WO1998002147A2

WO1998002147A2 - Transdermale therapeutische systeme

Info

Publication number: WO1998002147A2
Application number: PCT/DE1997/001517
Authority: WO
Inventors: Ralph Lipp; Clemens Günther
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-07-11
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 1998-01-22
Also published as: EP0914101A2; DE19629468A1; US20010009673A1; AU3539297A; WO1998002147A3

Abstract

Es werden transdermale therapeutische Systeme für die kontrollierte Abgabe von Gestagenen der zweiten und dritten Generation, die in einer Matrix zumindest teilweise gelöst sind und gegebenenfalls von Estrogenen beschrieben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß ihre Matrix ein Copolymerisat eines oder mehrerer Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel (I), worin X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom, oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und eines N-Vinyllactams der allgemeinen Formel (II), worin n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet, ist.

Description

Transdeπnale therapeutische Systeme

Die Erfindung betriffl transdermale therapeutische Systeme für die kontrollierte Abgabe von Gestagenen der zweiten und dritten Generation, die in einer Matrix zumindest teilweise gelöst sind und gegebenenfalls von Estrogenen, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß ihre Matrix ein Copolymerisat eines oder mehrerer Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I

CH₂=C^ _(I)>

X-R2 worin

X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert,

R\ ein Wasserstofifatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und eines N-Vinyllactams der allgemeinen Formel π

woπn n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet, ist, wobei die in der Matrix gelösten steroidalen Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum im wesentlichen nicht auskristallisieren.

Insbesondere betrifft die Erfindung solche transdermalen therapeutischen Systeme, deren Matrix ein Copolymerisat ist, welches pro mol N-Vinyllacton der allgemeinen Formel II 0,5 bis 2,5 mol und vorzugsweise 0,75 bis 1,5 mol eines oder mehrerer Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I enthält. Transdermale therapeutische Systeme (TDS) sind bekanntlich mehrschichtig aufgebaute Pflaster, die auf der Haut fixiert werden und den Wirkstoff percutan über einen längeren Zeitraum kontinuierlich abgeben. Im wesentlichen bestehen transdermale therapeutische Systeme aus einer für Wasser, Penetrationsverstärker und Wirkstoffe impermeablen Abdeckfolie, einer Matrix, die den Hauthaftklebstoff, Penetrationsverstärker und Arzneistoff umfaßt und einer ablösbaren Schutzfolie.

Hohe Konzentrationen an gelöstem Wirkstoff in der Matrix transdermaler therapeutischer Systeme ermöglichen in der Regel einen hohen Wirkstofffiuß durch die Haut. Insbesondere wird in jüngster Zeit häufig von sogenannten übersättigten Systemen berichtet, die den gewünschten hohen transdermalen Fluß von Arzneistoffen ermöglichen (K. H. Ziller et al., Pharm. Ind. 52, (1990), 1017 fi).

Ein Problem solcher übersättigten Lösungen ist die ungenügende Lagerstabilität. Wenn es sich bei den eingearbeiteten Wirkstoffen um schwer lösliche, gut kristallisierende Verbindungen handelt, wie dies bei Gestagenen und Estrogenen der Fall ist, muß mit Kristallisationsvorgängen während der Lagerung gerechnet werden. Diese Neigung zur Kristallbildung respektive zum Kristallwachstum ist beispielsweise bei Suspensionen und übersättigten Lösungen von Steroidhormonen bekannt (M. Kunert-Brandstätter et al., Sei. Pharm., 35. (1967), 287 flf). Dieses Phänomen trifft auch auf übersättigte Lösungen schwer löslicher Stoffe in Acrylatkleber-Enhancer-Gemischen zu.

Auf Grund des Kristallisationsvorgangs verschiebt sich der Anteil von gelöstem zu kristallisiertem Wirkstoff. Hierbei kann gegebenenfalls sogar die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs im System unterschritten werden (Jian-wei Yu et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 12, (1991), 1883 ff). Zusätzlich fuhrt das Kristallwachstum zur Reduktion der Kristalloberflächen, wodurch die Lösungsgeschwindigkeit während der Applikation herabgesetzt wird.

In den japanischen Patentanmeldungen JP-A 02,196,714 - (ref. CA. 113,1990) und JP-A 04,342,532 wurden transdermale therapeutische Systeme beschrieben, die Norethisteron als Gestagen der sogenannten ersten Generation oder Estradiol als Wirkstoffe in einer Matrix eines Copolymerisates aus Acrylsäure-2-ethylhexylester und N-Vinylpyrrolidon enthalten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, transdermale therapeutische Systeme zur Verfügung zu stellen, die Gestagene der sogenannten zweiten und dritten Generation gegebenenfalls in Kombination mit Estrogen enthalten, welche sich dadurch auszeichnen, daß die steroidalen Wirkstoffe im wesentlichen nicht auskristallisieren.

Diese Aufgabe wurde durch die vorliegende Erfindung gelöst.

Gestagene der sogenannten zweiten und dritten Generation sind beispielsweise das Levonorgestrel, das Gestoden, das Desogestrel, das 3-Keto-desogestrel, das Norgestimat, das Dienogest, das Dihydrospirenon und das Cyproteron sowie dessen Acetat.

Geeignete Estrogene gemäß der vorliegenden Erfindung sind sowohl natürliche Estrogene wie beispielsweise das Estradiol sowie seine Ester, wie zum Beispiel Estradiolester, als auch synthetische Estrogene wie das Ethinylestradiol und insbesondere das 14α,17α- Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (WO-88/01275) und das 14α,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol (WO-91/08219).

Die als Matrix benötigten Copolymerisate können käuflich erworben werden, wie zum Beispiel das in der "TSR Adhesive Solution" der japanischen Firma Sekisui enthaltene Copolymere.

Die erfindungsgemäßen transdermalen Systeme können gegebenfalls zusätzlich 1 bis 35% vorzugsweise 5 bis 20% eines wasserlöslichen Polymers von Vinylpyrrolidon wie z.B Polyvinylpyrrolidon (z.B. Kollidn 12PF, KoUidon 17PF, Kollidon 25, Kollidon 30 der Firma BASF, Ludwigshafen, Deutschland oder eines wasserlöslichen Copolmerisates von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat (z.B. Kollidon VA 64, BASF) enthalten.

Andererseits können sie aber auch in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Lösung oder Emulsion der Vinylgruppen haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I und der N-Vinyllactame der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Radikalbildnern wie Peroxide (wie Benzoylperoxid oder Laurylperoxid), sowie gegebenenfalls Vernetzern, Regelsubstanzen und Telogenen (wie Hexamethyldiisocyanat, Diphenylmethandiisocyanat, Hexamethylenglycol und Trimethylpropanol-triacrylat) polymerisiert (Houben-Weyl: "Methoden der organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, DE-Stuttgart, 4te Auflage, Band XTV71, p 100 ff).

Geeignete Vinylgruppen haltige Ester und Amide der allgemeinen Formel I sind beispielsweise: a) Vinylester, wie das Vinylacetat, das Vinylpropionat, das Vinylpivalat oder das Vinyl-2- ethylhexanoat (Ul nann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol A 22, 1993,1 ff), b) Methacrylsäureester, wie der Methacrylsäuremethylester, der Methacrylsäure-tert- butylester, der Methacrylsäureallylester und der Methacrylsäure-2-ethylheylester (UUmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol A 21, 1992, 473 ff) und insbesondere c) Acrylsäure und deren Ester und Amide, wie das Acrylsäureamid, der Acrylsäure- methylester, der Acrylsäureethylester, der Acrylsäure-2-hydroxyethylester, der Acrylsäureallylester und derAcrylsäure-2-ethyIhexylester (UUmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol. A 21, 1992, 157 S).

Geeignete Vinyllactame der allgemeinen Formel II sind da N-Vinylpiperidon, das N- Vinylcaprolactam und insbesondere das N- Vinylpyrrolidon (UUmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol A 21, 752 ff).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme selbst kann ebenfalls unter den Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984 - 1986 and Enhancers"; siehe beispielsweise auch die WO 90/04398, WO 93/08795 und WO 95/22322).

So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System hersteUen, welches aus

a) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an der Deckschicht haftenden, den oder die Wirkstoffe), und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel und sonstige Hilfsstoffe enthaltende Matrixschicht(en) bestehend aus einem selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedeckten oder umgebenen Copolymerisat eines oder mehrer Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I

woπn

X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert,

Rj ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R₂ ein Wasserstofifatom, oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darsteUt,

und eines N-Vinyllactams der allgemeinen Formel II

(CH2)ή —P=0 cπ_>.

CH=CH₂ worin n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet, und einer abziehbaren Schutzschicht,

oder aus b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkenden Mittel enthaltenden Haftkleber versehenen Abdeckung, ein oder zwei, eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende mittels einer Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, den oder die Wirkstoffe) und gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel und sonstige Zusätze enthaltende Matrixschicht(en) bestehend aus einem Copolymerisat eines Vinylgruppen-haltigen Esters und Amids der allgemeinen Formel I

worin

X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert, Rl ein Wasserstofifatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

und eines N- VinyUactams der allgemeinen Formel II

woπn n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet, und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.

Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a) stellt ein einfaches Matrixsystem dar. Es kann beispielsweise von runder, ovaler oder rechteckiger Form sein und beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von bis zu 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch und penetrationsverstärkenden Mitteln, 30 bis 70 Gewichtsprozent des Copolymerisats, aufgefüllt zu 100 Gewichtsprozent mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen. Nach dem Trocknen kann auf diese Schicht eine zweite und gewünschtenfalls später sogar eine dritte gegebenenfalls Wirkstoff, penetrationsverstärkende Mittel und Kleber enthaltende Schicht aufgetragen und getrocknet werden. Dann wird das Matrixsystem mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen.

Verwendet man als Matrixsystem ein Copolymerisat, das nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaftkleber abdecken oder umgeben werden.

Geeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder Ester niederer Carbonsäuren wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether wie Tetrahydrofüran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol oder auch niedere Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Tetrachlorethan. Es bedarf keiner Erläuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind. Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Ethanol, 1,2-Propanol, oder Benzylalkohol, Fettalkohole oder Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoflfatomen wie der Laurylalkohol, der Cetylalkohol, die Stearinsäure oder die Ölsäure, oder Fettsäureester und Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen. Fettsäureester, die sich als Penetrationsverstärker eignen, sind beispielsweise solche der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure und Palmitinsäure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Isopropylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinsäureester. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure oder Ölsäure, wie deren Methylester oder insbesondere deren Isopropylester. Geeignete Dicarbonsäureester sind beispielsweise das Diisopropyladipat, das Düsobutyladipat und das Diisopropylsebacat.

Weitere penetrationsverstärkende Mittel sind Phosphatid-Derivate, wie das Lecitin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie zum Beispiel das Dimethylisosorbid. Gemische dieser penetrationsverstärkenden Mittel sind selbstverständlich ebenfalls geeignet.

Als Schutzschicht eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systeme anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.

Als Deckschicht kann man bei diesen Systemen beispielsweise 10 bis 100 μm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert verwenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 μm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm .

Bei mehrschichtigen Matrixsystemen kann beispielsweise in die an der undurchlässigen Deckschicht aufgetragene Matrix das Gestagen und gegebenenfaUs Penetrationsverstärker eingebracht werden, während die darunter befindliche Schicht oder Schichten die Estrogene und gegebenenfalls ebenfalls Penetrationsverstärker enthält. Andererseits ist es aber auch möglich, in einem solchen transdermalen System mehrere wirkstoffhaltige Matrixschichten nebeneinander anzuordnen.

Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante b) kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt hergestellt werden:

Eine Abdeckung wird mit einem Hauthaftkleber beschichtet. Dann klebt man auf diese jeweils ein bis drei, mit einer Abdeckung versehenen, gemäß Variante a) hergestellte Areale, die den oder die Wirkstoffe) und gegebenenfalls penetrationsverstärkenden Mittel enthalten, so auf, daß die Abdeckung einen ausreichenden Rand zur Befestigung auf der Haut und bei mehreren Arealen auch ausreichende Zwischenräume besitzt und versieht sie mit einer abziehbaren Schutzschicht. Die in diesen Matrixsystemen verwendeten Materialien können die gleichen sein wie die bei der Variante a) benutzten.

Die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System zeichnen sich gegenüber denen aus dem Stand der Technik bekannten Systemen dadurch aus, daß sie selbst bei einer sehr hohen Konzentration an Gestagenen der zweiten und dritten Generation gegebenenfaUs in Kombination mit einem Estrogen in der Matrix über einen längeren Zeitraum im wesentlichen keine Wirkstoffkristaüe gebildet werden.

Es wurde bereits erwähnt, daß die erfindungsgemäßen Mittel eine ausgezeichnete Lagerfähigkeit besitzen. So sind zum Beispiel transdermale therapeutische Systeme, die 5% Gestoden, 2% Levonorgestrel, Gemische aus 2% Levonorgestrel und 2% Estradiol oder aus 4%Gestoden und 4% Estradiol in einem Hauthaftkleber der Firma Sekisui (bestehend aus einem Copolymerisat aus 35% Vinylpyrrolidon und 65% 2-Ethylhexylacrylat) enthalten, selbst nach lOmonatücher Lagerung bei 25°C im mikroskopischen Bild kristallfrei, während die entsprechenden Systeme in einem Polymerisat von reinem 2-Ethylhexylacrylat bereits nach dreimonatiger Lagerung bei 25°C kristaUhaltig sind.

Unter im wesentlichen kristaUfrei gemäß vorliegender Erfindung wird verstanden, daß die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme bei einer 2% Gestagenbeladung über einen Lagerzeitraum von 25 Monaten bei 25°C im mikroskopischen Bild kristallfrei sind.

Die Konzentration des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systemen ist naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs abhängig und beträgt bei Gestagenen und Estrogenen üblicherweise 0, 1 bis 25 Gewichtsprozent, wobei 0,5 bis 5 Gewichtsprozent bevorzugt sind. Besonders bevorzugt ist eine Konzentration von 0,5 bis 2,5% Levonorgestrel und 1 bis 5% Estradiol.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen ledigüch zur näheren Erläuterung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme und soUen in keiner weise einschränkend wirken. Beispiel 1

0,5 g Levonorgestrel werden in 5 g Isopropanol suspendiert und nach 30minütigem Rühren zu 68,1 g einer 36%igen Lösung eines Copolymerisates von Vinylpyrrolidon und 2-

Ethylhexylacrylat in Ethylacetat (TRS-Adhesive Solution der Firma Sekisui, Osaka, Japan) gegeben. Es wird mit Isopropanol auf 95 g aufgefüllt und solange gerührt, bis alles

Levonorgestrel gelöst ist. GegebenenfaUs wird die Ansatzmischung hierzu auf 35°C erwärmt oder mit Ultraschall behandelt. Die kristallfreie Lösung wird mittels einer Rakel auf einer Abziehfolie (=Release Liner, z.B. einseitig silikonisierte Polyesterfolie der Firma

Bertek, Vermont, U.S.A.) gestrichen, so daß ein Trockenbeschichtungsgewicht von 100 g/m² entsteht.

Im Anschluß werden die flüchtigen Lösungsmittel durch 20minütiges Trocknen bei 70°C entfernt und danach eine Abdeckfolie (=Backing, z.B.Saran-Hytel-Colaminat der Firma

Bertek, Vermont U.S.A) auf die Klebermatrix laminiert. Aus dem so erhaltenen dreischichtigen Produkt werden Transdermalsysteme von 20 cm² ausgestanzt und einzeln verpackt.

Beispiel 2

Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter zusätzlicher Verwendung von 1,0 g Estradiol, wobei der Anteil an TSR Adhesive Solution entsprechend auf 66,7 g vermindert wird, wird ein transdermales therapeutisches System hergesteUt.

Beispiel 3

Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 2,0 g Gestoden und

63,9 g TSR Adhesive Sulution wird ein transdermales therapeutisches System hergestellt. Beispiel 4

Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 2,0 g Gestoden, 2,0 g Estradiol, 5,0 g Laurylalkohol und 58,3 g TSR Adhesive Solution wird ein transdermales therapeutisches System hergesteüt.

Beispiel 5

100.0 g Acrylsäure-2-ethylhexylester, 32,5 g N- Vinylpyrrolidon und 15 mg

Hexamethylenglycol-di-methacrylsäureester werden mit 23,4 g Ethylacetat versetzt.

Dann erwärmt man die Lösung, welche 85 Gewichtsprozent Monomere enthält, auf 60°C, versetzt sie langsam in einer Stickstoffatmosphäre anteilweise mit Laurylperoxid in

Ethylacetat und polymerisiert 32 Stunden lang.

Die so erhaltene Polymeren-Lösung in Ethylacetat kann unter in gleicher Weise wie die käuflich erworbene TRS-Adhesive Solution in Beispiel 1 bis 4 zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen verwendet werden.

Beispiel 6

Herstellung eines TTS mit 2% Levonorgestrel in der Matrix

242 mg Levonorgestrel werden in 5 g Isopropanol und 6,0 g einer 30 %igen Lösung eines

Copolymerisats von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat (KollidonVA 64 der Firma BASF,

Ludwigshafen, Deutschland) suspendiert und nach 5minütigem Rühren sowie 30minütiger

UltraschaUbeschalung zu 28,64 g einer 36%igen Lösung eines Copolymerisates von

Vinylpyrrolidon und 2-Ethylhexylacrylat in Ethylacetat (TRS-Adhesive Solution der Firma

Sekisui, Osaka, Japan) gegeben. Es wird mit Isopropanol auf 95 g aufgefüllt und solange gerührt, bis der Ansatz kristallfrei ist. Die kristallfreie Lösung wird mittels einer Rakel auf einer Abziehfoüe (=Release Liner, z.B. einseitig süikonisierte Polyesterfolie der Firma

Bertek, Vermont U.S.A) auf die Klebermatrix laminiert. Aus dem so erhaltenen dreischichtigen Produkt werden Transdermalsysteme von 20 cm² ausgestanzt und einzeln verpackt. Für transdermale therapeutische Systeme mit anderen Beladungen an Levonorgestrel beziehungsweise Estradiol-Hemihydrat werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Mengen analog dem Beispiel 6 eingesetzt:

Bestimmung der perkutanen Resorption

Die Bestimmung von Ausmaß und Geschwindigkeit der perkutanen Resorption durch die erfindungsgemäßen Mittel kann erfolgt mittels in vitro-Testung.

Frisch bereitete und von subkutanem Fett befreite VoUhaut der haarlosen Maus wird in eine Franz-DiffüsionszeUe eingespannt, die als Akzeptormedium 50 %ige Polyethylenglykol- (MW 400)-Lösung enthält. Nach Applikation eines Matrix-TTS wird der Konzentrationszeitverlauf des Steroids im Akzeptormedium mittels einer geeigneten Analytik bestimmt. Die in Tabelle 1 aufgeführten Levonorgestrel- und Estradiol enthaltenden Matrix-TTS wurden in diesem Modell getestet.

Tab. 1 : Steroid-Beladung der getesteten Matrix-TTS

Beispiel Levonorgestrel Estradiol

6 2 % —

7 2 % 4 %

8 1 % 2 %

9 0.5 % 1 %

Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die in diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse:

• die perkutane Resorption von Levonorgestrel steigt in Abhängigkeit von der Steroid- Konzentration des TTS

• die zusätzliche Beladung des Levonorgestrel-TTS mit Estradiol beeinflußt nicht die perkutane Resorption von Levonorgestrel Tab. 2: Mittlerer perkutaner Levonorgestrel-Fluß [ng/cm²/h] in vitro nach Applikation von TTS auf die Haut der haarlosen Maus

Beispiel Levonorgestrel Estradiol

7 2 % 4 % 237

8 1 % 2 % 125

9 0.5 % 1 % 50

Die Ergebnisse zeigen, daß der perkutane Levonorgestrel-Fluß mit dem erfindungsgemäßen Mittel gegenüber anderen TTS, die den heutigen Stand der Technik repräsentieren, verbessert werden kann, weil das erfindungsgemäße Mittel eine höhere Steroidbeladung erlaubt.

Claims

Patentansprüche

1. Transdermale therapeutische Systeme für die kontrollierte Abgabe von Gestagenen der zweiten und dritten Generation, die in einer Matrix zumindest teilweise gelöst sind und gegebenenfalls von Estrogenen, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Matrix ein Copolymerisat eines oder mehrer Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I

CH₂=C (I),

X-R2 worin

X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert, R\ ein Wasserstofifatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R₂ ein Wasserstofifatom, oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und eines N-VinyUactams der allgemeinen Formel II

worin n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet, ist, wobei die in der Matrix gelösten steriodalen Wikstoffe über einen längeren Zeitraum im wesentüchen nicht auskristallisieren.

2. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, deren Matrix ein Copolymerisat ist, welches pro mol N-VinyUacton der allgemeinen Formel II 0,5 bis 2,5 mol eines oder mehrere Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der aUgemeinen Formel I enthält.

3. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, deren Matrix ein Copolymerisat ist, welches pro mol N-VinyUacton der aUgemeinen Formel II 0,75 bis 1,5 mol eines oder mehrere Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I enthält.