b) w preparacie wynosi 1-50, korzystnie 5-30% wagowo.

Składnik (c)

Emulgatory lub środki powierzchniowo czynne są substancjami aktywnymi na powierzchni granicznej, o charakterze liobipolarnym, to znaczy w ich cząsteczce muszą występować ośrodki niepolarne, lipofilowe jak również ośrodki polarne, hydrofilowe (P.H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, roz. 6.2). Zależnie od budowy cząsteczkowej rozróżnia się emulgatory jonotwórcze i niejonotwórcze.

Wielkość HLB jest wprowadzoną w 1950 roku przez Griffina miarą hydrofilowości lub lipofilowości niejonowych środków powierzchniowo czynnych. Można ją doświadczalnie określić metodą miareczkowania fenolu według Marszalla; porównaj Parfamerie, Kosmetik, tom 60, 1979, s. 444-448;

PL 199 235 B1 dalsze odniesienia do literatury w Rompp Chemie-Lexikon, 8. wydanie 1983, s. 1750. Patrz ponadto np. patent USA nr 4.795.643 (Seth).

Wartość HLB (równowaga hydrofilowo-lipofilowa) daje się dokładnie określić tylko przy emulgatorach niejonowych. W przypadku emulgatorów anionowych wartość tę można określić obliczeniowo, jednakże praktycznie zawsze jest ona większa lub znacznie większa niż 14.

Według wynalazku przez emulgatory (c) o wartości HLB powyżej 14 rozumie się hydrofilowe emulgatory niejonowe o zakresie HLB co najmniej 14, jak również hydrofilowe, anionowe emulgatory i ich sole, które mają obliczeniową wartość HLB powyżej 14. Emulgatory o wartościach HLB mniejszych niż 14, jak np. monostearynian glicerolu, mogą wprawdzie również dodatkowo występować, nie zastępują one jednak emulgatorów (c) o wartościach HLB co najmniej 14.

Odpowiednimi emulgatorami (c) są np. siarczan sodowo-laurylowy oraz siarczan sodowocetylostearylowy, stearynian sacharozy i Polisorbat 80. Emulgatory (c) są obecne w ilościach 1-15% wagowo, korzystnie 5-10% wagowo. Możliwe jest oczywiście również stosowanie mieszanin emulgatorów.

Dodawanie emulgatorów (c) do preparatu można przeprowadzać w znany sposób bezpośrednio, w roztworze wodnym lub po wstępnej obróbce cieplnej mieszaniny.

Emulgatory zależnie od typu i dodanej ilości mogą wpływać na funkcjonalność warstwy polimeru.

Dalsze dodatki

Według wynalazku, przy przetwarzaniu w materiał powłokowy i spoiwowy, do preparatu, z reguły dodaje się zwykłe dodatki.

Fachowcom znane są ilości i zastosowanie zwykłych dodatków w powłokach leków lub w pokryciach. Zwykłymi dodatkami mogą przykładowo być środki antyadhezyjne, pigmenty, stabilizatory, przeciwutleniacze, środki porotwórcze, środki zwiększające penetrację, środki wybłyszczające, środki zapachowe lub środki smakowe. Służą one jako środki pomocnicze przy przetwarzaniu i powinny zapewniać bezpieczny i odtwarzalny sposób wytwarzania, jak również dobrą długotrwałą stabilność przechowywania, albo też uzyskują one w leku dodatkowe korzystne właściwości. Dodaje się je do preparatów polimerowych przed przetwarzaniem i mogą one wpływać na przenikalność powłok, co można ewentualnie wykorzystywać jako dodatkowy parametr sterowania.

•Środki antyadhezyjne

Środki antyadhezyjne mają z reguły właściwości lipofilowe i z reguły dodaje się je do rozpylanych zawiesin. Zapobiegają one zbrylaniu rdzeni podczas powstawania cienkiej warstwy. Korzystnie stosuje się talk, stearynian magnezu lub wapnia, zmielony kwas krzemowy, kaolin lub niejonowe emulgatory o wartości HLB w zakresie 3-8. Zwykle stosowane ilości środków antyadhezyjnych w materiałach powłokowych i spoiwowych według wynalazku wynoszą 0,5-100% wagowo w odniesieniu do kopolimeru (a).

W korzystnej postaci realizacji środek antyadhezyjny dodawany jest w postaci stężonej jako warstwa końcowa. Nakłada się proszek lub rozpyla się zawiesinę wodną o zawartości ciał stałych 5-30%. Potrzebna ilość jest mniejsza niż przy wprowadzaniu w warstwą polimerową i wynosi 0,1-2% w stosunku do ciężaru leku.

•Pigmenty

Pigmenty rzadko dodaje się w postaci rozpuszczonej. Z reguły dysperguje się pigmenty tlenku aluminium lub tlenku żelaza. Dwutlenek tytanu służy jako pigment biały. Zwykle stosowane ilości pigmentów w materiałach powłokowych i spoiwowych według wynalazku wynoszą 20-60% wagowo w odniesieniu do mieszaniny polimerów. Ze względu na dużą zdolność wiązania pigmentów można jednak wprowadzać ilości do 100% wagowo w odniesieniu do mieszaniny polimerów.

W szczególnie korzystnej postaci realizacji stosuje się bezpośrednio postać stężoną pigmentu jako warstwę końcową. Nakłada się go w postaci proszku lub też rozpyla się wodną zawiesinę o zawartości ciał stałych 5-30%. Konieczna ilość jest mniejsza niż przy wprowadzaniu w warstwę polimerową i wynosi 0,1-2% w odniesieniu do ciężaru leku.

Zasadniczo wszystkie stosowane substancje muszą być oczywiście toksykologicznie bezpieczne i stosowane w leku bez ryzyka dla pacjentów.

Przykład sposobu wytwarzania.

Składniki (a), (b) i (c) z dodatkiem wody lub bez tego dodatku i ewentualnie z dodatkiem farmaceutycznej substancji czynnej i dalszych zwykłych dodatków miesza się ze sobą i wytwarza się materiał powłokowy i spoiwowy przez stapianie, odlewanie, rozsmarowywanie lub natryskiwanie. Warunkiem uzyskania skuteczności w lekach jest przy tym powstawanie cienkiej warstwy materiału powłokowego i spoiwowego.

PL 199 235 B1

Niezależnie od sposobu nakładania, powstawanie cienkiej warstwy odbywa się dzięki doprowadzeniu energii. Można zastosować konwekcję (ciepło), promieniowanie (podczerwień lub mikrofale), albo przewodzenie. Woda stosowana przy nakładaniu jako czynnik zawiesiny zostaje przy tym odparowana. Aby przyspieszyć parowanie można ewentualnie zastosować również podciśnienie. Temperatura potrzebna do wytworzenia cienkiej warstwy zależy od kombinacji zastosowanych składników.

Zastosowanie preparatów wytworzonych sposobem według wynalazku do wytwarzania materiałów spoiwowych:

Zastosowanie preparatu w charakterze materiału spoiwowego realizuje się przykładowo przez natrysk wodnej zawiesiny polimerowej na pozbawione substancji czynnej rdzenie (nonpareilles) przy równoczesnym dodawaniu proszkowych substancji czynnych lub ich mieszanin. Możliwe jest również natryskiwanie wodnej zawiesiny polimeru wraz z rozpuszczonymi w niej lub zawieszonymi substancjami czynnymi.

Zastosowanie preparatów wytworzonych sposobem według wynalazku do wytwarzania materiałów powłokowych:

Nośnikami powłok są kapsułki, tabletki, granulki, pastylki, kryształki o regularnym lub nieregularnym kształcie. Wielkość granulek, pastylek lub kryształków jest w zakresie 0,01-2,5 mm, a w przypadku tabletek w zakresie 2,5-30,0 mm. Kapsułki złożone są z żelatyny, skrobi lub pochodnych celulozy.

Z reguły zawierają one substancję czynną biologicznie w ilości do 95% oraz dalsze farmaceutyczne materiały pomocnicze, aż do 99,9% wagowo. Zwykłymi sposobami wytwarzania są: zwykłe prasowanie, prasowanie suchych, wilgotnych lub spieczonych granulatów, wytłaczanie z późniejszym zaokrąglaniem, granulacja na mokro lub na sucho, albo bezpośrednie pastylkowanie (np. na talerzykach), albo też bezpośrednie wiązanie proszków (Powder layering) na kulkach pozbawionych substancji czynnej (nonpareilles) lub cząstkach zawierających substancję czynną.

Oprócz substancji czynnej kapsułki mogą zawierać dalsze farmaceutyczne substancje pomocnicze: spoiwa, takie jak celuloza i jej pochodne, poliwinylopirolidon (PVP), środki utrzymujące wilgoć, środki wspomagające rozpad, środki antyadhezyjne, środki rozsadzające, metakrylany, skrobie i ich pochodne, środki przyspieszające rozpuszczenie cukru lub inne.

Szczególne znaczenie ma czas rozpadu rdzeni, które mają wpływ na uwalnianie substancji czynnej. Obecnie dąży się do krótkich czasów rozpadu mniejszych niż 5 minut lub poniżej 10 minut w teście rozpadu według Ph. Eur. Dłuższe czasy rozpadu są problematyczne dlatego, że dodatkowe powłoki jeszcze bardziej opóźniają uwalnianie substancji czynnej i mogą postawić pod znakiem zapytania efekt terapeutyczny. Jako wartość graniczną widzi się obecnie czas rozpadu 30 min. Próbę przeprowadza się w wodzie i w sztucznym soku żołądkowym (0,1N HCI). Dla działania polimerów z trzeciorzędowymi grupami aminowymi ważny jest wpływ współczynnika pH na rozpad rdzenia lub uwalnianie substancji czynnej. Wystarczającą funkcjonalność uzyskuje się wtedy, gdy czas rozpadu w wodzie jest przynajmniej dwukrotnie dłuższy niż w sztucznym soku żołądkowym.

Stosowane rdzenie są homogeniczne lub mają budowę warstwową. Jeżeli na powierzchniach wykonane są wytłoczenia, powinny one w miarę możliwości zostać przez powłoki przykryte, ale słabo wypełnione. Stosowana według wynalazku grubość warstwy proszku polimerowego zmienia się w dużym zakresie i zależy od sposobu przetwarzania lub ilości substancji dodatkowych. Wynosi ona 1-100 μm, korzystnie 10-50 μm. Na zwykłych tabletkach odpowiada to nałożeniu polimeru w ilości 0,5-5% wagowo. Powleczone mikrocząstki według K. Lehmann i in., Drugs made in Germany 37, 2, 53-60 (1994) i T. E. Beckert i in., International Journal of Pharmaceutics 143, (1996), 13-23 można prasować w rozpadające się tabletki bez znacznego wpływu na działanie polimeru.

Działanie cienkiej warstewki polimeru w końcowej postaci leku może być wielostronne:

•Ochrona przed szkodliwymi wpływami środowiska ze strony wilgoci, gazu, światła itd.

•Izolacja zapachu lub smaku •Oznaczenie barwne •Stabilizacja mechaniczna •Izolacja leków, których nie można przyjmować łącznie •Unikanie przyczepności do błony śluzowej •Opóźnione w czasie uwalnianie substancji czynnej •Uwalnianie substancji czynnej sterowane współczynnikiem pH.

PL 199 235 B1

Korzystna jest mała lepkość mieszaniny polimerowej w zawiesinie wodnej nawet przy dużych zawartościach ciał stałych do 30%, ponieważ wtedy wytłoczenia na powierzchni tabletek zostają szczegółowo odwzorowane. Szczególnie korzystne jest dobre działanie ochronne i izolujące mieszaniny polimerowej według wynalazku przy równocześnie niewielkim wpływie na rozpad tabletek. Już przy niewielkich ilościach nałożonego polimeru 1% wagowo uzyskuje się izolację smakową powyżej 30 sek. Bezpośrednie powleczenia kopolimerem z metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (EUDRAGIT® E 100) polepszają ochronę smakową, nie przedłużając jednak czasu rozpadu w 0,1N HCI. Podobnie korzystne jest pokrywanie zabarwionych rdzeni powłoką o dużej zawartości pigmentu. Szczególną postacią wykonania jest powłoka na rdzeniu zawierającym substancję czynną, do której to powłoki wprowadzono - drugą substancję czynną.

Preparaty wytworzone sposobem według wynalazku można stosować w postaci proszkowej, jako materiał roztopiony lub w zawiesinie wodnej do odlewania, rozsmarowywania lub przez natrysk. Woda służy przy tym głównie jako nośnik, by cienkie osłonki nakładać równomiernie na kuliste rdzenie, np. przez natrysk. Przy powłokach stosuje się ponadto rozsmarowywanie. Użyty sposób zależy głównie od wybranego nośnika. Suche proszki nakłada się przez rozprowadzanie lub napylanie, ewentualnie też przy wykorzystaniu sił elektrostatycznych. Dla wykonania jest przy tym decydujące, by powstały równomierne, ciągłe warstwy.

Sposoby nakładania według stanu techniki - patrz np. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, ϋberzogene Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, rozdz. 7, s. 165-196. Właściwości dotyczące podawania, wymagane badania i specyfikacje podane są w książkach farmaceutycznych. Szczegóły znajdują się w aktualnych podręcznikach, np.:

•Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Floryda - Bazylea •Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), zwłaszcza rozdz. 15 i 16, s. 626-642.

•Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton Pennsylvania (1985), rozdz. 88, s. 1567-1573.

•List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart

Materiały powłokowe i spoiwowe według wynalazku można używać jako składnik przezskórnego systemu terapeutycznego. W typowym przypadku chodzi przy tym o plaster zawierający substancję czynną farmaceutycznie, która po uwolnieniu działa lokalnie lub jest przez skórę przyjmowana do układu krwionośnego, rozprowadzana w ciele i działa tam systemowo.

Skórne i przezskórne systemy terapeutyczne mają często wielowarstwową budowę i w zależności od budowy strukturalnej dzieli się je na:

•systemy zbiornikowe •systemy osnowowe •systemy Drug-in-Adhesive •systemy wielowarstwowe

Substancja lecznicza jest w takich systemach wprowadzana w jednej warstwie lub w wielu warstwach i po zamocowaniu na skórze wydziela się w sposób kontrolowany, przez co uzyskuje się żądane działanie.

Następujące substancje czynne (lub ich sole) są już dostępne w preparatach leczniczych lub są w fazie opracowania: nikotyna, trójazotan gliceryny, skopolamina, klonidyna, fentanyl, Ostradiol, testosteron, oksybutynina, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, diltiazem, propranolol, albuterol, alprazolam, ametokaina, atenolol, benzoporfiryna, Buprenorphine, kalcytonina, ditranol, Diphencypron, różne peptydy, Eptazocine, Ethinylostradiol, Methotrexat, Naloxon i Tretinion.

W szczególnej postaci wykonania powleka się antyadhezyjny nośnik i wytwarza się cienką warstewkę materiału powłokowego i spoiwowego wytworzonego sposobem według wynalazku. Następnie oddziela się utworzoną cienką warstwę od podłoża i wykorzystuje się ją w wolnej postaci do laminowania, kalandrowania lub osłaniania. Niezbędną przyczepność uzyskuje się przez podgrzewanie, klejenie. Do stabilizowania wykorzystuje się przy tym dodatkowe ciśnienie.

Substancje biologicznie czynne:

Stosowane w przedmiotowym wynalazku substancje lecznicze są przeznaczone do stosowania na lub w ciele człowieka lub zwierzęcia, w celach:

PL 199 235 B1

1. leczenia, łagodzenia, zwalczania lub rozpoznawania choroby, cierpienia, uszkodzenia ciała lub dolegliwości chorobowych

2. poznawania zachowań, stanu lub funkcji ciała albo stanów psychicznych

3. zastępowania substancji czynnych lub cieczy ustrojowych wytwarzanych przez ciała ludzi lub zwierząt

4. chronienia przed substancjami wywołującymi choroby, pasożytami lub substancjami obcymi dla ciała, usuwania ich lub unieszkodliwiania, albo

5. oddziaływania na zachowanie, stan lub funkcje ciała lub stany psychiczne.

Użyteczne substancje lecznicze można znaleźć w poradnikach, jak np. Roten Liste lub Merck lndex. Według wynalazku można stosować wszystkie substancje czynne, które mają żądane działanie terapeutyczne według powyższej definicji i posiadają wystarczającą stabilność termiczną.

Ważne przykłady (grupy i poszczególne substancje) bez zastrzegania kompletności są następujące: analgetyki, leki przeciwuczuleniowe, leki antyarytmiczne, antybiotyki, leki do chemoterapii, leki przeciwcukrzycowe, odtrutki, leki przeciwepileptyczne, leki przeciw wysokiemu ciśnieniu, leki przeciw zbyt niskiemu ciśnieniu, antykoagulanty, leki przeciwgrzybiczne, miejscowe leki przeciwzapalne, blokery receptorów beta, środki antagonistyczne wobec wapnia i blokery konwertazy angiotensyny, leki przeciwbronchitowe i przeciwastmatyczne, cholinergiki, kortykoidy (wewnętrzne), leki na choroby skórne, leki moczopędne, inhibitory enzymów, preparaty enzymatyczne i proteiny transportowe, środki wykrztuśne, leki geriatryczne, środki przeciwartretyczne, środki przeciwgrypowe, hormony i ich inhibitory, środki nasenne i uspokajające, leki nasercowe, środki zmniejszające poziom lipidów, hormony gruczołów przytarczycznych i regulatory wymiany wapnia, leki psychotropowe, hormony płciowe i ich inhibitory, środki rozkurczowe, sympatolityki, sympatykomimetyki, witaminy, środki opatrunkowe, leki cytostatyczne.

Korzystne substancje czynne do opóźnionego oddawania substancji czynnej są następujące: nifedypina, diltiazem, Theophyllin, diklofenak Na, ketoprofen, ibuprofen, indometazyna, ambroksol, terbutalin, vincamin, propranolol, Pentoxyphyllin, kodeina, morfina, etilefrina, karbamazepina lub ich sole o zastosowaniu leczniczym.

Formy podawania:

Zasadniczo opisane formy leków mogą być stosowane bezpośrednio przez podawanie doustne. Wytworzone według wynalazku granulki, pastylki lub cząstki można używać do napełniania żelatynowych kapsułek, woreczków lub odpowiednich wielodawkowych pojemników z urządzeniem do dozowania. Przyjmowanie następuje w postaci stałej lub w zawiesinie w cieczach. Przez prasowanie otrzymuje się, ewentualnie po domieszaniu dalszych materiałów pomocniczych, tabletki, które rozpadają się po przyjęciu i uwalniają przeważnie powleczone jednostki niższego rzędu. Możliwe jest również wprowadzenie aglomeratów w glikol polietylenowy lub lipidy w celu wytworzenia czopków lub leków dopochwowych. Powleczone tabletki pakuje się w opakowania pęcherzykowe lub pojemniki wielodawkowe i są one wyjmowane przez pacjentów bezpośrednio przed przyjęciem.

P r z y k ł a d y:

Receptury i dane galenowe tabletek stosowanych w przykładach opisano w następującej tabeli:

Zawarte substancje	Tabletki placebo	Tabletki dwusiarczanu chinidyny	Tabletki błękitu metylowego
1	2	3	4
Cellactose®	-	92,5 %
Avicel®PH 102	30,0%	5,0%	30,0%
Stearynian magnezu	0,3%	0,5%	0,3%
Dwusiarczan chinidyny	-	2,0%

PL 199 235 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
Laktoza D 20	61,2%	-	59,2%
Aerosil 200	0,5%	-	0,5%
Talk	3,0%	-	3,0%
Amijel	5,0%	-	5,0%
Błękit metylowy			2,0%
Wygląd	biały	biały	białoniebieski
Średnica	8,0 mm	10,0 mm	7,0 mm
Wysokość	3,95 mm	3,91 mm	4,06 mm
Ciężar	191-210 mg	398-312 mg	142 mg
Twardość	93-102 N	113-133 N	>50 N
Rozpad w zdemineralizowanej wodzie	15-40 sek	13-20 min	15-60 sek
Rozpad w 0,1 N HCI	15-42 sek	14-20 min	10-37 sek

Wszystkie stosowane materiały pomocnicze mają jakość farmaceutyczną. Wytwarzanie wodnych roztworów monostearynianu glicerolu (GMS) stosowanego w niektórych przykładach przeprowadzane jest przez wprowadzenie GMS w zawiesinę w odpowiedniej ilości wody, ogrzanie do około 60°C i ochłodzenie osadu do temperatury pokojowej w trakcie homogenizowania za pomocą intensywnego mieszalnika (np. Ultra Turrax).

Proszek z kopolimeru (a) z metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (EUDRAGIT® E100) wytworzono przez zmielenie wytłoczonych granulek w różnych młynach ze strumieniem powietrza (wielkości cząstek według wynalazku) lub w młynie prętowym (wielkość cząstek nie według wynalazku).

Oznaczanie wielkości cząstek przeprowadzono w urządzeniu Particlesizer S3.01 (firma Malvern Instruments) lub w urządzeniu Galai CIS 1 (firma LOT).

Przykłady 1-3 opisują bezpośrednie nakładanie materiału powłokowego i spoiwowego w postaci proszku lub pasty.

W przykł adach 4-17 opisano odmiany receptury i wykonania zawiesiny wodnej.

Przykłady 18-20 opisują postacie wykonania nie według wynalazku (przykłady porównawcze).

P r z y k ł a d 1.

Wytwarzanie warstwy izolującej z hydrofilowym zmiękczaczem i niejonowym emulgatorem.

3,5 g kopolimeru z metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (EUDRAGIT® E100) zmieszano w moździerzu z 5 g glikolu polietylenowego 12000 oraz 1,5 g stearynianu sacharozy. Otrzymany proszek rozprowadzono równomiernie na folii teflonowej i wytworzono cienką warstwę w szafce suszarniczej przy 100°C przez około 15 godzin. Powstaje spójna przezroczysta cienka warstwa, która nie rozpuszcza się w zdemineralizowanej wodzie. Moż na ją przykładowo w procesie transferu przenieść na płaski nośnik lub też może ona służyć jako swobodna cienka warstwa do osłonięcia sześciennych rdzeni. Poszczególne warstwy można przy tym skleić lub zgrzać ze sobą.

P r z y k ł a d 2.

Wytworzenie warstwy izolującej z hydrofilowym zmiękczaczem i niejonowym emulgatorem.

W moź dzierzu miesza się 10,0 g kopolimeru z metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (średnia wielkość cząstek 10 μm), 5 g TEC i 1,5 g Polisorbatu 80. Tę mlecznobiałą silnie lepką pastę rozprowadzono na pokrytej teflonem płytce szklanej i wytworzono cienką warstwę jak w przykładzie 1. Powstaje przezroczysta kleista cienka warstwa, która jest nierozpuszczalna w zdemineralizowanej wodzie i może być stosowana jak w przykładzie 1.

PL 199 235 B1

P r z y k ł a d 3.

Wytwarzanie warstwy izolującej z lipofilowym zmiękczaczem i niejonowym emulgatorem.

W moździerzu miesza się 5 g sebacynianu dwubutylowego, 1,5 g stearynianu sacharozy i 5 g kopolimeru z metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (średnia wielkość cząstek 10 μm). Tę mlecznobiałą silnie lepką pastę rozprowadza się na pokrytej teflonem płytce szklanej i wytwarza się cienką warstwę jak w przykładzie 1. Powstaje przezroczysta kleista cienka warstwa, która jest nierozpuszczalna w zdemineralizowanej wodzie i którą można stosować jak w przykładzie 1.

P r z y k ł a d 4.

Bezbarwna powłoka izolująca z niejonowym emulgatorem i hydrofilowym zmiękczaczem.

W zlewce miesza się 274 g wody, 18 g 33,3%-ego roztworu Polisorbatu 80 i 9 g cytrynianu trójetylowego za pomocą mieszadła łopatkowego. Następnie powoli podczas mieszania dodaje się 60 g kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (średnia średnica cząstek 15,3 μ^ι) i miesza się jeszcze przez 90 minut.

Następnie do mieszaniny dodaje się 20 g 6%-ej zawiesiny monostearynianu glicerolu i za pomocą urządzenia Ultra Turrax homogenizuje się jeszcze przez 10 minut przy prędkości obrotowej 3500 obr/min.

Otrzymaną zawiesinę natryskuje się w kotle do wytwarzania drażetek (0 25 cm, prędkość obrotowa około 40 obr/min) na 1500 g tabletek placebo (ciśnienie natryskiwania 80 kPa). Przez doprowadzanie podgrzanego powietrza utrzymuje się temperaturę produktu 25-40°C i odparowuje się użytą wodę. Powłoka polimerowa ma gramaturę 4 mg/cm². Czas natryskiwania wynosi 60 minut. Na zakończenie rozpyla się 3 g stearynianu magnezu i pozostawia się do wyschnięcia przez noc w temperaturze pokojowej. Tabletki mają gładką błyszczącą powierzchnię i wykazują w próbie rozpadu według Ph. Eur. w zdemineralizowanej wodzie i w sztucznym soku żołądkowym następujące wartości:

	Powłoka polimerowa
	4 mg/cm²	brak powłoki
Woda zdemineralizowana	15->20 min	0,2-0,7 min
0,1 N HCI	0,3-1 min	0,2-0,7 min

P r z y k ł a d 5.

Bezbarwna powłoka izolująca z jonowym emulgatorem i lipofilowym zmiękczaczem.

W zlewce miesza się 30,0 g kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (średnia średnica cząstek 13,3 μm) i dodaje się 3,0 siarczanu sodowolaurylowego, 150 g zdemineralizowanej wody i 6 g sebacynianu dwubutylowego, po czym miesza się przez 1,5 h. Następnie do zawiesiny dodaje się 20 g talku i 80 g zdemineralizowanej wody i miesza się przez dalsze 10 minut. Otrzymaną zawiesinę natryskową nakłada się na tabletki placebo, jak opisano w przykładzie 4. Gramatura całej powłoki polimerowej wynosi 2 mg/cm². Czas natryskiwania wynosi 71 min. Następnie suszy się je przez noc w temperaturze pokojowej. Tabletki mają błyszczącą równomierną powłokę i wykazują przy badaniu rozpadu według Ph. Eur. w zdemineralizowanej wodzie i w sztucznym soku żołądkowym następujące wartości:

	Powłoka polimerowa
Medium	1 mg/cm²	2 mg/cm²	brak powłoki
Zdemineralizowana woda	1,5-2 min	1,5-2,3 min	0,2-0,7 min
0,1 N HCI	1 min	1-1,3 min	0,2-0,7 min

PL 199 235 B1

P r z y k ł a d 6.

Do szklanego reaktora wprowadza się 123,0 g kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 z 4,5 g siarczanu sodowolaurylowego i 600 g zdemineralizowanej wody i miesza się za pomocą mieszadła tarczowego z prędkością obrotową 600 obr/min przy podciśnieniu 72 kPa, ogrzewa się do temperatury 45°C i miesza się przy tej temperaturze przez 1,5 h. Następnie powoli dodaje się 18,0 g sebacynianu dwubutylowego i chłodzi się mieszając przez 60 minut do temperatury 20°C. Następnie dodaje się ponownie 4,5 g siarczanu sodowolaurylowego i miesza się dalej do 5 godzin. 183 g takiej zawiesiny miesza się w zlewce z 30 g talku i 40 g zdemineralizowanej wody i kontynuuje się mieszanie przez około 20 minut. Otrzymaną zawiesinę natryskową nakłada się na tabletki placebo, jak opisano w przykładzie 4. Całkowita gramatura powłoki polimerowej wynosi 2 mg/cm². Czas rozpylania wynosi 46 minut. Potem przez noc suszy się je w temperaturze pokojowej. Tabletki mają równomierną błyszczącą powłokę i wykazują przy badaniu rozpadu według Ph. Eur. w zdemineralizowanej wodzie i sztucznym soku żołądkowym następujące wartości:

Medium	Powłoka polimerowa
	11 mg/cm²	2 mg/cm²	brak powłoki
Zdemineralizowana woda	3,3-4,5 min	4,5-6,5 min	0,2-0,7 min
0,1 N HCI	0,7-1,2 min	0,8-1,3 min	0,2-0,7 min

P r z y k ł a d 7.

W szklanym reaktorze dysperguje się 131,8 g wytłoczonej i zmielonej mieszaniny (przeciętna wielkość cząstek 4,5 μm) kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 i monostearynianu glicerolu (70/30), 7,3 g siarczanu sodowolaurylowego oraz 10,94 g sebacynianu dwubutylowego w 600 g zdemineralizowanej wody za pomocą mieszadła krążkowego przez 5 h przy prędkości obrotowej 400 obr/min i przy podciśnieniu 72 kPa w temperaturze 30°C. Otrzymaną zawiesinę natryskową nakłada się na tabletki placebo, jak opisano w przykładzie 4. Gramatura powłoki polimerowej wynosi 2 mg/cm². Czas natryskiwania wynosi 84 minuty. Tabletki suszy się w temperaturze pokojowej przez noc. Mają one równomierną gładką powłokę i wykazują w badaniu rozkładu według Ph. Eur. w zdemineralizowanej wodzie i w sztucznym soku żołądkowym następujące wartości:

Medium	Powłoka polimerowa
	1 mg/cm²	2 mg/cm²	brak powłoki
Zdemineralizowana woda	1,5-2,1 min	2,1-3,0 min	0,2-0,7 min
0,1 NHCI	0,7-1,0 min	0,8-1,3 min	0,2-0,7 min

P r z y k ł a d 8.

Bezbarwna powłoka izolująca z jonowym emulgatorem i lipofilowym zmiękczaczem z powłoką końcową.

W zlewce rozpuszcza się 6 g siarczanu sodowocetylostearylowego (Lanette E) w 288 g zdemineralizowanej wody przy 70°C. Następnie dodaje się powoli 60 g kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (przeciętna średnica cząstek 15,3 μm) i 6 g sebacynianu dwubutylowego. Potem dalej miesza się przez godzinę przy tej temperaturze za pomocą podgrzewanego mieszalnika magnetycznego, chłodzi się do około 50°C, dodaje się dalsze 3 g sebacynianu dwubutylowego i chłodzi się do temperatury pokojowej. Następnie dysperguje się 30 g talku.

Otrzymaną zawiesinę natryskową nakłada się na tabletki placebo, jak opisano w przykła₂ dzie 4. Gramatura powłoki polimerowej wynosi 4 mg/cm². Czas rozpylania wynosi 62 minuty. Na zakończenie natryskuje się jeszcze przez 5 minut 40 g wodnej 18,7%-owej zawiesiny talku.

PL 199 235 B1

Tabletki suszy się przez 2,5 h w temperaturze 40°C w suszarce szafkowej. Tabletki mają równomierną błyszczącą powłokę. Wykazują one przy badaniu rozkładu według Ph. Eur. w zdemineralizowanej wodzie i w sztucznym soku żołądkowym następujące wartości:

Medium	Powłoka polimerowa
	2 mg/cm²	4 mg/cm²	brak powłoki
Zdemineralizowana woda	2-2,5 min	3,7-6 min	1-13 sek
0,1 N HCI	1-1,3 min	1-1,5 min	1-13 sek

P r z y k ł a d 9.

Barwna powłoka izolująca z jonowym emulgatorem i lipofilowym zmiękczaczem.

W zlewce miesza się 370 g zdemineralizowanej wody, 4,2 g siarczanu sodowolaurylowego i 9 g sebacynianu dwubutylowego przez 3 minuty i powoli podczas mieszania wprowadza się 60 g kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (przeciętna średnica cząstek 15,3 μm) i miesza się przez 3,5 h przy temperaturze pokojowej. Do zawiesiny takiej dodaje się 100 g 20%-owej zawiesiny talku i równomiernie miesza się.

Otrzymaną zawiesinę natryskową nakłada się na tabletki placebo, jak opisano w przykładzie 4. Gramatura powłoki polimerowej wynosi 4 mg/cm². Czas natryskiwania wynosi 95 minut. Następnie przez 15 minut nakłada się 55 g zawiesiny pigmentowej (złożonej z 0,2% Polisorbatu 80, 14,9% talku, 2,1% stearynianu magnezu, 6,4% dwutlenku tytanu, 6,4% żółtego barwnika chinolinowego, 2,1% glikolu polietylenowego 6000 i 67,9% wody). Tabletki suszy się przez noc w temperaturze pokojowej. Mają one gładką błyszczącą powłokę. Wykazują w badaniu rozkładu według Ph. Eur. w zdemineralizowanej wodzie i sztucznym soku żołądkowym następujące wartości:

Medium	Powłoka polimerowa
	2 mg/cm²	4 mg/cm²	brak powłoki
Zdemineralizowana woda	4,5-9,4 min	7,4->20 min	1-13 sek
0,1 N HCI	0,5-1,0 min	1,0-1,1 min	1-13 sek

P r z y k ł a d 10.

Barwna powłoka izolująca z niejonowym emulgatorem i hydrofilowym zmiękczaczem.

W zlewce miesza się wstępnie za pomocą mieszadła łopatkowego 333,5 g zdemineralizowanej wody, 12,6 g 33,3%-ego roztworu Polisorbatu 80 i 9 g cytrynianu trójetylowego i powoli dodaje się mieszając 60 g kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (przeciętna średnica cząstek 15,3 μm) i miesza się jeszcze przez 1,5 h w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 50 g 10%-owej zawiesiny talku i homogenizuje się za pomocą urządzenia Ultra Turrax przez 10 minut przy 3000 obr/min i miesza się na mieszalniku magnetycznym z 2-3 kroplami emulsji zabezpieczającej przed spienieniem.

Otrzymaną zawiesinę natryskową nakłada się na tabletki placebo, jak opisano w przykładzie 4. Gramatura powłoki polimerowej wynosi 4 mg/cm². Czas natryskiwania wynosi 70 minut. Następnie przez 15 minut natryskuje się 55 g zawiesiny pigmentowej (według przykładu 9). Połowę tabletek suszy się przez noc w temperaturze pokojowej, a drugą połowę przez 6 h przy 40°C w suszarce szafkowej. Tabletki mają gładką błyszczącą powłokę. Wykazują one w badaniu rozkładu według Ph. Eur. w zdemineralizowanej wodzie i sztucznym soku żołądkowym następujące wartości:

PL 199 235 B1

Medium	Powłoka polimerowa 4 mg/cm²	Brak powłoki
	Suszenie w temperaturze pokojowej	Suszenie przy 40°C
Woda zdemineralizowana	3,2-5,5 min	1,5-7,1 min	1-13 sek
0,1 N HCI	0,7-1,0 min	0,7-1,0 min	sek

P r z y k ł a d 11.

W zlewce miesza się 175 g zdemineralizowanej wody, 18 g 33,3%-ego roztworu Polisorbatu 80 i 9 g cytrynianu trójetylowego przy temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się powoli 60 g kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (przeciętna średnica cząstek 15,3μτη) i miesza się przez noc. Następnie dodaje się 40 g 3%-owej zawiesiny monostearynianu glicerolu i homogenizuje się za pomocą urządzenia Ultra Turrax przy prędkości obrotowej 3000 obr/min przez 10 minut, rozcieńcza się wodą do 400 g i miesza się z dwiema kroplami emulsji zabezpieczającej przed spienieniem.

Otrzymaną zawiesinę do rozpylania nakłada się na tabletki placebo, jak opisano w przykładzie 4. Gramatura powłoki polimerowej wynosi 4 mg/cm². Czas natryskiwania wynosi 56 minut. Po powleczeniu natryskuje się 25 g 3%-owej zawiesiny GMS przez 5 minut. Aby otrzymać barwną powłokę nakłada się jeszcze przez 8 minut 35 g zawiesiny pigmentowej (złożonej z 0,2% glikolu polietylenowego 6000, 2,4% GMS, 2,4 dwutlenku tytanu, 2,4% żółtego barwnika chinolinowego i 92,6% wody). Połowę tabletek suszy się w temperaturze pokojowej przez noc, a drugą połowę przez 6 h przy 40°C w suszarce szafkowej. Tabletki mają gładką równomiernie zabarwioną powłokę. Wykazują one przy badaniu rozkładu według Ph. Eur. w zdemineralizowanej wodzie i w sztucznym soku żołądkowym następujące wartości:

Medium	Powłoka polimerowa
	3 mg/cm²suszenie w temperaturze pokojowej	4 mg/cm²suszenie w temperaturze pokojowej	4 mg/cm² suszenie przy 40°C	brak powłoki
woda zdemineralizowana	2,4-6,4 min	15 -> 20 min	6,3 -> 20 min	1-13 sek
0,1 N HCI	0,3-0,6 min	1,5-0,75 min	28-45 sek	1-13 sek

P r z y k ł a d 12.

Powlekanie proszkiem z późniejszym tworzeniem cienkiej warstwy przez promieniowanie podczerwone.

W zlewce miesza się 85,0 g zdemineralizowanej wody, 9 g 33,3%-owego roztworu Polisorbatu 80, 6 g ATBC, w mieszaninie tej tworzy się zawiesinę z 30 g kopolimeru z metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (przeciętna średnica cząstek 15,3 μm) i miesza się przez jedną godzinę.

Otrzymaną zawiesinę polimerową nakłada się za pomocą łopatki warstwą o grubości 500 μτη na płytkę szklaną i wytwarza się cienką warstwę pod lampą podczerwoną przy temperaturze 80°C przez 5 minut. Powstaje przezroczysta błyszcząca cienka warstwa, która nie rozpuszcza się w wodzie.

P r z y k ł a d 13.

W zlewce miesza się 81,5 g zdemineralizowanej wody, 9 g wodnego 33,3%-owego roztworu Polisorbatu 80, 4,5 g TEC, w mieszaninie tej wytwarza się zawiesinę 30 g kopolimeru z metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylowego w stosunku 25 : 25 : 50 (przeciętna średnica cząstek 15,3 μm) i miesza się przez jedną godzinę. Otrzymaną zawiesinę

PL 199 235 B1 polimerową nakłada się jak w przykładzie 12 i tworzy się cienką warstwę. Otrzymuje się przezroczystą cienką warstwę, która nie rozpuszcza się w wodzie.

P r z y k ł a d 14.

Powlekanie proszkiem z późniejszym wytwarzaniem cienkiej warstwy przez działanie mikrofal. Zawiesinę polimerową według przykładu 12 nakłada się, jak tam opisano, i tworzy się cienką warstwę w kombinowanym urządzeniu mikrofalowym NE-972-973 (firma Panasonic) przez 12 minut przy 360 W. Powstaje przezroczysta błyszcząca cienka warstwa, która nie rozpuszcza się w wodzie.

P r z y k ł a d 15.

Powlekanie proszkiem z późniejszym tworzeniem cienkiej warstwy przez działanie mikrofal. Zawiesinę polimerową z przykładu 13 nakłada się, jak tam opisano i tworzy się cienką warstwę jak w przykładzie 14. Powstaje przezroczysta, giętka i błyszcząca cienka warstwa, która nie rozpuszcza się w wodzie.

P r z y k ł a d 16.

Powłoka izolująca smakowo.

Badanie opisane w przykładzie 4 powtarza się z tabletkami siarczanu Badanie sensoryczne dało następujące czasy maskowania gorzkiego smaku:

	Powłoka polimerowa
	1 mg/cm²	2 mg/cm²	4 mg/cm²	brak powłoki
Izolacja smaku	20 sek	5 min	10 min	1-13 sek

P r z y k ł a d 17.

Powłoka izolująca przed wilgocią.

W młynie koloidalnym MZ 50 (firma Fryma) dysperguje się 1540 g zdemineralizowanej wody, 400,0 g kopolimeru z metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylu w stosunku 25 : 25 : 50 (przeciętna średnica cząstek 15,3 μm), 20,0 g siarczanu sodowolaurylowego i 40,0 g sebacynianu dwubutylowego przez 1,5 h.

W 388,0 g tej zawiesiny dysperguje się 34,0 g talku i 433,0 g zdemineralizowanej wody, mieszając jeszcze przez 10 minut.

Otrzymaną zawiesinę natryskową nakłada się, jak opisano w przykładzie 4, na tabletki błękitu metylenowego. Gramatura całej powłoki polimerowej wynosi 4 mg/cm². Czas natryskiwania wynosi 110 minut. Następnie suszy się w suszarce szafkowej w temperaturze 40°C przez 4 h. Tabletki mają równomierne błyszczące pokrycie i wykazują w próbie rozkładu według Ph. Eur. w zdemineralizowanej wodzie i w sztucznym soku żołądkowym wartości podane w tabeli. Dodatkowo oznaczono czasy wnikania cieczy próbnej przez cienką powłokę w rdzeń tabletki, co objawia się wystąpieniem niebieskiego zabarwienia.

	Powłoka polimerowa
	1 mg/cm²	2 mg/cm²	4 mg/cm²	brak powłoki
Rozkład w wodzie	0,3-1,5 min	15->20min	>20 min	<1 min
Rozkład w 0,1 N HCI	16-18 sek	20-32 sek	40-52 sek	10-37 sek
Rozkład w soku jelitowym, pH 6,8	40 sek	1-2 min	2,5-7,5 min	<1 min
Przenikanie wody	nie obserwuje się	>10 min	>20 min	natychmiast

P r z y k ł a d 18 (porównawczy).

Powłoka izolująca z cząstkami o wielkości nie według wynalazku.

Próbę opisaną w przykładzie 4 przeprowadza się z zawierającym większe cząstki kopolimerem z metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dwumetyloaminoetylu w stosunku 25 : 25 : 50 (przeciętna wielkość 42 μm). Natryskana powłoka jest nieregularna ze względu na silne pylenie. Powłoka była nierównomierna i miała szorstką, nieregularną powierzchnię.

PL 199 235 B1

P r z y k ł a d 19 (porównawczy).

Powłoka izolująca bez dodatku zmiękczacza.

Próbę opisaną w przykładzie 4 powtarza się bez dodatku TEC. Natryskana powłoka była nieregularna ze względu na silne pylenie. Powłoka była nierównomierna i miała szorstką, nieregularną powierzchnię.

P r z y k ł a d 20 (porównawczy).

Powłoka izolująca bez dodatku substancji powierzchniowo czynnej.

Badanie opisane w przykładzie 4 powtórzono bez dodatku roztworu Polisorbatu 80. Natryskana powłoka była nieregularna ze względu na silne pylenie. Powłoka była nierównomierna i miała szorstką, nieregularną powierzchnię.

Claims

1. Sposób wytwarzania materiału powłokowego i spoiwowego do doustnych lub przezskórnych postaci leków, złożonego z (a) 35-98% wagowo kopolimeru złożonego z rodnikowo polimeryzowanych estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i z dalszych monomerów metakrylanowych, które mają funkcjonalne trzeciorzędowe grupy aminowe;

(b) 1-50% wagowo zmiękczacza oraz (c) 1-15% wagowo emulgatora o wartości HLB co najmniej 14, przy czym składniki (a), (b) i (c) miesza się ze sobą z dodatkiem lub bez dodatku wody i ewentualnie z dodatkiem czynnej substancji farmaceutycznej i dalszych zwykłych dodatków, a materiał powłokowy i spoiwowy wytwarza się przez roztapianie, odlewanie, smarowanie lub rozpylanie, znamienny tym, że kopolimer (a) wprowadza się w postaci proszku o średniej wielkości cząstek 1-40 μm.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środek antyadhezyjny nakłada się na materiał powłokowy i spoiwowy jako warstwę końcową w postaci stężonej.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pigment nakłada się na materiał powłokowy i spoiwowy jako warstwę końcową w postaci stężonej.

4. Kopolimer do wytwarzania materiału powłokowego i spoiwowego do doustnych lub przezskórnych postaci leków złożony z rodnikowo polimeryzowanych estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i dalszych monomerów metakrylanowych, które mają funkcjonalne trzeciorzędowe grupy aminowe, znamienny tym, że występuje w postaci proszku o przeciętnej wielkości cząstek 1-40 μm.

5. Kopolimer według zastrz. 4, znamienny tym, że złożony jest z 20-30% wagowo metakrylanu metylu, 20-30% wagowo metakrylanu butylu i 60-40% wagowo metakrylanu dwumetyloaminoetylowego.

6. Zastosowanie materiału powłokowego i spoiwowego wytworzonego sposobem określonym zastrz. 1 do wytwarzania izolującej smakowo i/lub izolującej przed wilgocią powłoki do perparatów farmaceutycznych zawierających substancję czynną.

7. Zastosowanie materiału powłokowego i spoiwowego wytworzonego sposobem określonym zastrz. 1 do wytwarzania przezskórnych systemów terapeutycznych.