DD281120A5 - Verfahren zur herstellung eines testpflasters - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Testpflasters, speziell eines haftfaehigen Testpflasters, zum Nachweis einer Kontaktallergie, das sich durch eine hohe Dosierungsgenauigkeit des Allergens und dessen rasche Freisetzung aus dem Pflaster auszeichnet. Das Pflaster besteht aus einem Traegermaterial, vorzugsweise einer Aluminiumfolie oder einer acrylatbeschichteten Aluminiumfolie sowie einer speziellen Haftschicht, die den Allergenuebertritt zur Haut vermittelt. Das Allergen befindet sich in oder auf dem Traegermaterial oder in der Haftschicht. Die Haftschicht wird durch teilweisen Entzug des Wassers aus einer waeszrigen Dispersion eines carboxylgruppenhaltigen Copolymerisates mit Acryl-, Methacrylsaeure oder verwandten Saeuren, mit einem Fremdstoffgehalt von maximal 0,56 * erzeugt. Die Dispersion enthaelt einen Emulgator sowie gegebenenfalls weitere Zusaetze und ist auf einen hautvertraeglichen p H-Wert eingestellt. Das Copolymerisat enthaelt weitere Acrylester, die es "haerter" oder "weicher" einstellen.{Pflaster; Kontaktallergie; Haut; Haftschicht; Copolymerisat; Acrylester; Emulgator; Dispersion; Dermatologie; Epikutantest; patch-test}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines haftfähigen Testpflasters für die Anwendung in der Medizin, speziell in der Dermatologie.
Es ist bekannt, Arzneistoffe in Polymere einzubetten oder anderweitig in die Form eines Filmes zu bringen, so daß derselbe in definierter Fläche epidermal appliziert werden kann. So beschreiben beispielsweise die US-PS 3 598122,3598123,3742951, 3797494,3996934,3995632,4060084,3731683 und 4031894 Mehrschichten-Zubereitungen. Weder dabei noch bei den Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Einschichten-Filmen, wie beispielsweise in den DE-OS 2432925,2218200, 2207635 und DD-WP 217989 sowie DD-AP 150849 und US-PS 4076798, wird auf eine Haftfähigkeit der Filme orientiert. Bei bereits im Handel befindlichen filmartigen Zubereitungen zur epidermalen Applikation von Arzneistoffen (z. B. Nitradisc") wird dem Mangel fehlender Haftfähigkeit u. a. durch Kombination mit einer separaten, das Präparat umschließenden Haftschicht begegnet. Auch der in der DE-A 2006696 beschriebene Film, der ganz allgemein aus Copolymerisaten von Acrylaten und Methacrylaten besteht und Wirkstoffe wie Kontrazeptiva in homogener Vermischung enthält, wird in Verbindung mit einem Pflaster appliziert, um die Wirkstoffe transdermal abzugeben.
Andererseits sind Epikutantests bekannt, die auf der Anwendung von Pflastern beruhen. Eine moderne Form dieser Tests, der „Thinlayer rapid use epicutaneous test" (TRUE-test, Pharmacia AB, Uppsala, Schweden) beruht darauf, daß das Allergen in ein Gel inkoporiert wird. Dieses Gel wird auf eine undurchlässige Deckschicht aufgebracht und zum dünnen Film getrocknet. In dieser Form wird das Testpflaster in der Abmessung 9 mm x 9 mm und über 72-96 Stunden angewendet. Als Träger für das Allergen werden Cellulosederivate benutzt, die eine geringe Sensibilisierungspotenz besitzen und bei Hautkontakt Wasser aufnehmen und zum Gel aufquellen.
Die eingangs genannten Prinzipien zur Herstellung arzneistoffhaltiger Filme können nicht zur Herstellung von Testpflastern übernommen werden, da die üblicherweise eingesetzten Allergene, wie Kaliumdichromat, Cobaltnitrat, Nickelsulfat und Propipocain, Wechselwirkungen auf die verwendeten Trägermaterialien ausüben, wodurch die Struktur des Systems und die Freigabe des Wirkstoffes beeinträchtigt werden. Das beschriebene Testpflaster auf Cellulosederivatbasis hat die Nachteile, daß infolge der fehlenden Haftwirkungen der Cellulosederivate der Hautkontakt nicht kontinuierlich gesichert ist und daß für eine optimale Freisetzung des Allergens eine starke Quellung des Films bis zum Gel erforderlich ist. Diese Eigenschaften können bei Patienten mit trockener Haut den Einsatz des Testpflasters erschweren. Ausdruck dieser nachteiligen Eigenschaften ist auch die Tatsache, daß die Allergenexpositionszeit für den TRUE-Test mit 48 Stunden angegeben ist.
Allen diesen Zubereitungen ist der Nachteil gemeinsam, daß infolge der ungenügenden oder fehlenden Haftwirkung der applizierten Filme der Hautkontakt nicht kontinuierlich gesichert ist und daß zusätzlich Schwierigkeiten bei der Anwendung bestehen.
Diese Mängel können auch durch das Überkleben mit Pflaster oder eine andersgeartete Kombination mit Pflastern nicht gänzlich behoben werden, da aufgrund der aus therapeutischen Erfordernissen notwendigen Flächengröße der Zubereitungen stets mit Verwerfungen und Aufblähungen unter dem Pflaster gerechnet werden muß. Diese Aussage wird u. a. durch die Untersuchungen von Prakash R. Keshary und Yie W. Chien (Drug Development and Industrial Pharmacy 10 [6], 883-913 [1984]) bestätigt. Die Autoren fanden für die Arzneistoffliberationsgeschwindigkeit in einer speziellen Zelle bei dem schon erwähnten Nitradisc" Standardabweichungen für die Freigabe von ± 5,14mg/cm2/h1/2.
Die DE-A 2920500 und 3204551 offenbaren ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen in Form eines Polyacrylatfilmes. Im Falle der DE-A 2920500 ist zur Erzeugung eines Wirkstoffgradienten vorgesehen, daß auf eine oder beide Seiten des Filmes einmal oder mehrmals arzneistoffhaltige Acrylharzlösung aufgetragen wird. Der Kontakt des Polyacrylatfilmes mit organischen Lösungsmitteln bringt Schwierigkeiten mit sich, da der Film durch das Anlösen mit dem Lösungsmittel erweicht und sich verwirft. Als Folge ergibt sich, daß Filmstücke, z.B. Stanzlinge, aus einem derart hergestellten Film größere Standardabweichungen im Wirkstoffgehalt und in der Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes aufweisen. Auch bei dem in der DE-A 3304551 beschriebenen Verfahren wird das Acrylat in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und zusammen mit den Arzneistoffen zu einem Film ausgegossen. Die Anwendung organischer Lösungsmittel im Zusammenhang mit der Herstellung allergentragender Polyacrylatfilme birgt in jedem Falle den Nachteil des Zurückbleibens von Lösungsmittelresten in sich, die bei der Anwendung möglicherweise eine Hautirritation oder eine Störung der Wirkstoffabgabe verursachen können. Das Konzept dertransdermalen therapeutischen Systeme (z. B. Transderm Nitro", Alza Corp., USA) sieht einen Schichtenaufbau: Arzneistoffreservoir, Kontrolf membran, Haftschicht vor. Die hierbei verwendete Haftschicht ist jedoch nicht hinreichend indifferent. Sie kann einerseits zu Hautreizungen führen und andererseits den Arzneistoffübertritt zur Haut beeinflussen, weshalb sie mit äußerster Präzision aufgebracht werden muß, wodurch sich die Herstellung der Zubereitungen verteuert. Es wurde versucht, durch eine äußere Schicht von definierter Oberfläche und Dicke aus einem physiologisch inerten, vernetzten Hydrogel eine Haftung und zugleich ein möglichst geringe Beeinflussung des Arzneistoffübertritts zu erzielen, z. B. offenbart im DD-WP 66910 bzw. dem im Handel unter der Bezeichnung Deponit" befindlichen Präparat. Diese Lösungen bergen den Nachteil in sich, daß Hydrogelschichten den Wirkstoffübertritt verzögern können und durch Alterung dies in unterschiedlichem Ausmaß bewirken. Des weiteren lassen sich die Schichten nur schwer reproduzierbar auftragen; sie haften zwar relativ gut auf der Haut, aber weniger gut auf einer Unterlage bzw. einem Träger, so daß die Gefahr einer Trennung der Arzneiform in diesem Bereich besteht.
In anderen Fällen werden bestimmte Anforderungen an die mechanische Beschaffenheit der Träger oder Unterlagen gestellt. So müssen gemäß DE-OS 3200369 Unterlagen ausgewählt werden, diesich um mindestens 10% dehnen oder die einer Dehn-Kontraktion-Behandlung unterworfen worden sind, um bei der Anwendung auf der Haut das Abschälen zu verhindern oder ein unangenehmes Gefühl zu vermeiden. Es hat sich jedoch gezeigt (M. Dittgen in Drug Development and Industrial Pharmacy, Pharm. Tech. Conference Issue 11, [1,2] 269-279 [1985], daß eine Variation der mechanischen Eigenschaften arzneistoffhaltiger Filme gravierende Schwankungen in der Arzneistoffabgabe auslöst. Andererseits lassen sich die mechanischen Eigenschaften arzneistoffhaltiger Filme, insbesondere solcher auf Polyacrylatbasis, mit vertretbarem Aufwand bei der Lagerung nicht ausreichend konstant halten, da sie insbesondere von der Luftfeuchtigkeit bei der Lagerung abhängen (M. Dittgen, W. Stahlkopf und Cornelia Schulz, Pharmazie 39, [7] 499-500 [1984]. Somit ist es schwierig und ökonomisch aufwendig für solche Filme, die zwar in gewisser Weise schon ein verbessertes Anwendungsverhalten auf der Haut aufweisen, reproduzierbare Verhältnisse und damit eine gleichbleibende Bioverfügbarkeit des inkorporierten Wirkstoffes zu gewährleisten.
Ziel der Erfindung ist es, ein Testpflaster bereitzustellen, das infolge Haftwirkung guten Hautkontakt besitzt, das enthaltene Allergen möglichst rasch und vollständig freisetzt, eine gute Dosierungsgenauigkeit ermöglicht, sich kostengünstig und einfach herstellen läßt und auf der Verwendung von Trägermaterialien beruht, die keine Irritation der Haut bewirken.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach dem beliebige Allergene, wie z.B. Kaliumdichromat, Cobaltnitrat, Nickelsulfat und Propipocain, in ein leicht zu handhabendes, lagerstabiles, auf der Haut haftfähiges Testpflaster inkorporiert werden können, wobei eine Haftschicht, welche sich bei der Applikation zwischen dem Pflaster und der Haut befindet, Allergenübertritt zur Haut vermittelt.
Erfindungsgemäß wird ein Testpflaster hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Trägermaterial mit inkorporierten Allergenen und eine Haftschicht verwendet werden.
Das Trägermaterial kann beispielsweise aus einer Aluminiumfolie mit Acrylatbeschichtung, einem Acrylatfilm oder einem anderen Kunststoffilm, der mit einem Acrylatgel beschichtet ist, bestehen. Bevorzugt wird ein lösungsmittelhaltiger Film gemäß DD-WP 217989 oder ein Film aus einem bekannten Acrylat (z.B. Eudragit\ Röhm Pharma GmbH, Darmstadt, BRD oder Scopacryl", VEB Kombinat Chemische Werke Buna, Schkopau, DDR) als Trägermaterial eingesetzt, dem nach einem üblichen Verfahren ein Allergen inkorporiert wurde.
Es entspricht auch dem Wesen der Erfindung, das Allergen in anderer geeigneter Weise auf das Trägermaterial aufzubringen.
Weiterhin ist es möglich, das Allergen direkt in die Haftschicht zu bringen, sofern die entsprechende Substanz mit der Polyacrylatdispersion verträglich ist.
Die erfindungsgemäße Haftschicht wird auf dem Trägermaterial erzeugt, indem eine wäßrige Dispersion eines carboxylgruppenhaltigen Copolymerisates ausgegossen oder ausgestrichen wird. Nach dem Entzug eines großen Teiles des Wassers der Dispersion entsteht eine Haft- bzw. Klebeschicht, die den Allergenübertritt zur Haut vermittelt.
In einer Vielzahl von Untersuchungen wurde gefunden, daß dieser Zweck insbesondere durch eine Dispersion eines Copolymerisates erfüllt wird, das aus einem oder mehreren Acryl- und/oder Methacry !estern mit Acryl-, Methacryl-, Itacon-, Croton-, Malein- oder Fumarsäure besteht.
Vorzugsweise besteht das die Haftschicht ausbildende Copolymerisat aus 92 Teilen Butylacrylat, 7 Teilen Acrylsäure und 1 Teil Methacrylat mit 0,2 Teilen eines Alkylsulfonates, welches mit einer Base auf einen pH-Wert um 5 eingestellt ist.
Je nach spezifischen Anwendungserfordernissen bezüglich Dicke der Haftschicht, vorgesehene Haftdauer und Haftstärke, Aufbau und Aufgabe des Allergens bzw. Menge des Allergens, Verhältnis von Kohäsions- und Adhäsionskräften kann das Copolymerisat in seiner Zusammensetzung variiert werden insbesondere durch ein spezifisches Verhältnis der Acrylester mit C4 und Cg und/oder den Einsatz von Acryl- bzw. Methacrylsäure in einer Menge bis zu 10% des Copolymerisates sowie den Einbau „Hartstellender" Monomerer, wie Methyl- und Ethylacrylat, Methylacrylat, Vinylacetat oderStyren.
Es wurde insbesondere gefunden, daß zur Herstellung der Haftschicht auf der Basis des erwähnten Copolymerisates es besonders darauf ankommt, ein durch Emulsionspolymerisation hergestelltes Acrylat-Copolymerisat zu verwenden. Auf andere Weise hergestellte Polyacrylate, z.B. Lösungspolymerisierte oder Blockpolymerisierte, sind für den erfindungsgemäßen Zweck nicht geeignet. Ungeeignet ist auch eine Abtrennung des Feststoffes aus der Emulsion durch Gefriertrocknung. Hierbei bleiben zwar die Polymerisatteilchen in ihrer Form und Größe erhalten, bei der Herstellung der Schicht müssen sie aber in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aufgenommen werden, so daß die o.g. Schwierigkeiten entstehen.
Es ist charakteristisch für das erfindungsgemäße Copolymerisat, daß es nur einen geringen Fremdstoffgehalt von maximal 0,56Gew.-% aufweist. Insbesondere wird es unter Verwendung von maximal 0,5 Gew.-% eines Emulgators und von maximal 0,06 Gew.-% eines Initiators hergestellt. Weitere Hilfsstoffe oder größere Mengen von Hilfsstoffen, die notwendigerweise bei der Herstellung eines Polymerisates nach dem Emulsionspolymerisationsverfahren erforderlich sind, z.B. Emulgatoren, Aktivatoren, Regler, Entschäumer, Frostschutzmittel oder Stabilisatoren, welche die Verträglichkeit des Testpflasters beeinträchtigen könnten, sind in der erfindungsgemäßen Acrylatdispersion nicht nachweisbar. Besonders der Emulgatoranteil, der üblicherweise zu 1 bis 8Gew.-% vorzugsweise zu 3 bis 7 Gew.-% beträgt, ist in der erfindungsgemäßen Dispersion auf maximal 0,2Gew.-% begrenzt.
Es hat sich gezeigt, daß in dieser sehr geringen Menge insbesondere Alkylsulfonate mit einer mittleren C-Kettenlänge von 12 geeignet sind, einen transport- und anwendungsgünstigen hohen Feststoff gehalt der Dispersion bei gleichzeitiger Lagerstabilität (mindestens 6 Monate bei Temperaturen zwischen 5 und 3O0C) und Hautfreundlichkeit der Haftschicht zu gewährleisten.
Als Allergene gelangen Substanzen zum Einsatz, die üblicherweise für diesen Zweck beschrieben sind, wie z.B.
Kaliumdichromat, Cobaltnitrat, Nickelsulfat und Propipacain.
Die Bildung der Haftschicht aus dem erfindungsmäßigen Copolymerisat erfolgt in Abhängigkeit von der lonenstärke und anderen physikalisch chemischen Parametern der Dispersion sowie der Geschwindigkeit des Wasserentzuges und der dabei herrschenden Temperatur und kann vorzugsweise durch eine Messung dielektrischer Parameter kontrolliert und den jeweiligen Erfordernissen angepaßt werden.
Ausführtingsbeisptele
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
(Propipocain-Testpflaster)
Eine entsprechende Menge einer wäßrigen Allergenlösung wird unter Rühren mit 5,0g einer 40%igen wäßrigen Dispersion eines Polyalkylacrylates gemischt. Die Mischung wird unmittelbar danach auf Aluminiumfolie (Fläche: 50cm2) ausgegossen. Nach einem Trocknungsprozeß (30 Stunden bei 25-30X) werden Verbünde mit einer Dicke von etwa 0,3 mm erhalten. Die Verbünde werden mit einer etwa 20prozentigen wäßrigen Dispersion eines erfindungsgemäßen Polyacrylates beschichtet (Sml/öOcm3) und erneut getrocknet (30 Stunden bei 25-300C). Aus dem resultierenden Laminat werden kreisrunde Testpflaster mit einem Durchmesser von 1 cm ausgestanzt. Die Testpflaster werden bis zu ihrer Verwendung mit einer Polyethylenfolie abgedeckt und unter Raumbedingungen gelagert.
(Kaliumdichromat-Testpflaster)
Eine entsprechende Menge einer wäßrigen Allergenlösung wird gegebenenfalls nach Verdickung, ζ. B. mit einem Cellulosederivatschleim auf einem Polyacrylatfilm aufgetragen. Nach einem Trocknungsprozeß (20 Stunden bei 25-3O0C wird unmittelbar auf den Film etwa 50prozentige wäßrige Dispersion eines erfindungsgemäßen Polyacrylates ausgegossen (3 ml/ 50cm2) und erneut getrocknet (30 Stunden bei 25-30°C).
Es resultieren Verbünde mit einer Dicke von etwa 0,4 mm, aus denen kreisrunde Testpflaster mit einem Durchmesser von 1 cm ausgestanzt werden. Die Testpflaster werden bis zu ihrer Verwendung mit einer Polyethylenfolie abgedeckt und unter Raumbedingungen gelagert.
(Cobaltnitrat-Testpflaster)
Eine entsprechende Menge einer wäßrigen Allergenlösung wird gegebenenfalls nach Verdickung, ζ. B. mit einem Polyacrylsäure-)CarbopolR)-schleim, auf eine Aluminiumfolie aufgetragen. Nach einem Trocknungsprozeß (10 Stunden bei 30°C) wird die so vorbereitete Aluminiumfolie mit einer etwa 50prozentigen wäßrigen Dispersion eines erfindungsgemäßen Polyacrylates beschichtet (БтІ/бОст2) und erneut getrocknet (30 Stunden bei 25-300C). Es resultieren haftfähige Aluminiumverbunde mit einer Dicke von etwa 0,2-0,3mm, aus denen kreisrunde Testpflaster mit einem Durchmesser von 1 cm ausgestanzt werden. Die Testpflaster werden bis zu ihrer Verwendung mit einer Polyethylenfolie abgedeckt und unter Raumbedingungen gelagert.
(Nickelsulfat-Testpflaster) Eine entsprechende Menge einer wäßrigen Allergenlösung wird gegebenenfalls nach Verdickung, ζ. B. mit einem Schleim eines Cellulosederivates auf eine polyacrylatbeschichtete Metallfolie aufgetragen. Nach einem Trocknungsprozeß (10 Stunden bei 300C) wird, wie bei Beispiel 3 angegeben, weiter verfahren.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung eines Testpflasters, gekennzeichnet dadurch, daß ein Trägermaterial mit einem inkorporierten Allergen und eine Haftschicht verwendet werden, welche sich bei der Applikation zwischen dem Trägermaterial und der Haut befindet, wobei die genannte Haftschicht den Allergenübertritt zur Haut vermittelt und ein dermatologisch indifferentes, carboxylgruppenhaltiges Copolymerisat mit Acryl-, Methacryi-, Itacon-, Croton-, Malein- oder Fumarsäure, mit einem Fremdstoffgehalt von maximal 0,56Gew.-% darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß das Copolymerisat unter Verwendung von maximal 0,5Gew.-% eines Emulgators und von maximal 0,06Gew.-% eines Initiators, beispielsweise einer Perverbindung hergestellt wird und einen oder mehrere „weichstellende" Acrylester von C4-C8-Alkoholen mit 1 bis 10 Teilen Acrylsäure und/oder Methacrylsäure sowie gegebenenfalls 0 bis 10 Teile von „hartstellenden" Monomeren, wie Methyl- oder Ethylacrylat, Methylmethacrylat, Vinylacetat, Styren enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Copolymerisat in Form einer wäßrigen Dispersion oder einer Lösung in organischen Lösungsmitteln zur Anwendung gelangt, wobei die Dispersion oder Lösung auf einen hautverträglichen pH-Wert eingestellt ist und auf den Träger oder die Unterlage durch Ausgießen, Streichen oder eine andere geeignete Technologie aufgebracht wird, wonach durch Entzug eines großen Teiles des Wassers oder Lösungsmittels eine Haft- bzw. Klebeschicht ausgebildet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die anwendungsbereite wäßrige Dispersion neben dem Emulgator, vorzugsweise einem anionischen Tensid, z. B. einem Alkylsulfonat oder Alkylsulfat mit einer mittleren Kettenlänge von C12 bis Ci4, in einer Menge von maximal 0,2%, Zusätze sowie gegebenenfalls Arzneistoffe insbesondere Füllstoffe und/oder Absorptionspromotoren enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis ^gekennzeichnet dadurch, daß bei entsprechenden Erfordernissen der Träger eine inerte, vorzugsweise eine Metall- oder Kunststoff-Folie darstellt und das Allergen sich in der Haftschicht befindet.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD31187487A DD281120A5 (de) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Verfahren zur herstellung eines testpflasters |
Applications Claiming Priority (1)
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DD31187487A DD281120A5 (de) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Verfahren zur herstellung eines testpflasters |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DD281120A5 true DD281120A5 (de) | 1990-08-01 |
Family
ID=5596281
Family Applications (1)
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DD31187487A DD281120A5 (de) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Verfahren zur herstellung eines testpflasters |
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DD (1) | DD281120A5 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4242040A1 (de) * | 1992-12-12 | 1994-06-16 | Hauser Willy E | Beschichteter Träger zur Diagnose und Therapie von Erkrankungen sowie Verwendung des Trägers |
-
1987
- 1987-12-30 DD DD31187487A patent/DD281120A5/de not_active IP Right Cessation
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE4242040A1 (de) * | 1992-12-12 | 1994-06-16 | Hauser Willy E | Beschichteter Träger zur Diagnose und Therapie von Erkrankungen sowie Verwendung des Trägers |
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