DE69020875T2

DE69020875T2 - Oestrogenhaltiges Gelpräparat.

Info

Publication number: DE69020875T2
Application number: DE69020875T
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Akemi; Yoshifumi Hosaka; Takashi Kinoshita; Yoshihisa Nakano; Saburo Otsuka; Kunio Tsukamoto
Original assignee: Nitto Denko Corp; Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Nitto Denko Corp; Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-12-28
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1995-12-14
Anticipated expiration: 2010-12-22
Also published as: GR3017650T3; JPH03220121A; CA2033113C; ATE124872T1; EP0435200B1; EP0435200A3; US5242951A; DK0435200T3; JP3273430B2; DE69020875D1; ES2075129T3; KR910011265A; CA2033113A1; KR0173309B1; EP0435200A2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein östrogenhaltiges Gelpräparat, das auf die Oberfläche der Haut aufgetragen werden kann, um dem Körper kontinuierlich Östrogen über die Hautoberfläche zu verabreichen.
In letzter Zeit sind verschiedene perkutane Präparate in Form eines Präparats zur Auftragung auf die Haut (zum Beispiel als Pflaster, Band, usw.), wodurch dem Körper ein Arzneimittel über die Hautoberfläche verabreicht wird, entwickelt worden. WO-A-8 907 951, EP-A-0 223 524 und EP-A-0 328 806 beschreiben jeweils dermale perkutane Präparate, umfassend ein Östrogen, ein Acrylatpolymer und einen flüssigen Bestandteil, der mit dem Acrylatpolvmer verträglich ist.
Aus EP-A-0 379 045 und EP-A-0 364 211, die beide gemäß Artikel 54(3) EPÜ zum Stand der Technik gehören, sind ferner perkutane pharmazeutische Präparate bekannt, die ein Acrylpolymer umfassen. Eine einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Folie aus einem vernetzten Acrylklebstoff ist in WO-A-8 600 814 offenbart.
Als Beispiel für ein Östrogenpräparat in Form eines perkutanen Präparats ist ein als Pflaster vorliegendes Östradiolpräparat, welches Ethanol als Hilfsmittel zur perkutanen Absorption umfaßt, bereits entwickelt worden und hat gute Ergebnisse erbracht, wie z.B. in JP-A-57-154122 beschrieben ist. Der Ausdruck "JP-A", so wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung". Weiterhin wird ein perkutanes Präparat, das Östradiol enthält, vorgeschlagen, welches eine bestimmte Östradiolmenge über einen längeren Zeitraum freisetzen kann, wobei es kaum eine Hautreizung hervorruft, wie z.B. in JP-A- 2-102655 beschrieben ist.
Bei dem obengenannten als Pflaster vorliegenden Präparat, das Ethanol enthält, ist es jedoch erforderlich, eine große Menge eines Wasser-Ethanol-Gemisches darin zu halten, was das Präparat dick macht. Infolgedessen erzeugt es ein Gefühl einer physischen Störung, wenn es auf die Haut aufgetragen wird. Darüber hinaus wird manchmal beobachtet, daß ein Klebstoff, der zum Befestigen des Präparats auf der Haut eingesetzt wird, durch das Ethanol weichgemacht wird und folglich auf der Oberfläche der Haut Flecken hinterläßt.
Im Fall des zuletzt genannten oben beschriebenen Präparats ist andererseits die Löslichkeit von Östradiol durch Verwendung eines Klebstoffs erhöht, der ein spezifisches Copolymer als Hauptkomponente umfaßt, um dadurch den Östradiolgehalt zu vergrößern. obwohl es eine zufriedenstellende verzögerte Freisetzung aufweist, kann es deshalb unter dem Gesichtspunkt der Freisetzungsdosis nicht als ausgezeichnetes Präparat angesehen werden.
Insbesondere weil Östrogen eine geringe Löslichkeit in üblichen Klebstoffen hat, kristallisiert das Östrogen aus dem Klebstoff aus, wenn eine therapeutisch wirksame Östrogenmenge zu einem Klebstoff zugegeben wird. Dann wachsen die Kristalle, und die Konzentration des gelösten Östrogens wird folglich herabgesetzt, was die perkutan absorbierte Östrogenmenge ernsthaft herabsetzt. Wenn ein Klebstoff, in dem Östrogen eine hohe Löslichkeit aufweist, eingesetzt wird, kann die Löslichkeit erhöht werden. In diesem Fall besteht jedoch die Möglichkeit, daß das Östrogen nur in einer ungenügenden Menge pro Zeiteinheit freigesetzt wird.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein östrogenhaltiges perkutanes Präparat bereitzustellen, das dem Körper kontinuierlich Östrogen verabreichen kann und die im Stand der Technik auftretenden Nachteile überwinden kann, die vorstehend beschrieben sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird diese Aufgabe gelöst mit
einem östrogenhaltigen Gelpräparat, umfassend ein Substrat mit einer vernetzten Gelschicht auf einer Oberfläche davon, die durch Vernetzen einer Zusammensetzung gebildet ist, welche die folgenden Bestandteile (a) bis (c) umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis des Bestandteils (b) zu dem Bestandteil (c) 1,0/0,25 bis 1,0/2,0 beträgt:
(a) Östrogen;
(b) ein Acrylatpolymer; und
(c) ein flüssiger Bestandteil, der mit dem Bestandteil (b) verträglich ist und die vernetzte Gelschicht mäßig weichmacht
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ausführliche Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehenden Probleme des Standes der Technik zu lösen. Infolgedessen wurde gefunden, daß eine Abnahme der Kohäsionskraft des Klebstoffs verhindert werden kann und die Belastung der Hautoberfläche bei der Ablösung des Präparats gelindert und verteilt werden kann, so daß ein ausgewogenes Verhältnis zwischen der Anhaftung an der Haut und der Reizbarkeit der Haut erreicht wird, durch Mischen eines Acrylatpolymers, in dem Östrogen sehr gut löslich ist, mit einer relativ großen Menge eines flüssigen Bestandteils in einem spezifischen Verhältnis, und Vernetzen der so erhaltenen Zusammensetzung, um dadurch eine ölige vernetzte Gelschicht zu ergeben, wobei die Kristallisation des Östrogens verhindert wird, und so wurde die vorliegende Erfindung zustandegebracht
Fig. 1 ist ein Diagramm, welches die Ergebnisse eines Tests der Freisetzung in Wasser von Gelpräparaten zeigt, welche in den Beispielen erhalten wurden; und Fig. 2 ist ein Diagramm, welches die Ergebnisse eines Tests der Freisetzung in Wasser von Präparaten zeigt, die in den Vergleichsbeispielen erhalten wurden.
Das Substrat, das in dem östrogenhaltigen Gelpräparat der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, unterliegt keinen besonderen Beschränkungen, aber Materialien, die keine Abnahme des Gehalts des flüssigen Bestandteils oder des Östrogens, das in der vernetzten Gelschicht enthalten ist, durch Übergang in eine andere Oberfläche des Substrats, gefolgt von einem Auslaufen, erleiden, sind bevorzugt. Zu Beispielen dafür gehören aus einem einzigen Material bestehende Filme aus Polyester, Nylon, Saranharzen, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Ethylen- Ethylacrylat-Copolymeren, Polytetrafluorethylen, Surlynharzen und Metallfolien sowie Verbundfilme, welche diese Materialien umfassen. Von diesen ist bevorzugt, ein Substrat in Form eines Verbundfilms zu verwenden, der aus einer nicht porösen Folie, umfassend eines oder mehrere der oben aufgeführten Materialien, und einem porösen Film zusammengesetzt ist, und eine vernetzte Gelschicht auf der Oberfläche der porösen Folie zu bilden, um dadurch die Anhaftung zwischen dem Substrat und der vernetzten Gelschicht durch den Verankerungseffekt zu verbessern, welcher nachstehend beschrieben wird.
Das Material des porösen Films unterliegt keinen besonderen Beschränkungen, sofern der Verankerungseffekt an die vernetzte Gelschicht verbessert werden kann. Zu Beispielen dafür gehören Papier, Gewebe, Faservlies und mechanisch perforierte Folie. Es ist besonders bevorzugt, Papier, Gewebe und Faservlies dafür zu verwenden. Wenn die Verbesserung des Verankerungseffekts und die Flexibilität des gesamten Präparats berücksichtigt werden, beträgt die Dicke des porösen Films vorzugsweise 10 bis 500 um und im Fall eines dünnen Präparats wie eines Pflasters oder Bands noch mehr bevorzugt 10 bis 200 um. Wenn der Verbundfilm, der aus dem obengenannten porösen Film und der nicht porösen Folie zusammengesetzt ist, als das Substrat verwendet wird, beträgt die Dicke der nicht porösen Folie vorzugsweise 0,5 bis 50 um und mehr bevorzugt 1 bis 25 um.
Wenn Gewebe oder Faservlies als poröser Film verwendet werden soll, beträgt das Gewicht pro Flächeneinheit des Gewebes oder Faservlieses vorzugsweise 5 bis 30 g/m², und mehr bevorzugt 8 bis 20 g/m², unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung des Verankerungseffekts.
In der vorliegenden Erfindung ist die vernetzte Gelschicht, die auf einer Seite des vorgenannten Substrats gebildet werden soll, eine Schicht aus einer vernetzten Struktur, die durch Vernetzen einer Zusammensetzung, welche Östrogen (Bestandteil (a)), ein Acrylatpolymer (Bestandteil (b)) und einen flüssigen Bestandteil, der mit dem Bestandteil (b) verträglich ist, (Bestandteil (c)) umfaßt, durch ein beliebiges Vernetzungsmittel erhalten wird und die eine geeignete Anhaftung an die Haut und eine geeignete Kohäsionskraft hat.
Das Acrylatpolymer dient als Hauptkomponente, welche die vernetzte Gelschicht zusammen mit dem flüssigen Bestandteil ausmacht, welcher im folgenden ausführlich beschrieben wird. Es besitzt eine hohe Verträglichkeit mit dem flüssigen Bestandteil und weist dementsprechend eine ausgezeichnete Anhaftung an die Hautoberfläche sowie eine ausgezeichnete Formbeständigkeit auf.
In der vorliegenden Erfindung ist es nicht bevorzugt, Kautschuk wie etwa natürlichen oder synthetischen Kautschuk oder ein Silikonpolymer zu verwenden, da diese Materialien eine geringe Verträglichkeit mit dem flüssigen Bestandteil haben, der in der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, oder eine sehr niedrige Löslichkeit oder Freisetzung der pharmazeutischen Komponente aufweisen. Außerdem ist es im Vergleich mit dem Acrylatpolymer, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, schwierig, die Menge der funktionellen Gruppen, die an der Vernetzungsreaktion eines solchen Polymers teilnehmen, zu kontrollieren, und folglich kann eine reproduzierbare Vernetzung kaum erreicht werden. Deshalb sind die oben erwähnten Polymere in der vorliegenden Erfindung ungeeignet.
Als Acrylatpolymer (Bestandteil (b)), welches in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann ein Polymer eingesetzt werden, das durch Polymerisieren von Alkyl(meth)acrylaten, die herkömmlicherweise bei der Herstellung eines Klebstoffs verwendet werden, als Hauptmonomer erhalten wird. Von diesen Polymeren wird ein Copolymer aus einem Alkyl(meth)acrylat, einem Vinylmonomer mit einem gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom an einer Seitenkette des Vinylmonomers, und (Meth)acrylsäure in der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt verwendet, da es vorzugsweise zusammen mit östrogen verwendet werden kann. Als das Alkyl(meth)acrylat sind diejenigen mit einer Alkylgruppe mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Zu Beispielen für das Alkyl(meth)acrylat gehören (Meth)acrylate mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe, z.B. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und Tridecyl. Von diesen werden 2-Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat und Isononylacrylat vorzugsweise verwendet. Es können entweder eines oder mehrere dieser (Meth)acrylate verwendet werden.
Die Ausdrücke "Meth)acrylat", usw., die hier verwendet werden, bedeuten "Acrylat und/oder Methacrylat", usw.
Das Vinylmonomer mit einem gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom an einer Seitenkette davon, das mit dem vorgenannten (Meth)acrylat copolymerisiert ist, wird eingesetzt, um die Löslichkeit von Östrogen zu erhöhen. Zu Beispielen dafür gehören Acrylamid, Vinylpyridin, Vinylpiperidin, Vinylpyrimidin, Vinylpyrazin, Vinylpiperazin, Vinylpyrrolidon, Methylvinylpyrrolidon, Vinylpiperidon, Vinylpyrodin, Vinylpyrrol, Vinylimidazol, Vinylpyrazol, Vinylimidazolin, Vinyloxoazol und Acryloylmorpholin. Von diesen werden Acrylamid, Vinylpyrrolidon und Methylvinylpyrrolidon bevorzugt verwendet. Jedes dieser Monomere oder ein Gemisch davon kann verwendet werden. Diese Monomere können durch ihre Derivate, die mit niederen Alkylgruppen substituiert sind, oder verschiedene Isomere ersetzt werden.
In der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, daß das oben erwähnte (Meth)acrylat bzw. die (Meth)acrylate und Vinylmonomere weiter mit (Meth)acrylsäure copolymerisiert werden. Die Zugabe der (Meth)acrylsäure, selbst in einer kleinen Menge, würde die Kohäsionskraft der vernetzten Gelschicht verbessern. Darüber hinaus übt sie eine vorteilhafte Wirkung auf die Vernetzungsreaktion aus, wie nachstehend ausführlich beschrieben wird.
Das Verhältnis der oben erwähnten Monomere bei der Copolymerisation kann willkürlich ausgewählt werden in Abhängigkeit von den Geleigenschaften des angestrebten Gelpräparats und den Freisetzungseigenschaften des Östrogens. Das Gewichtsverhältnis des Alkyl(meth)acrylats / des Vinylmonomers mit einem gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom an einer Seitenkette / der (Meth)acrylsäure beträgt vorzugsweise (54,2- 90)/(4-39,8)/(0,2-6), mehr bevorzugt (89-63)/(10-32)/(1-5), wobei die Gesamtmenge dieser Comonomere 100 beträgt.
Der flüssige Bestandteil (Bestandteil (c)), der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, hat eine hohe Verträglichkeit mit dem oben erwähnten Acrylatpolymer (Bestandteil (b)). Der Bestandteil (c) macht die vernetzte Gelschicht mäßig weich und verleiht ihr folglich eine flexible Textur, so daß dadurch der Schmerz oder eine Hautreizung, die durch die Anhaftung an die Haut beim Ablösen der vernetzten Gelschicht von der Hautoberfläche verursacht werden, gemildert wird. Da die vernetzte Gelschicht dadurch weichgemacht wird, kann das in der vernetzten Gelschicht enthaltene Östrogen ungehindert verteilt werden, wodurch eine verbesserte Freisetzung erreicht wird. Deshalb kann der flüssige Bestandteil aus Materialien mit einer weichmachenden Wirkung ausgewählt werden. Eine Substanz, die außerdem eine absorptionsbeschleunigende Wirkung hat, kann dafür ausgewählt werden, um dadurch die Perkutane Absorption der zusammen mit ihr verwendeten pharmazeutischen Komponente zu verbessern.
Zu Beispielen für den flüssigen Bestandteil gehören Fette und Öle wie Olivenöl, Rizinusöl, Squalan und Lanolin; organische Lösungsmittel wie Dimethyldecylsulfoxid, Methyloctylsulfoxid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyllaurylamid, Dodecylpyrrolidon und Isosorbitol; flüssige oberflächenaktive Mittel; Weichmacher wie Diisopropyladipat, Phthalate und Diethylsebacat; Kohlenwasserstoffe wie flüssiges Paraffin; ethoxylierter Stearylalkohol, Glycerinester, Isopropylmyristat, Isotridecylmyristat, Ethyllaurat, N-Methylpyrrolidon, Ethyloleat, Ölsäure, Isopropyladipat, Isopropylpalmitat, Octylpalmitat und 1,3-Butandiol. Von den vorstehenden werden vorzugsweise Isopropylmyristat, Isotridecylmyristat, Ethyloleat und Octylpalmitat verwendet. Jede dieser Substanzen oder ein Gemisch davon kann verwendet werden.
Das vorgenannte Acrylatpolymer (Bestandteil (b)) und der vorgenannte flüssige Bestandteil (Bestandteil (c)) ist vorzugsweise in der vernetzten Gelschicht in einem Gewichtsverhältnis von 1,0/0,25 bis 1,0/2,0, mehr bevorzugt von 1,0/0,4 bis 1,0/2,0 und noch mehr bevorzugt 1,0/0,6 bis 1,0/1,8 enthalten. Im Gegensatz dazu enthält ein herkömmliches Präparat gewöhnlich einen flüssigen Bestandteil in einem Gewichtsverhältnis von weniger als 1,0/0,25. Ein derart niedriger Gehalt des flüssigen Bestandteils macht es manchmal unmöglich, unter praktischen Gesichtspunkten eine zufriedenstellende perkutane Absorption von Östrogen zu erreichen.
In der vorliegenden Erfindung werden die Bestandteile (a) bis (c) miteinander vermischt und dann durch ein geeignetes Vernetzungsverfahren vernetzt, so daß sie ein Gel ergeben und folglich das Auslaufen des flüssigen Bestandteils, der in dem Präparat enthalten ist, verhindern und ihm eine Kohäsionskraft verleihen, wie vorstehend beschrieben wurde. Gewöhnlich geht der vorgenannte Bestandteil (b) die Vernetzungsreaktion ein. Das Vernetzen kann durch physikalische Mittel wie Bestrahlung (z.B. UV-Bestrahlung oder Elektronenstrahlbestrahlung) oder chemische Mittel bewirkt werden, wobei ein Vernetzungsmittel (z.B. eine Polyisocyanatverbindung, ein organisches Peroxid, ein organisches Metallsalz, ein Metallalkoholat, eine Metallchelatverbindung, eine polyfunktionelle Verbindung) verwendet wird.
Von diesen Vernetzungsverfahren kann die Bestrahlung oder die Verwendung eines organischen Peroxids manchmal zur Zersetzung führen. Weiterhin kann die Verwendung eines hochreaktiven Isocyanats oder eines Metallsalzes oder eines organischen Metallsalzes, welche üblicherweise in Vernetzungsreaktionen verwendet werden, manchmal eine Zunahme der Viskosität der Lösung verursachen, welche ihre Verarbeitungsfähigkeit herabsetzt. Es ist auch möglich, zunächst ein polyfunktionelles Monomer wie Diacrylat mit dem Acrylatpolymer zu copolymerisieren. In diesem Fall besteht jedoch die Möglichkeit, daß die Viskosität der Lösung bei der Polymerisation zunimmt.
In der vorliegenden Erfindung ist es deshalb bevorzugt, unter den Gesichtspunkten der Reaktivität und der Handhabung ein trifunktionelles Isocyanat oder ein Metallalkoholat oder eine Metallchelatverbindung, umfassend Titan oder Aluminium, aus den vorgenannten Vernetzungsmitteln auszuwählen. Diese Vernetzungsmittel führen zu keiner Zunahme der Viskosität der Lösung vor der Beendigung der Auftragung und dem Trocknen, was bedeutet, daß sie eine ausgezeichnete Verarbeitungsfähigkeit haben. Wenn diese Vernetzungsmittel verwendet werden, kann die Vernetzungsreaktion bis zu einem gewissen Maß durch Auftragen und Trocknen der Gelschicht ausgeführt werden, aber die aufgetragene und getrocknete Gelschicht wird vorzugsweise bei 40 bis 70ºC reifen gelassen, um die Eigenschaften der Gelschicht zu stabilisieren. Die Dauer des Reifens schwankt in Abhängigkeit von der zugegebenen Menge und der Art der funktionellen Gruppen des Vernetzungsmittels und beträgt im allgemeinen 2 bis 3 Tage. Ein solches Vernetzungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 2,0 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Acrylatpolymers verwendet. Wenn das Acrylatpolymer keine solche funktionelle Gruppe hat, die mit dem oben erwähnten Vernetzungsmittel reagiert, kann es z.B. durch Behandeln mit einem Alkali modifiziert werden, um dadurch die Vernetzung zu ermöglichen
Die vernetzte Gelschicht in der vorliegenden Erfindung enthält Östrogen als Wirkstoff. Als das Östrogen kann entweder ein Steroid-Östrogen oder ein synthetisches Östrogen verwendet werden. Zu Beispielen für das Steroid-Östrogen gehören Östron, Östradiol, Östriol, Ethinylöstradiol, Mestranol, Östradiolbenzoat und Östradiolvalerat. Zu Beispielen für das synthetische Östrogen gehören Diethylstilböstrol und Hexöstrol. Der Gehalt des Östrogens kann in Abhängigkeit vom Zweck der Verabreichung in geeigneter Weise bestimmt werden. Es ist im allgemeinen in der vernetzten Gelschicht in einer Menge von 20 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% und mehr bevorzugt 1 bis 6 Gew.-% enthalten. Wenn der Gehalt des Östrogens 20 Gew.-% überschreitet, wird im allgemeinen keine zusätzliche Wirkung durch die Zunahme der Menge erreicht, und darüber hinaus kann es zur Kristallisation des Östrogens kommen, was wirtschaftliche Nachteile mit sich bringt.
Das Verfahren zum Herstellen des östrogenhaltigen Gelpräparats gemäß der vorliegenden Erfindung unterliegt keinen besonderen Beschränkungen. Zum Beispiel wird eine Acetonlösung von Östrogen zu einer Lösung eines Acrylatpolymers zugegeben, gefolgt von Rühren, und ein flüssiger Bestandteil wird dazugegeben, um eine einheitliche Lösung zu bilden. Ein Vernetzungsmittel in Form einer Lösung wird zu der obenerwähnten Lösung zugegeben, und die Viskosität der daraus hervorgehenden Lösung wird durch Ethylacetat eingestellt, um eine Gelschichtüberzugszusammensetzung herzustellen. Die Überzugszusammensetzung wird auf einer Trennfolie aufgetragen und dann getrocknet, um eine Gelschicht zu bilden. Die Dicke der Gelschicht nach dem Trocknen beträgt vorzugsweise 10 bis 300 um und mehr bevorzugt 40 bis 150 um. Die daraus hervorgehende Gelschicht wird auf ein Substrat übertragen und dann, sofern erforderlich, bei 40 bis 70ºC reifen gelassen, um ein östrogenhaltiges Gelpräparat gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
Wenn Östrogen zu der vernetzten Gelschicht zugegeben werden soll, ist es bevorzugt, daß die vernetzte Gelschicht das Östrogen wie oben beschrieben enthält. Alternativ dazu ist es möglich, daß das Östrogen nicht in der vernetzten Gelschicht enthalten ist, sondern in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst wird und die so erhaltene Lösung an der Grenzfläche zwischen der vernetzten Gelschicht und dem Substrat angebracht wird, gefolgt von Versiegeln der Ränder des Präparats. Wenn das Östrogen von der vernetzten Gelschicht auf diese vorstehend beschriebene Weise getrennt wird, kann es bei der Lagerung in stabilem Zustand gehalten werden. In diesem Fall kann die Freisetzung des Östrogens exakt geregelt bzw. kontrolliert werden, indem ein mikroporöser Film zwischen der Schicht, die das Östrogen enthält, und der vernetzten Gelschicht angebracht wird.
Das östrogenhaltige Gelpräparat der vorliegenden Erfindung, welches die vorgenannte Struktur hat, umfaßt eine vernetzte Gelschicht, enthaltend das Acrylatpolymer, und eine relativ große Menge des flüssigen Bestandteils, der mit dem Acrylatpolymer verträglich ist. So ist es möglich, der vernetzten Gelschicht Flexibilität zu verleihen und die Hautreizung zu verringern, während gleichzeitig die Kohäsionskraft der Gelschicht aufrechterhalten wird. Wenn das Präparat der vorliegenden Erfindung von der Oberfläche der Haut abgelöst werden soll, kann folglich der Schmerz und die Hautreizung, die durch die Anhaftung hervorgerufen werden, verringert werden. Folglich hat das östrogenhaltige Gelpräparat der vorliegenden Erfindung ein gut ausgewogenes Verhältnis zwischen der Anhaftung an die Haut und der Eigenschaft, die Haut nicht zu reizen. Darüber hinaus liegt das östrogenhaltige Gelpräparat der vorliegenden Erfindung in Form eines Gels vor, in welchem Östrogen sehr gut löslich ist. Folglich ist die freie Beweglichkeit des in dem Präparat enthaltenen Östrogens sehr hoch, was eine ausgezeichnete Freisetzung des Östrogens und seine anschließende perkutane Absorption gewährleistet.
Das östrogenhaltige Gelpräparat steht zur Behandlung jedweder Erkrankung zur Verfügung, welche durch die Verabreichung von Östrogen behandelt werden kann. Folglich kann das östrogenhaltige Gelpräparat der vorliegenden Erfindung von Nutzen sein zur Verhinderung und Behandlung von z.B. abnormer Knochenbrüchigkeit (Fragilitas Ossium), Prostatakrebs, Amenorrhoe, einem anovulatorischen Zyklus, einem abnormen Menstruationszyklus (ausbleibende oder mehrfache Regel), Menstruationsstörungen (Hypomenorrhoe oder Hypermenorrhoe), Dysmenorrhoe, verlängerter Menstruationsblutung, Uterushypoplas ie, Eierstockschäden, Menopausensyndrom, herabgesetzter Milchproduktion und Unfruchtbarkeit bei Mensch und Tier.
Die durch das östrogenhaltige Gelpräparat der vorliegenden Erfindung freigesetzte Östrogendosis kann in weiten Grenzen schwanken in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Mensch oder Tier, der Schwere der Erkrankung und der Diagnose des Arztes. Wenn das Gelpräparat auf die Haut aufgetragen wird, wird das Östrogen im allgemeinen mit einer Geschwindigkeit von 0,1 bis 3 ug/cm²/h und vorzugsweise 0,3 bis 1 ug/cm² /h freigesetzt.
Natürlich kann es in einer Dosis verabreicht werden, die kleiner als die Untergrenze ist oder die Obergrenze überschreitet, wie sie oben angegeben sind, in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung des Patienten oder der Diagnose eines Arztes, wie vorstehend beschrieben. Das vorgenannte Präparat der vorliegenden Erfindung kann kontinuierlich während eines Zeitraums von einem Tag bis zu mehreren Monaten verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele ausführlicher beschrieben.
In den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen beziehen sich alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht.

BEISPIEL 1

75 Teile 2-Ethylhexylacrylat, 22 Teile N-Vinyl-2-pyrrolidon und 3 Teile Acrylsäure wurden in Ethylacetat unter einer Inertgasatmosphäre copolymerisiert, um dadurch eine Acrylcopolymerlösung zu ergeben.
Zu 47,5 Teilen des Feststoffgehalts der vorstehenden Lösung wurden 2,5 Teile Östradiol und 50 Teile Isopropylmyristat zugegeben. Zu 99,8 Teilen des vorstehenden Acrylcopolymers wurden 0,2 Teile Aluminiumtris(acetylacetonat), welches in Form einer 10%igen Lösung in Acetylaceton vorlag, zugegeben. Ferner wurde Ethylacetat zugegeben, um die Viskosität des Gemisches einzustellen.
Die so erhaltene viskose Lösung wurde auf eine Polyestertrennfolie (Dicke: 75 um) derart aufgetragen, daß sich nach dem Trocknen eine Dicke von 40 um ergab. Nach dem Trocknen und Vernetzen war eine vernetzte Gelschicht gebildet.
Die so erhaltene vernetzte Gelschicht wurde auf die Faservliesseite eines Laminatfilms (d.h., ein Substrat) angeklebt, welcher durch Extrudieren von Polyester mit einer Dicke von 2 um auf einem Polyesterfaservlies (12 g/m²) erhalten wurde. So wurde ein Gelpräparat der vorliegenden Erfindung erhalten.

BEISPIEL 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Isopropylmyristat durch Ethyloleat ersetzt wurde und daß das als Vernetzungsmittel eingesetzte Aluminiumtris(acetylacetonat) durch Ethylacetataluminiumdiisopropylat ersetzt wurde. So wurde ein Gelpräparat der vorliegenden Erfindung erhalten.

BEISPIEL 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Isopropylmyristat durch Octylpalmitat ersetzt wurde und daß das als Vernetzungsmittel eingesetzte Aluminiumtris(acetylacetonat) durch ein trifunktionelles Isocyanat (Coronate HL , hergestellt von Nippon Polyurethane Co., Ltd.) ersetzt wurde. So wurde ein Gelpräparat der vorliegenden Erfindung erhalten.

BEISPIEL 4

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Isopropylmyristat durch Isotridecylmyristat ersetzt wurde. So wurde ein Gelpräparat der vorliegenden Erfindung erhalten.

BEISPIEL 5

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Östradiol durch Östron ersetzt wurde. So wurde ein Gelpräparat der vorliegenden Erfindung erhalten.

BEISPIEL 6

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Östradiol durch Ostriol ersetzt wurde. So wurde ein Gelpräparat der vorliegenden Erfindung erhalten.

VERGLEICHSBEISPIEL 1

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2,5 Teile Östradiol zu 97,5 Teilen des Feststoffgehalts der Acrylcopolymerlösung, die in Beispiel 1 erhalten wurde, zugegeben wurden, und daß weiterhin Ethylacetat zugegeben wurde, um die Viskosität zu regeln. So wurde ein vernetztes perkutanes Präparat, das frei von jeglichem flüssigen Bestandteil war, erhalten.

VERGLEICHSBEISPIEL 2

Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 5 Teile Östradiol zu 95 Teilen des Feststoffgehalts der Copolymerlösung zugegeben wurden. So wurde ein vernetztes perkutanes Präparat, das frei von jeglichem flüssigen Bestandteil war, erhalten.

VERGLEICHSBEISPIEL 3

Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß kein Vernetzungsmittel zugegeben wurde. So wurde ein unvernetztes perkutanes Präparat, das frei von jeglichem flüssigen Bestandteil war, erhalten.

VERGLEICHSBEISPIEL 4

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß kein Vernetzungsmittel zugegeben wurde. So wurde ein unvernetztes Gelpräparat, welches den flüssigen Bestandteil enthielt, erhalten.
Dieses Gelpräparat zerbröselte aufgrund der geringen Kohäsionskraft. So konnte es dem Test, der nachfolgend beschrieben wird, nicht unterzogen werden.

VERGLEICHSBEISPIEL 5

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2,5 Teile Östradiol und 15 Teile Isopropylmyristat zu 82,5 Teilen des Feststoffgehalts der Acrylatcopolymerlösung zugegeben wurden. So wurde ein vernetztes Gelpräparat, welches den flüssigen Bestandteil enthielt, erhalten.

TESTBEISPIEL

Jedes der in den vorstehenden Beispielen und Vergleichsbeispielen erhaltenen Östradiolgelpräparate wurde zu einem Stück mit 20 cm² (40 mm x 50 mm) zurechtgeschnitten und dann bei 40ºC bei einer relativen Feuchtigkeit von 75% zwei Wochen lang aufbewahrt. Danach wurden diese Proben den folgenden Tests unterzogen.
Tabelle 1 und Fig. 1 und 2 zeigen die Ergebnisse.

Kaninchenpflastertest

Jede der in den Beispielen und Vergleichsbeispielen erhaltenen Proben wurde auf eine Stelle am Rücken eines Kaninchens, von der das Haar entfernt worden war, 48 Std. lang aufgetragen. Dann wurde die Menge des in die Haut übergegangenen Östradiols aus der Differenz der Östradiolgehalte in der Probe vor und nach der Auftragung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Test der Freisetzung in Wasser

Dieser Test wurde gemäß dem im japanischen Arzneimittelbuch (The Pharmacopeia of Japan) angegebenen Paddeltest durchgeführt.
Im einzelnen wurde jede Probe an einer Edelstahlfeder befestigt und in 800 ml entgastes destilliertes Wasser bei 32ºC eingetaucht. Dann wurde das Wasser mit 50 Upm gerührt, und der Extrakt wurde zu bestimmten Zeitintervallen gesammelt. Jede so erhaltene Extraktprobe wurde einer Hochleistungsflüssigchromatographie unterworfen, um dadurch die Konzentration des freigesetzten Östradiols zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 und 2 gezeigt. TABELLE 1 In die Haut übergegangenes Östradiol (ug) Beispiel Vergleichsbeispiel
Wie Tabelle 1 und die Figuren 1 und 2 zeigen, weist das östrogennaltige Gelpräparat gemäß der vorliegenden Erfindung den Übergang einer extrem großen Menge Östradiol in die Haut auf und setzt im Vergleich zu den Vergleichsprodukten eine extrem große Menge Östradiol frei.

Claims

1. Östrogenhaltiges Gelpräparat, umfassend ein Substrat mit einer vernetzten Gelschicht auf einer Oberfläche davon, die durch Vernetzen einer Zusammensetzung gebildet ist, welche die folgenden Bestandteile (a) bis (c) umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis des Bestandteils (b) zu dem Bestandteil (c) 1,0/0,25 bis 1,0/2,0 beträgt:

(a) Östrogen;

(b) ein Acrylatpolymer; und

(c) einen flüssigen Bestandteil, der mit dem Bestandteil (b) verträglich ist und die vernetzte Gelschicht mäßig weichmacht.

2. Östrogenhaltiges Gelpräparat nach Anspruch 1, worin der Bestandteil (b) ein Acrylcopolymer ist, das durch Copolymerisieren eines Alkyl(meth)acrylats, eines Vinylmonomers mit einem gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom an einer Seitenkette des Vinylmonomers und (Meth)acrylsäure erhalten wird.

3. Östrogennaltiges Gelpräparat nach Anspruch 1, worin der Bestandteil (a) Östradiol ist.

4. Östrogennaltiges Gelpräparat nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis des Bestandteils (b) zu dem Bestandteil (c) 1,0/0,4 bis 1,0/2,0 beträgt.

5. Östrogenhaltiges Gelpräparat nach Anspruch 4, worin das Gewichtsverhältnis des Bestandteils (b) zu dem Bestandteil (c) 1,0/0,6 bis 1,0/1,8 beträgt.

6. Östrogenhaltiges Gelpräparat nach Anspruch 1, worin der Gehalt des Östrogens 20 Gew.-% oder weniger, bezogen auf die Gesamtmenge der vernetzten Gelschicht, beträgt.

7. Östrogenhaltiges Gelpräparat nach Anspruch 6, worin der Gehalt des Östrogens 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der vernetzten Gelschicht, beträgt.

8. Östrogenhaltiges Gelpräparat nach Anspruch 7, worin der Gehalt des Östrogens 1 bis 8 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der vernetzten Gelschicht, beträgt.

9. Östrogenhaltiges Gelpräparat nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung weiterhin ein Vernetzungsmittel, ausgewählt aus einem trifunktionellen Isocyanat, einem Metallalkoholat, und einer Metallchelatverbindung, umfassend Titan oder Aluminium, in einer Menge von 0,01 bis 2,0 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Acrylatpolymers umfaßt.

10. Östrogennaltiges Gelpräparat nach Anspruch 1, worin die Dicke der vernetzten Gelschicht 10 bis 300 um beträgt.

11. Östrogenhaltiges Gelpräparat nach Anspruch 10, worin die Dicke der vernetzten Gelschicht 40 bis 150 um beträgt.