CN1307613A - 用于口服或皮肤用药物剂型的涂层剂和粘结剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于口服或皮肤用药物剂型的涂层剂和粘结剂的制备方法,这种涂层剂和粘结剂由以下组分组成:(a)35－98wt.－%由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4酯和其它具有叔铵基官能团的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物和(b)1－50wt.－%增塑剂以及(c)1－15wt.－%HLB值至少为14的乳化剂,其中在加或不加水以及加入或不加入制药活性物质和其它通用添加剂的情况下将组分(a)、(b)和(c)彼此混合,通过熔融、浇铸、涂刷或喷涂来制备涂层剂和粘结剂,其特征为共聚物(a)以平均粒径1－40μm的粉末态加入。

Description

用于口服或皮肤用药物剂型的涂层剂和粘结剂
本发明涉及一种由(甲基)丙烯酸酯共聚物、增塑剂和乳化剂组成的口服和皮肤用药物的涂层和粘结剂。
几十年前已经出现了(甲基)丙烯酸酯共聚物用于药剂的涂覆。含有带叔氨基的单体基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物适用作例如隔离味道的药剂涂层，它们在胃液中分解，从而实现有效物质的快速释放。这些共聚物可以有机溶液形式被很好地加工。但是，有机溶剂存在一系列的缺点，例如给环境施加压力，有毒以及易燃。因此，长期以来人们已经努力尽可能通过水分散体替代有机溶液或实现加工过程中完全不加溶剂(例如熔融加工)。
US 4 705 695介绍了一种用含有带叔氨基的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物以及非水溶性中性聚合物作为粘合剂的水性涂层剂包覆药物配剂的方法。(甲基)丙烯酸酯共聚物，如由相同份额的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯构成，它们的溶解性通过以小于0.25mm的粒径大小的粉末形态引入水中，同时加入酸来加以实现。作为粘结剂用的水不溶性共聚物可例如使用甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯(70∶30)的共聚物。涂层溶液的制备成本相对较高。由于涂层含有酸而具有令人不愉快的味道。相应的薄膜在不到2分钟时间内可溶解于人造胃液和水中。
EP-B 181515介绍了一种制备水性涂层剂分散液的方法及其在药物包覆方面的应用。为此应用一种在水中可溶胀但不溶解的含季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。例如共聚物可由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸2-三甲铵基乙酯氯化物(60∶30∶10)组成。优选使用细磨的粒径小于200μm的粉末，可用粒径小于20～50μm的，但由于其易于起尘而不实用。这种粉末在升温且长时间搅拌条件下可溶于水中。分散过程可通过加入增塑剂来促进。这里认为可不必加入乳化剂。
EP-A 0 727 205介绍了热塑性可加工的用于药物剂型的涂层剂和粘结剂。此外还介绍了含有带叔氨基的单体基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物，通过加入不相容的展开剂如甘油单硬脂酸酯，无溶剂加工为可熔融的药物配剂。
与含带有季氨基的单体基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物相比，含有带叔氨基的单体基团的(甲基)丙烯酸酯如果不加入酸，目前还不可能成为稳定的水溶液或分散相中。此外通常需要其它添加剂，例如中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，实现总的来说可喷涂的配剂。
按照开始时引用的US 4 705 695制备的涂层还有一个缺点，它制备费用高，苦味，制备成本较高。因为这种配剂在纯水中就快速溶解，所以它不适合作隔离味道的涂层。
本发明的目的是提供用于药物剂型的涂层剂和粘结剂配剂及制备方法，该涂层剂和粘结剂包括含有带叔氨基的单体基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物，该涂层剂和粘结剂可在干态或含水情况下被简单加工。其中，该配剂应该特别适于制备隔离味道的涂层，因此在水中的溶解性应比在人造胃液中差。含水配剂应该加工性好，特别是在喷涂方面。此外，这些配剂也应该适于干态加工，以成为按照EP-A 0 727 205的可熔融的药物配剂的另一替代方案。
令人惊奇地发现，该目的可通过一种用于口服或皮肤用药物剂型的涂层剂和粘结剂的制备方法而得以实现，其由以下组分组成：
(a)35-98wt.％由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1～C4酯和其它具有叔铵基官能团的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物和
(b)1-50wt.-％增塑剂以及
(c)1-15wt.-％HLB值至少为14的乳化剂其中，在加或加水以及加入或不加入制药学活性物质和其它通用的添加剂的情况下，将组分(a)、(b)和(c)彼此混合，通过熔融、浇铸、涂刷或喷涂制备涂层剂和粘结剂，
其特征为：共聚物(a)以平均粒径为1-40μm的粉末态加入。
本配剂特别好的加工性是基于提供了极小粒径的粉末态共聚物(a)，因而不能预期。这种粉末态的共聚物(a)是新颖的，同样要求对其加以保护。此外，本发明基于这样的认识：组分(a)，(b)和(c)必须以一定比例存在，以实现提出的任务。推测在制备方法中组分彼此间的相互作用会起到有利的作用。同样，按本发明的涂层剂和粘结剂因此通过制备方法而被特征化。
因为不加入水或溶剂也会实现有利的效果，所以各组分也可以干态形式加工。据推测，其中组分(a)和(b)和(c)通过热作用会以有利方式彼此聚集。
由这种粉末可制备的层或涂层在水中不溶或难溶。成膜的层在中性的口服环境中是不可透过的，而在人造胃液中却快速溶解，按预期方式很快释放包裹或包埋的活性物质。本发明的实施组分(a)
共聚物(a)基本上或完全由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1～C4酯和其它具有叔铵基官能团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。
合适的具有叔铵基官能团的单体在US 4 705 695中第3栏第64行至第4栏第13行中提及。特别列举的是丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基丙酯、丙烯酸二甲基氨基苄基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基苄基酯、丙烯酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基-2，2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯。特别优选甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。
共聚物中带叔铵基的单体含量有利地是30-70wt.-％，优选40-60wt.-％。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1～C4酯的组分占70-30wt.-％。例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。
具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物相应的组分(a)可例如由20-30wt.-％甲基丙烯酸甲酯、20-30wt.-％甲基丙烯酸丁酯和60-40wt.-％甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯构成。配剂中组分(a)的含量为35-98wt.-％，优选占60-90wt.-％。
共聚物(a)按熟知的方式通过自由基的本体，溶液、珠粒或乳液聚合得到。它们在加工前必须通过合适的研磨、干燥或喷雾方法形成按本发明的粒径范围的粒子。制备粉末的合适的技术设备是专业人员熟悉的，例如气流研磨机、棒磨机、扇型研磨机。同样还可能包括相应的筛选步骤。适于工业上大批量使用的合适的研磨机例如是逆流研磨机(Gegenstrahlmuehle)(Muti Nr.4200)，它用约6巴超压运转。
粉末的平均粒径可以如下确定：通过气流筛分将研磨产物简单划分为几个级份。这种方法在测量领域比其它替代方法准确性略差。然而至少70wt.-％，优选90wt.-％的粒子(质量分布)应该在本发明的尺寸范围1-40μm内。
一种好的合适的测量方法是激光衍射来确定粒径分布。商业上通用的仪器使得这种测试可以在空气中(Malvern公司S3.01Partikelsizer)或优选在液体介质中(LOT公司Galai CIS 1)进行。这种测试在液体中进行的前提条件是：其中的聚合物不溶解或颗粒在测试期间以另一种方式变化。合适的介质例如是深度稀释的(约0.02％)多乙氧基醚(Polysorbat 80)水溶液。平均粒径必须在1μm和40μm之间，优选在5μm和35μm之间，特别是在10μm和20μm之间。组分(b)
增塑剂按照类型(亲油或亲水)和加入量影响聚合物层的功能。增塑剂通过与聚合物间的物理相互作用降低了玻璃化转变温度，依赖于加入量而促进成膜。合适的原料一般情况下其分子量为100～20,000，分子中含有一个或多个亲水基团，例如羟基、酯基或氨基。
合适的增塑剂例如有柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200～12,000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)，乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。此外还有一般在室温下为液态的酯如柠檬酸酯，邻苯二甲酸酯，癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸酯和癸二酸酯。
增塑剂(b)按熟知方式直接，在水溶液中或在混合物热预处理之后加入配剂。还可以使用增塑剂的混合物。
配剂中组分(b)的含量为1-50wt.-％，优选5-30wt.-％。组分(c)
乳化剂或表面活性剂是界面活性物质，具有双极性(lyobipolar)特征，也就是分子中必须存在非极性亲油和极性亲水的中心(P.H.List，药物药物剂型教科书(Arzneiformenlehre)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1982，第6.2章)。按照分子结构可区分为离子型和非离子型乳化剂。
HLB值是1950年Griffin引入的非离子型表面活性剂的亲水性或亲油性的测量单位。他按照Marszall的苯酚滴定方法实验上加以确定；参见“香水，化妆品”(“Parfümerie，Kosmetik”)，第60卷，1979，第444-448页；其它文献提示见Rmpp，化学百科词典(Chiemie-Lexikon)，第8版，1983，第1750页。另见如US 4 795643(Seth))。
HLB值(亲水/亲油平衡值)只能准确测定非离子型乳化剂。对于阴离子型乳化剂，这种值可以由计算而得到，然而实际上总是大于或远大于14。
HLB值大于14的乳化剂(c)按本发明是指亲水性，HLB值至少为14的非离子型乳化剂，以及同样亲水性，HLB计算值大于14的阴离子型乳化剂及其盐。虽然可附加包含HLB值小于14的乳化剂，例如甘油单硬脂酸酯，但是它不能代替HLB值至少为14的乳化剂(c)。
合适的乳化剂(c)例如有月桂基硫酸钠和十六烷基硬脂基硫酸钠，蔗糖硬脂酸酯和多乙氧基醚。乳化剂(c)的含量为1-15wt.-％，优选5-10wt.-％。当然也可以加入乳化剂混合物。
乳化剂(c)可以按熟知方式直接，在水溶液中或在混合物热预处理之后加入配剂。
乳化剂可按照类型和加入量影响聚合物层的功能。其它添加剂材料
本发明的配剂通常在加工为涂层剂和粘结剂时添加通用的添加剂材料。
通用添加剂材料在药物包覆或涂层中的加入量和应用是专业人员熟悉的。通用的添加剂例如是分离剂、颜料、稳定剂、抗氧化剂、成孔剂、促渗透剂、光泽剂、香料或调味剂。它们用作加工助剂，并应该保证安全和可重现的制备方法以及长时间贮存稳定性或赋予药物剂型附加的有利特性。它们在加工前加入配制的聚合物中，能影响涂层的渗透性，这同样可以用作附加的调节参数。·分离剂
分离剂通常为亲油性，一般加入喷射悬浮液中。它们阻止成膜期间核的聚集。优选使用滑石，硬脂酸镁或硬脂酸钙，研细的硅酸，高岭土或HLB值为3～8的非离子型乳化剂。在本发明的涂层剂和粘结剂中分离剂的通常用量为共聚物(a)的0.5～100wt.-％。
在特别有利的实施方案中，分离剂以浓缩形式作为最终涂层(Endschicht)加入。涂覆以粉末形式或由5-30％固含量的悬浮液通过喷涂而进行。需要量比加工入聚合物层中时的量少，占药物剂型重量的0.1-2％。·颜料
很少以可溶性颜料形式加入。一般将氧化铝或氧化铁颜料分散加入。二氧化钛用作白色颜料。在本发明的涂层剂和粘结剂中颜料的加入量为聚合物混合物的20-60wt.-％。然而由于颜料结合能力高，加入量也可以高至100wt.-％。
特别有利的实施方案中，直接以浓缩形式用作最终涂层。涂覆以粉末形态或以5-30％固含量的含水悬浮液喷涂而进行。需要量低于加工入聚合物层中时的用量，占药物剂型重量的0.1-2％。
原则上所有使用的物质当然必须是无毒的，在药物中对病人没有危险。制备方法
在加或不加水以及加入或不加入制药活性物质和其它通用添加剂的条件下将组分(a)、(b)和(c)彼此混合，并通过熔融、浇铸、涂刷或喷涂来制备涂层剂和粘结剂。这里，涂层剂和粘结剂的成膜过程是在药物剂型中的功能作用的前提。
成膜过程不依赖于涂层方法而通过能量输入来进行。这可以通过对流(热)、辐射(红外或微波)或传导来完成。由此将为涂覆而作为悬浮剂使用的水蒸发掉，必要的话也可能应用真空加速蒸发。成膜要求的温度取决于所用组分的组合。本发明的配剂在制备粘结剂方面的应用
粘结剂的应用可通过将含水聚合物悬浮液在加入粉末态活性物质或其混合物的同时喷涂到无活性物质的核(粒子)上。另一个实施方案是将含水聚合物悬浮液同溶解或悬浮于其中的活性物质一起喷涂。本发明的配剂在制备涂层剂方面的应用
包覆的载体是规则或不规则形式的胶囊、片、颗粒、丸、晶体。颗粒、丸或晶体的尺寸为0.01～2.5mm，片的尺寸在2.5～30.0mm。胶囊由明胶、淀粉或纤维素衍生物组成。
它们通常含有最高达95％的生物活性物质(活性物质)以及最高达99.9wt.-％的其它制药助剂。通常制备方法是直接挤压方法，干、湿或烧结颗粒的挤压方法，挤出和随后倒圆，湿或干态造粒或直接造丸(例如在圆盘上)或将粉末(粉末层)粘结到无活性物质的球(粒子)或含活性物质的颗粒上。
除了活性物质还可以含有其它制药助剂：粘结剂，如纤维素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保湿剂，促崩解剂、润滑剂、崩解剂、(甲基)丙烯酸酯、淀粉及其衍生物、糖增溶剂或其它。
核的崩解时间是很重要的，它影响活性物质的释放。目前人们努力追求使按照Ph.Eur.崩解试验中测得的崩解时间小于5分钟或小于10分钟。较长的崩解时间会出现一些问题，因为附加的涂层会进一步减缓活性物质的释放，并出现治疗效果上的问题。目前认为崩解时间的极限值是30分钟。在水和人造胃液(0.1N HCl)进行试验。对于带叔氨基的聚合物的作用，pH值对核的崩解或活性物质的释放非常重要。当在水中的崩解时间至少为在人造胃液中的2倍时，就提供了足够的作用。
使用的核是均相或层状结构。表面上可有刻痕，但它们应该通过包覆尽可能覆盖而很少被填嵌。本发明使用的聚合物粉末的层厚可大幅度变化，这取决于加工方法或添加剂的用量。此厚度为1-100μm，优选10～50μm。对于通用片剂聚合物涂层为0.5～5wt.-％。
包覆的微颗粒可按照K.Lehmann等在“德国制药物”(Drugs madein Germany)37，2，53-60(1994)中，和T.E.Beckert等在“国际制药杂志”(International Journal of Pharmaceutics)143，(1996)，13-23中所述压制成可崩解的片剂，而不严重影响聚合物的作用。
最终的药物剂型中成膜的聚合物层可具有各种各样的功能：
·防止通过湿、气和光等环境造成有害影响
·隔离气味或味道
·通过颜色辨别
·机械稳定性
·隔离不相容的内含物
·避免附着在粘膜上
·时间上延缓的活性物质释放
·pH调节的活性物质释放
在水悬浮液中甚至在高至30％的高固体含量的情况下聚合物混合物粘度低是有利的，因为片剂表面上的刻痕将被详尽地复制出来。特别有利的是在对片剂崩解影响较小的情况下本发明的聚合物混合物能起很好的保护和隔离作用。在1wt.-％低聚合物涂层的情况下就可达到隔离味道30秒以上。具有甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(EUDRAGITE100)的较厚的涂层能改善对味道的掩盖作用，但并不延长在0.1N HCl中的崩解。另一个优点是通过用具有高含量颜料的包覆有效掩盖着色的核。一种特别的实施方案是将第二种活性物质包埋入于含活性物质的核上的涂层中。将本发明的配剂涂覆以制备载体
本发明的配剂可以粉末态，作为熔体或以含水悬浮液形式通过浇铸、涂刷或借助喷涂来应用。这里水主要作为工具，以便例如通过喷涂在球形核上均匀涂覆较薄的包裹层。此外对于涂层还使用涂抹方法。所采用的方法主要根据选用的载体而定。干粉通过涂抹或撒涂，必要的话也可使用静电力。这里对实施方案来说关键的是形成均匀、封闭的层。
涂覆方法根据的技术标准参见Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang在“包覆的药物剂型(“berzogene Arzneiformen”)Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，第7章，第165-196页。对于使用中相关的特性，要求的测试和详细说明在药物书中有列出。
详细的内容引自通行的教科书，例如：
·Voigt，R.(1984)：Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basel.
·Sucker，H.，Fuchs，P.，Speiser，P.：PharmazeutischeTechnologie，Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)，特别是第15和16章，第626-642页。
·Gennaro，A.R.(编者)，Re分钟gton’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573页。
·List，P.H.(1982)：Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart.
本发明的涂层剂和粘结剂可作为经皮治疗系统的组成部分使用。典型的情况在此涉及膏药，它含有药物活性物质，这种活性物质在释放后局部起作用或通过皮肤进入血管吸收，在体内分布并在那儿发挥全身性作用。
皮肤和经皮治疗系统经常具有多层结构，按结构区分为：
·储存系统
·基质系统
·于粘合剂中的药物系统
·复层系统
药物材料被埋入这些系统的一层或多层中，当固定到皮肤后控制释放，发挥所希望的作用。
下面的活性物质(或其盐)已包含于商业化制剂中或正在开发中：
尼古丁、甘油硝酸酯、莨菪胺、可乐宁、芬太尼、雌二醇、睾酮、羟丁宁、二氯胺苯乙酸、异丁苯丙酸、酮苯丙酸、Diltiazem、萘心安、舒喘灵、三唑定安、丁卡因、阿替洛尔、苯并卟啉、Buprenorphine、降钙素、二羟基蒽酚、Diphencypron、分散肽、Eptazocine、炔雌醇、氨甲蝶呤、纳洛酮和维A酸(Tretinion)。
在一个特别的实施方案中，对抗粘附载体涂层，并将本发明的涂层剂和粘结剂成膜。然后将所成膜与底物分开，单独放置用于层压，压制或包封。必要的粘附通过加热或粘贴来完成。这里可使用附加的压力起稳定作用。生物活性物质：
按本发明意图使用的药物材料用于人体或动物体内外，以
1.治愈，缓解，预防或识别病、疾、身体损伤或病疼。
2.识别身体的性能、状态或功能或精神状态。
3.代替人体或动物体内产生的活性物质或体液。
4.抵抗，排除或无害处理病原体、寄生物或异体材料。
5.影响身体的性能、状态或功能或精神状态。
常用的药物材料引自参考书，例如Roten Liste或Merck Index。
根据本发明可以使用所有满足上述定义意义上希望的治疗效果，并具有足够的热稳定性的活性物质。重要的但非限制性的例子(一类或单个物质)如下：
止痛药，
抗过敏药，抗心律失常药，
抗生素，化学治疗剂，抗糖尿病药，解毒药，
抗癫痫药，抗高血压药，抗低血压药，
抗凝药，抗霉菌药，消炎药，
β-受体阻断剂，钙拮抗药和ACE-抑制剂，
支气管松解药/平喘药，胆碱能药，皮质激素类(内的)
皮肤用药，利尿剂，酶抑制剂、酶制剂和运载蛋白质
祛痰剂，老年病药，痛风药，流行性感冒药，
激素及其抑制剂，安眠药/催眠药，兴奋剂，降脂药，
甲状旁腺激素/钙质交换调节剂，
精神病药物，性激素及其抑制剂，
镇痉药，抗交感神经药，拟交感神经药，维生素，
伤口处理药物，细胞抑制剂。
对于延缓的活性物质释放优选的活性物质有：
硝苯地平，Diltiazem，茶叶碱，双氯灭痛，
酮苯丙酸，异丁苯丙酸，消炎痛，氨溴醇，
特布他林，长春胺，萘心安，咳必清，
可待因，吗啡，依替福林，卡马西平，
以及它们相应的治疗中可用的盐。应用方式：
上述药物剂型基本上可直接通过口服使用。本发明制备的颗粒、丸或粒子可用计量设备装入明胶胶囊、袋(小药囊)或合适的多计量容器中。药物以固体形式或悬浮在液体中形式服用。可能的话在与其它助剂混合后由通过压制得到。片剂在服用后分解，大部分包覆的小单元释放出来。同样可以考虑将聚集物包埋入聚乙二醇或脂质中以制备栓剂或阴道用药物剂型。包覆的片剂用半球形容器或多剂量容器包装，病人服用前直接取出。
实施例
实施例中所用片剂的配方和制药学数据如下表说明：
内容物 安慰剂片剂     硫酸奎尼定(Chinidinsulfat)片剂   亚甲蓝片剂
Cellactose   --     92.5％
AvicelPH102   30.0％     5.0％     30.0％
硬脂酸镁   0.3％     0.5％     0.3％
硫酸奎尼定   --     2.0％
Laktose D20   61.2％     --     59.2％
Aerosil 200   0.5％     --     0.5％
滑石   3.0％     --     3.0％
变性玉米淀粉(Amijel)   5.0％     --     5.0％
亚甲蓝     2.0％
外观   白色     白色     白色-蓝色
直径   8.0mm     10.0mm     7.0mm
高度   3.95mm     3.91mm     4.06mm
重量   191-210mg     398-312mg     142mg
硬度   93-102N     113-133N     ＞50N
在离子水中崩解   15-40秒     13-20分钟     15-60秒
在0.1N HCl中崩解   15-42秒     14-20分钟     10-37秒
所有使用的助剂都具有制药级质量。
某些实施例中所用的甘油单硬脂酸酯(GMS)的含水悬浮液的制备如下进行：将GMS悬浮在相应量的水中，加热至约60℃，在用强力混合机(例如Ultra Turrax)均化的条件下冷却至室温。
甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50(EUDRAGITE100)的共聚物(a)粉末是通过将挤出造粒的颗粒在不同的气流碾磨机(本发明的粒径)或棒磨机(非本发明粒径)上研磨来制备。
颗粒尺寸的测定应用Particlesizer S3.01(MalvernInstruments公司)或Galai CIS 1(LOT公司)来进行。
实施例1至3中介绍了本发明的涂层剂或粘结剂作为粉末或膏状物直接涂覆。
实施例4至17中介绍了含水悬浮液的配方变化和实施方案变化。
实施例18至20中介绍了非本发明的实施方案(比较实施例)。1.含亲水性增塑剂和非离子型乳化剂的隔离层的制备
3.5g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50(EUDRAGITE100)的共聚物在研钵中与5g聚乙二醇12000以及1.5g蔗糖硬脂酸酯混合。得到的粉末均匀涂覆到聚四氟乙烯薄膜上，在100℃干燥箱中约15小时以上成膜。制得的膜连续、透明，不溶于去离子水。可在转移方法中覆盖到平面载体上或用作游离膜包裹立方体核。这里各个层彼此粘接或焊接。2.带亲水性增塑剂和非离子型乳化剂的隔离层的制备
在研钵中将10.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径10μm)，5g TEC和1.5g Polysorbat 80混合。将该乳白色、高粘度膏状物涂覆到聚四氟乙烯玻璃平板上，参照实施例1成膜。得到透明、粘性膜，不溶于去离子水，参照例1使用。3.含亲油性增塑剂和非离子型乳化剂的隔离层的制备
在研钵中将5g癸二酸二丁酯，1.5g蔗糖硬脂酸酯和5g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径为10μm)混合。将这种乳白色、高粘度膏状物涂覆到聚四氟乙烯玻璃平板上，参照例1成膜。得到透明、粘性膜，不溶于去离子水，参照例1使用。4.含非离子型乳化剂和亲水性增塑剂的无色隔离涂层
在烧杯中将274g水，18g 33.3％Polysorbat 80溶液和9g柠檬酸三乙酯用翼形搅拌器混合。然后在搅拌下缓慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径15.3μm)，继续搅拌90分钟。
这时向混合物中加入20g 6％甘油醇单硬脂酸酯悬浮液，用转数为3500/分钟的Ultra Turrax再混合10分钟使其均匀。
得到的喷射悬浮液在包衣搅拌器(Dragierkessel)(25cmφ，转数约40/分钟)用喷枪(喷射压力0.8巴)喷涂到1500g安慰剂片剂上。通过导入预热的空气使产品温度维持在25-40℃，蒸发掉加入的水。聚合物涂层为4mg/cm2。喷射时间为60分钟。最后撒上3g硬脂酸镁，室温过夜干燥。片剂具有平滑光泽的表面，根据Ph.Eur.的崩解试验，在去离子水和人造胃液中测试值如下：
            聚合物涂层
    4mg/cm2     未包裹
去离子水     15-＞20分钟     0.2-0.7分钟
0.1N HCl     0.3-1分钟     0.2-0.7分钟
5.具有离子型乳化剂和亲油性增塑剂的无色隔离涂层
在烧杯中将30.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径为13.3μm)，3.0g月桂基硫酸钠，150g去离子水和6g癸二酸二丁酯混合，搅拌1.5小时。然后向悬浮液中加入20g滑石和80g去离子水，再搅拌10分钟。得到的喷射悬浮液如实施例4所述涂覆到安慰剂片剂上。聚合物涂覆总量为2mg/cm2。喷射时间为71分钟。然后在室温下过夜干燥。片剂具有光泽、均匀的涂层，根据Ph.Eur.在去离子水和人造胃液中的崩解试验得到如下值：
                    聚合物涂层
介质     1mg/cm2     2mg/cm2     未包覆
去离子水     1.5-2分钟   1.5-2.3分钟   0.2-0.7分钟
0.1N HCl     1分钟   1-1.3分钟   0.2-0.7分钟
6.具有离子型乳化剂和亲油性增塑剂的无色隔离涂层
在玻璃反应器中加入123.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物和4.5g月桂基硫酸钠以及600g去离子水，用转数为600/分钟的溶解圆盘(Disolverscheibe)在720毫巴真空下搅拌，加热至45℃，在此温度搅拌1.5小时。然后将18.0g癸二酸二丁酯缓慢加入，60分钟内搅拌下冷却至20℃。这时再加入4.5g月桂基硫酸钠，继续搅拌至总计5小时。取183g此悬浮液加入烧杯，与30g滑石和40g去离子水混合，搅拌约20分钟。得到的喷射悬浮液如实施例4所述涂覆到安慰剂片剂上。聚合物涂层总量为2mg/cm2。喷射时间为46分钟。然后室温下过夜干燥。片剂具有均匀、光泽的涂层，根据Ph.Eur.在去离子水和人造胃液中的降解试验得到如下值：
  介质                           聚合物涂层
    11mg/cm2     2mg/cm2     未包覆
去离子水     3.3-4.5分钟   4.5-6.5分钟   0.2-0.7分钟
0.1N HCl     0.7-1.2分钟   0.8-1.3分钟   0.2-0.7分钟
7.具有离子型乳化剂和亲油性增塑剂的无色隔离涂层
在玻璃反应器中将131.8g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物与甘油单硬脂酸酯(70/30)的挤出并研细的共混物(平均粒径4.5μm)，7.3g月桂基硫酸钠以及10.94g癸二酸二丁酯在600g去离子水中用溶解圆盘以转数400/分钟，真空度为720毫巴状态下，在30℃分散5小时以上。
得到的喷射悬浮液如实施例4中所述涂覆到安慰剂片剂上。聚合物涂层为2mg/cm2。喷射时间为84分钟。片剂在室温下过夜干燥。它们具有均匀、光泽的涂层，根据Ph.Eur.在去离子水和人造胃液中的降解试验得到如下值：
  介质                         聚合物涂层
    1mg/cm2     2mg/cm2     未包覆
去离子水     1.5-2.1分钟   2.1-3.0分钟   0.2-0.7分钟
0.1N HCl     0.7-1.0分钟   0.8-1.3分钟   0.2-0.7分钟
8.具有离子型乳化剂和亲油性增塑剂及最终涂层的无色隔离涂层
在烧杯中将6g十六烷基硬脂基硫酸钠(Lanette E)在70下溶解在288g去离子水中。这时缓慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径15.3μm)和6g癸二酸二丁酯。保持此温度下在可加热的磁力搅拌器上继续搅拌1小时，冷却至约50℃，再加3g癸二酸二丁酯，冷却至室温。向混合物中加入30g滑石并分散。
得到的喷射悬浮液如实施例4所述涂覆到安慰剂片剂上。聚合物涂层为4mg/cm2。喷射时间为62分钟。然后还要在5分钟内喷涂40g18.7％滑石含水悬浮液。片剂在干燥箱中40℃干燥2.5小时。片剂具有均匀、光泽的涂层。它们根据Ph.Eur.在去离子水和人造胃液中的降解试验得到如下值：
  介质                    聚合物涂层
    2mg/cm2     4mg/cm2     未包覆
去离子水     2-2.5分钟   3.7-6分钟     1-13秒.
0.1N HCl     1-1.3分钟   1-1.5分钟     1-13秒
9.具有离子型乳化剂和亲油性增塑剂的有色隔离涂层
在烧杯中将370g去离子水，4.2g月桂基硫酸钠和9g癸二酸二丁酯混合3分钟，搅拌下缓慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径为15.3μm)，室温搅拌3.5小时。向此悬浮液中加入100g 20％滑石悬浮液，并混合均匀。
得到的喷射悬浮液如实施例4所述涂覆到安慰剂片剂上。聚合物涂层为4mg/cm2。喷射时间为95分钟。然后在15分钟内喷涂55g颜料悬浮液(由0.2％Polysorbat 80，14.9％滑石，2.1％硬脂酸镁，6.4％二氧化钛，6.4％喹啉黄，2.1％聚乙二醇6000和67.9％水组成)。片剂在室温下过夜干燥。它们具有光滑、光泽的涂层。根据Ph.Eur.在去离子水和人造胃液中的降解试验得到如下值：
  介质                        聚合物涂层
    2mg/cm2     4mg/cm2     未包覆
去离子水     4.5-9.4分钟   7.4-＞20分钟     1-13秒
0.1N HCl     0.5-1.0分钟   1.0-1.1分钟     1-13秒
10.具有非离子型乳化剂和亲水性增塑剂的有色隔离涂层
在烧杯中将333.5g去离子水，12.6g 33.3％Polysorbat 80溶液和9g柠檬酸三乙酯借助翼形搅拌器预混合，缓慢掺入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径为15.3μm)，室温搅拌1.5小时。然后加入50g 10％滑石悬浮液，用Ultra Turrax以3000/分钟混合10分钟使其均匀，掺入2-3滴消泡乳液，并放在磁力搅拌器上搅拌。
得到的喷射悬浮液如例4所述涂覆到安慰剂片剂上。聚合物涂层为4mg/cm2。喷射时间为70分钟。然后在15分钟内喷涂55g颜料悬浮液(按照实施例9)。片剂一半室温过夜干燥，另一半40℃干燥箱内干燥6小时。片剂具有光滑、光泽的涂层。根据Ph.Eur.在去离子水和人造胃液中的降解试验得到如下的值：
  介质           聚合物涂层4mg/cm2     未包覆
    室温干燥    40℃干燥
去离子水     3.2-5.5分钟   1.5-7.1分钟     1-13秒
0.1N HCl     0.7，0-1.0分钟   0.7-1.0分钟     秒
11.具有非离子型乳化剂和亲水性增塑剂的有色隔离涂层
在烧杯中将175g去离子水，18g 33.3％Polysorbat 80溶液和9g柠檬酸三乙酯在室温下混合。然后缓慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径15.3μm)，过夜搅拌。再加入40g 3％甘油单硬脂酸酯悬浮液，用Ultra Turrax以转数3000/分钟混合10分钟使其均匀，用水稀释至400g，掺入2滴消泡乳液。
得到的喷射悬浮液如实施例4中所述涂覆到安慰剂片剂上。聚合物涂层为4mg/cm2。喷射时间为56分钟。涂覆后，在5分钟内喷涂25g3％GMS悬浮液。为得到有色涂层还在8分钟内喷涂35g颜料悬浮液(由0.2％聚乙二醇6000，2.4％GMS，2.4％二氧化钛，2.4％喹啉黄和92.6％水组成)。片剂中一半在室温下过夜干燥，另一半在40℃干燥箱内干燥6小时。它们具有光滑、均匀、有色的涂层。根据Ph.Eur.在去离子水和人造胃液中的降解测试得到如下值：
  介质                                聚合物涂层
    3mg/cm2室温干燥   4mg/cm2室温干燥   4mg/cm240℃干燥   未包覆
去离子水  2.4-6.4分钟 15-＞20分钟   6.3-＞20分钟   1-13秒
0.1N HCl  0.3-0.6分钟 0.5-0.75分钟   28-45秒.   1-13秒
12.紧接红外照射成腊的粉末涂层方法
在烧杯中将85.0g去离子水，9g 33.3％Polysorbat 80溶液，6gATBC混合，向其中悬浮30g由甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径15.3μm)，搅拌1小时。
得到的聚合物悬浮液用刮刀在玻璃平板上涂以500μm厚的层，在红外灯下80℃成膜5分钟以上。形成透明光泽的膜，不溶于水。13.紧接红外照射成膜的粉末涂层方法
在烧杯中将81.5g去离子水，9g 33.3％Polysorbat 80水溶液，4.5g TEC混合，向其中悬浮30g由甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径15.3μm)，搅拌1小时。得到的聚合物悬浮液如实施例12涂层并成膜。得到透明膜，不溶于水。14.紧接微波成膜的粉末涂层方法
将按照实施例12的聚合物悬浮液按照实施例12所述涂覆，在微波结合仪NE-972-973(Panasonic公司)以360W成膜12分钟以上。
得到透明、光泽的膜，不溶于水。15.紧接微波成膜的粉末涂层方法
将按照实施例13的聚合物悬浮液按实施例13所述涂覆，如实施例14成膜。得到透明，弹性和光泽的膜，不溶于水。16.隔离味道的涂层
用硫酸奎尼定片剂重复实施例4所述试验。对苦味掩蔽作用的感觉测试得到下列时间结果：
                          聚合物涂层
    1mg/cm2     2mg/cm2     4mg/cm2   未包覆
味道隔离     20秒     5分钟     10分钟   1-13秒
17.防湿隔离涂层
在胶体磨MZ 50(Fryma公司)中将1540g去离子水，400.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒径15.3μm)，20.0g月桂基硫酸钠和40.0g癸二酸二丁酯分散1.5小时以上。
在388.0g这种悬浮液中分散34.0g滑石和433.0g去离子水，继续搅拌10分钟。
得到的喷射悬浮液如实施例4所述涂覆到亚甲蓝片剂上。聚合物涂层总量为4mg/cm2。喷射时间为110分钟。然后在40℃干燥箱内干燥4小时以上。片剂具有光泽均匀的涂层，根据Ph.Eur.在去离子水和人造胃液中的降解试验得到表中说明的值。此外，试验液体通过薄膜涂层渗入片剂核的时间通过染上蓝色来确定。
                            聚合物涂层
    1mg/cm2    2mg/cm2    4mg/cm2   未包覆
去离子水中崩解     0.3-1.5分钟   15-＞20分钟   ＞20分钟   ＜1分钟
0.1N HCl中崩解     16-18秒   20-32秒   40-52秒   10-37秒
在pH 6.8的肠液中崩解     40秒   1-2分钟   2.5-7.5分钟   ＜1分钟
水的渗入     n.b.   ＞10分钟   ＞20分钟   立即
18.具有非本发明粒径的隔离涂层
用由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的粗粒共聚物(平均粒径42μm)重复实施例4所述的试验。由于强烈起尘，喷涂无规则偏移(verlief)。涂层不均匀，上表面粗糙、不规则。19.不添加增塑剂的隔离涂层
重复实施例4所述试验，但不加TEC。由于强烈起尘，喷涂不规则偏移。涂层不均匀，上表面粗糙、不规则。20.不添加表面活性剂的隔离涂层
重复实施例4所述试验，但不加Polysorbat 80溶液。由于强烈起尘，喷涂不规则偏移。涂层不均匀，上表面粗糙、不规则。

Claims (9)

1.一种用于口服或皮肤用药物剂型的涂层剂和粘结剂的制备方法，这种涂层剂和粘结剂由以下组分组成：
(a)35-98wt.-％由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4酯和其它具有叔铵基官能团的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物和
(b)1-50wt.-％增塑剂以及
(c)1-15wt.-％HLB值至少为14的乳化剂其中在加或不加水以及加入或不加入制药学活性物质和其它通用添加剂的情况下将组分(a)、(b)和(c)彼此混合，并通过熔融、浇铸、涂刷或喷涂来制备涂层剂和粘结剂，
其特征为共聚物(a)以平均粒径1-40μm的粉末态加入。
2.权利要求1的方法，其特征为，将分离剂以浓缩形式作为最终涂层涂覆到涂层剂和粘结剂上。
3.权利要求1的方法，其特征为，将颜料以浓缩形式作为最终涂层涂覆到涂层剂和粘接剂上。
4.可按权利要求1的方法制备的涂层剂和粘结剂。
5.由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4酯和其它具有叔铵基官能团的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物，其特征为，它以平均粒径为1-40μm的粉末态存在。
6.权利要求5的共聚物，其特征为，它由20-30wt.-％甲基丙烯酸甲酯，20-30wt.-％甲基丙烯酸丁酯和60-40wt.-％甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯组成。
7.权利要求4的涂层剂和粘结剂在作为含活性物质的制药学组合物的隔离味道的涂层方面的用途。
8.权利要求4的涂层剂和粘结剂在作为含活性物质的制药学组合物的防湿涂层方面的应用。
9.权利要求4的涂层剂和粘结剂在经皮治疗系统中的应用。
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