EP0848620A1 - Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ester des 3-ketodegestrel - Google Patents

Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ester des 3-ketodegestrel

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Publication number
EP0848620A1
EP0848620A1 EP96925717A EP96925717A EP0848620A1 EP 0848620 A1 EP0848620 A1 EP 0848620A1 EP 96925717 A EP96925717 A EP 96925717A EP 96925717 A EP96925717 A EP 96925717A EP 0848620 A1 EP0848620 A1 EP 0848620A1
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EP
European Patent Office
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ethyl
dinor
methylene
hydroxy
pregn
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP96925717A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralph Lipp
Christian Ewers
Clemens Günther
Jutta Riedl
Ulrich Täuber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
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Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0848620A1 publication Critical patent/EP0848620A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives

Definitions

  • the invention relates to an agent for transdermal application, which is characterized in that it is esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-ll-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3- one with 1 to 20 carbon atoms in the ester residue optionally in combination with one or more estrogens.
  • esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one are characterized by the general formula
  • R represents an acyl radical having 1 to 20 carbon atoms.
  • the invention preferably relates to agents for transdermal application containing esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-ones with 2 to 12 carbon atoms in the acyl radical and in particular those agents which contain alkanoyl esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-11-methylene-18, 19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one with 2 to 8 carbon atoms in the alkanoyl radical .
  • Suitable as hitherto unknown esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one are its acetate, its butyrate and in particular its hexanoate are highlighted, which are also the subject of the present invention and the manufacture of which will be described later.
  • 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one itself is known to be a substance with exceptionally high gestagenic activity, which in the form of its prodrug 13 -Ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17 ⁇ - pregn-4-en-17ß-ol (J. of Steroid Biochem., U, 1981, 175ff and Europ. J.of Clin. Pharmakol., J5, 1979, 349ff), in combination with estrogen-active compounds for the manufacture of agents to be administered orally with an anti-conception effect (Marvelon®).
  • esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one surprisingly, optionally in combination with one or more Estrogens can often be used better for the preparation of an agent for transdermal application of the active ingredients than combination preparations which contain the 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-ll-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn -3-one included.
  • the exceptionally high transdermal flows can be explained in particular by the surprisingly favorable solubilities that are available for the esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn- 3-ons were found in the usual skin pressure sensitive adhesives and their mixtures with cosolvents or penetration enhancers. Due to this property, highly loaded and stable matrix transdermal systems with molecularly dispersed pro-drugs can now be produced for the first time. Even drug loads that are on a molecular basis 15 times higher than those for 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-1 l-methylene-18, 19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3 -Only realizable, lead to stable systems.
  • the agent according to the invention can also contain one or more estrogens in addition to the gestagen.
  • Suitable estrogens are, for example, estradiol, estriol, ethinyl estradiol, mestranol, 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol (WO 88/01275), 14 ⁇ , 17 ⁇ -Ethanoestra- l, 3,5 (10) -triene-3,16 ⁇ , 17ß-triol (WO 91/08219) and their esters (EP-A 163596), such as the estradiol dipropionate, the estradiol di-xanoate and the estradiol didecanoate.
  • these combination preparations according to the invention preferably contain 1 to 3, in particular 1 to 2, estrogens.
  • the active ingredient or the active ingredient mixture can be dissolved or suspended in suitable volatile solvents and / or penetration-enhancing agents.
  • the solutions or suspensions obtained can be mixed with the usual auxiliaries, such as matrix formers and bactericides and, if appropriate, filled into conventional metering containers after sterilization.
  • auxiliaries such as matrix formers and bactericides
  • Suitable volatile solvents are, for example, lower alcohols, ketones or lower carboxylic acid esters such as ethanol, isopropanol, acetone or ethyl acetate, polar ethers such as tetrahydrofuran, lower hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane or gasoline or else halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, trichlorofluoride and trichlorofluoromethane. There is no need to explain that mixtures of these solvents are also suitable.
  • Suitable penetration-enhancing agents are, for example, monohydric or polyhydric alcohols, such as ethanol, 1,2-propanediol or benzyl alcohol, saturated and unsaturated fatty alcohols with 8 to 18 carbon atoms, such as lauryl alcohol or cetyl alcohol, hydrocarbons such as mineral oil, saturated and unsaturated fatty acids with 8 to 18 Carbon atoms, such as stearic acid or oleic acid, fatty acid esters with up to 24 carbon atoms or dicarboxylic acid diesters with up to 24 carbon atoms.
  • monohydric or polyhydric alcohols such as ethanol, 1,2-propanediol or benzyl alcohol
  • saturated and unsaturated fatty alcohols with 8 to 18 carbon atoms such as lauryl alcohol or cetyl alcohol
  • hydrocarbons such as mineral oil
  • saturated and unsaturated fatty acids with 8 to 18 Carbon atoms such as stearic acid or oleic acid
  • Fatty acid esters which are suitable for strengthening the penetration are, for example, those of acetic acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, stearic acid, palmitic acid or oleic acid, such as, for example, the methyl esters, ethyl esters, propyl esters, isopropyl esters, butyl esters, sec-butyl esters, isobutyl esters, tert.- Butyl esters or monoglycerol esters of these acids.
  • Particularly preferred esters are those of myristic acid or oleic acid, such as their methyl ester, their isopropyl ester or their monoglycerol ester.
  • Suitable dicarboxylic acid diesters are, for example, diisopropyl adipate, diisobutyl adipate and diisopropyl sebacate.
  • Further penetration-enhancing agents are phosphatide derivatives such as lecithin, terpenes, amides, ketones, urea and its derivatives or ethers such as, for example, diethylene glycol monoethyl ether or dimethyl isosorbide. No further explanation is required that mixtures of these penetration-enhancing agents are also suitable for producing the agent according to the invention.
  • the concentration in which the active ingredient or the active ingredient mixture is optimally dissolved or suspended in the solvent is for the esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-ene -20-yn-3- ons usually 0.01 to 40 weight percent.
  • the concentration is of course dependent on the type of active ingredient used and the desired single dose; in individual cases it must be determined by means of preliminary tests familiar to the person skilled in the art, such as, for example, determining the achievable active ingredient concentrations in plasma, after dermal application of selected systems according to the invention become.
  • active ingredient concentrations of 0.01 to 25 percent by weight of estrogen in the agent according to the invention will also be sufficient here.
  • the weight ratio of the ester of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-l l-methylene-18, 19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one to the estrogen (s) is included the combination preparations at 5: 1 to 1:10.
  • the therapeutically required transdermal daily dose depends on the indication and is in the range of approx. 30-120 ⁇ g 13-ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylene-18, 19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3- on per day.
  • the esters of 13-ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pr ⁇ gn-4-en-20-yn-3-one are metered in equimolar amounts in order to take into account the increase in molecular weight due to the formation of the prodrug .
  • the daily dose for the 13-ethyl-17ß-hydroxy-l l-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one is approx. 40-150 ⁇ g.
  • transdermal flows of up to 0.3 ⁇ g of 13-ethyl-17ß-hexanoyloxyl-ll-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one / cm 2 / h are required. In vitro studies with suitable formulations have shown that these are clearly exceeded.
  • transdermal therapeutic systems are those which are usually used for the percutaneous application of active substances (Yie W. Chien: “Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York and Basel 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 "and” Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers "Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2288).
  • transdermal therapeutic system which consists of
  • a pressure-sensitive adhesive provided with a penetration-enhancing agent, if desired, one to three (each) leaving a pressure-sensitive adhesive border uncovered, attached to the pressure-sensitive adhesive by means of a cover, the ester or esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-1 l-methylene 18, 19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-ons optionally the matrix layer (s) and the removable estrogen (s) and penetration enhancing agents and a removable protective layer, or c) an impermeable cover layer, one to three on or in the cover layer, the ester or esters of 13-ethyl
  • the medicament reservoir (s) containing the estrogen (s) and, if desired, penetration-enhancing agents to three permeable polymer layer (s) for these components of a permeable penetration-containing agent
  • a transdermal therapeutic system according to variant a) represents a simple matrix system. It can, for example, be round, oval or rectangular in shape and can be produced as follows.
  • a solution or suspension of up to 40 percent by weight of active ingredient or mixture of active ingredients, 0-40 percent by weight of a penetration-enhancing agent, 30-70 percent by weight of a medically customary adhesive filled with a suitable volatile solvent at 100 percent by weight is spread on a flat, impermeable cover layer. After drying, a second and, if desired, even a third layer, optionally containing active ingredient, penetration-enhancing agents and adhesive, can be applied to this layer and dried. Then the matrix system is provided with a removable protective layer.
  • the system can additionally be covered or surrounded with a skin adhesive before the removable protective layer is applied.
  • Suitable solvents and penetration-enhancing agents are, for example, the liquids of this type already mentioned.
  • Suitable medically customary adhesives are, for example, polyacrylates, silicones, polyurethanes, block polymers, styrene-butadiene copolymers and natural or synthetic rubbers, such as, for example, polyisobutylenes.
  • Cellulose ethers, polyvinyl compounds or silicates come into consideration as further matrix formers.
  • the usual additives such as tackifying resins and oils, can be added to the matrix obtained.
  • crystallization inhibitors such as Kollidon VA 64 can be used to increase d ⁇ r physical stability of the system can be used as described for example in WO 93/08797.
  • All films that are commonly used in transdermal therapeutic systems are suitable as a protective layer. Such films are siliconized or fluoropolymer coated, for example.
  • 10 to 100 ⁇ m thick films made of polyethylene or polyester can be used as the top layer, optionally pigmented or metallized.
  • the drug layer applied thereon preferably has a thickness of 20 to 500 ⁇ m.
  • the active ingredients are preferably dispensed over an area of 5 to 100 cm 2 .
  • the one or more esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-l l-methyl ⁇ n-18, 19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn- can be added to the matrix applied to the impermeable cover layer.
  • 3-ons and optionally the penetration intensifier are introduced, while the layer or layers below contains the estrogens and possibly also penetration enhancers.
  • a transdermal therapeutic matrix system according to variant b can, for example, also be round, oval or rectangular and can be produced as follows.
  • a cover is coated with a skin pressure sensitive adhesive. Then you glue one to three punched-out areas on each per TTS, provided with an impermeable cover, d ⁇ n or diester es 13 d-ethyl-17ß-hydroxy-ll-methyl-18,19-dinor-17 ⁇ -pr ⁇ gn-4- ⁇ n- 20-yn-3-one, optionally containing the estrogen (s) and penetration-enhancing agent, on matrix layers such that the cover has a sufficient edge for attachment to the skin and in several areas also has and provides an intermediate space removable protective layer.
  • the materials used in this matrix system can be the same as those in variant a.
  • a transdermal thermal rescue system can also be round, oval or rectangular and can be represented as follows; An impermeable film is deformed by heat and / or tension so that one to three 0.1 to 3 ml bulges are formed. This is filled with an active ingredient-containing solution or suspension containing 1-50 percent by weight of active ingredient or mixture of active ingredients with a penetration-enhancing agent.
  • the active ingredient-containing solution or suspension can also be thickened with up to 10% by weight of matrix former.
  • a welded-on or glued-on permeable polymer layer serves to cover the reservoir towards the skin, to which a permeable skin pressure-sensitive adhesive layer and a removable protective layer are applied.
  • the above-mentioned penetration enhancing agents can be used in this system.
  • the permeable polymer layer used is, for example, a 20 to 200 ⁇ m thick film made of cellulose esters, ceilulose ethers, silicones or polyolefin compounds. By varying this polymer layer, the diffusion rate of the active ingredient or mixture of active ingredients can be varied within wide limits.
  • transdermal therapeutic systems with two or three active substance-containing matrix layers or drug reservoirs arranged next to one another, it is often expedient in one of the esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-ones and in the other to introduce the one or more estrogens.
  • the active substance-containing matrix systems or medicinal products can not only contain different active substances but also different penetration-enhancing agents.
  • FIG. 1 shows a cross section through a simple round matrix system according to variant a without the removable protective layer. It consists of the impermeable cover layer 1 and the drug-containing matrix layer 2.
  • Fig. 2 shows a cross section through a matrix system according to variant b without the removable protective layer.
  • Fig. 3 shows the supervision of this system.
  • the system consists of the cover 3, which is provided with a pressure-sensitive adhesive layer 4.
  • Two drug-containing matrix layers 6 and 8 are attached to this pressure-sensitive adhesive layer by means of impervious covers 5 and 7.
  • FIG 4 shows a cross section through a round single-chamber reservoir system according to variant c without the removable protective layer. It consists of the impermeable cover layer 9, the medicinal resin layer 10, the permeable polymer layer 11 and the skin pressure-sensitive adhesive layer 12.
  • FIG. 5 shows a cross section through a round two-chamber reservoir system according to variant c without the removable protective layer. It consists of the impermeable cover layer 13, the two semicircular medicinal agents 14 and 15, the permeable polymer layer 16 and the skin pressure-sensitive adhesive layer 17.
  • An emulsion gel for transdermal application consists, for example, of the active ingredient or mixture of active ingredients, penetration-enhancing agents, emulsifiers (where ambiphilic representatives of the penetration-enhancing agents can be used as emulsifiers) and, if appropriate, matrix formers.
  • a typical formulation consists of 0.1-25 percent by weight of active ingredient or mixture of active ingredients, 0-10 percent by weight of emulsifier, 0-5 percent by weight of matrix former, 0 to 50 percent by weight of penetration-enhancing agents and water at 100 percent by weight.
  • the medium is emulsified in the usual way and, if necessary, mixed with the usual antioxidants, preservatives, etc.
  • Single-phase gels are obtained, for example, by dissolving or suspending the active ingredient or the active ingredient mixture in solvents such as water, lower alcohols or mixtures thereof, optionally with the addition of penetration-enhancing agents and thickening with matrix formers.
  • Typical formulations for such gels contain 0.01-25% by weight of active ingredient or mixture of active ingredients, 1-20% by weight of matrix former, 0 to 40% by weight of penetration-enhancing agents supplemented with the solvent to 100% by weight.
  • these gels can also contain antioxidants, preservatives, etc.
  • a typical spray formulation is, for example, as follows:
  • the blowing agent can be dispensed with.
  • esters according to the invention of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pr ⁇ gn-4-en-20-yn-3-one-containing agent for transdermal application can be used to treat the same diseases be used, such as the previously known agents, for example to be administered orally, which contain highly effective gestagne.
  • the optionally estrogen-containing preparations according to the invention can also be used to prevent conception.
  • the agents according to the invention have particular advantages in the treatment of diseases which require long-term treatment with a relatively high dosage of the active ingredients.
  • the application frequency can be substantially reduced and a much more uniform blood plasma gel can be achieved.
  • estrogen-free monotherapeutics of the present invention appear particularly suitable for treating, for example, endometriosis, gestagen-dependent tumors, benign breast diseases or premenstrual syndrome.
  • transdermal use of estrogens in sequential or continuous combination with esters of 13-ethyl-17 ⁇ -hydroxy-ll-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one offers particular advantages, For example, for the treatment of climacteric complaints, for the prevention of osteoporosis, for cycle regulation and for cycle stabilization.
  • Polyester film of 0.074 mm thickness (Skotchpak * 1009 from manufacturer 3M; polypropylene film (C ⁇ lgard 2500) from the first manufacturer Celanese, liner film Skotchpak 1022 and 1360 from manufacturer 3M; transfer adhesive 9871 from manufacturer 3M, polyacrylic adhesive Jeschrs10 type 1 KG, Oppanol ® B 15SF polyisobutylene adhesive from the manufacturer BASF, G ⁇ lva ® Monsanto type polyacrylate ester adhesive, Dow Coming type X-7- 4502 silicone adhesive and Klucel HXF hydroxypropyl cellulose from the manufacturer Hercules and as crystallization inhibitors Kollidon 12 PF and Kollidon ® VA64 from the manufacturer BASF.
  • A Means for transdermal application
  • the content determination gives an even distribution of active ingredient of 0.08 mg / cm 2 on average.
  • the content determination gives an even distribution of active ingredient of 8 mg / cm 2 on average.
  • the content of 17 ⁇ -acetoxy-13-ethyl-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one is on average 0.5 mg / cm 2 .
  • estradiol 3.5 g of 13-ethyl-17 ⁇ -hexanoyloxy-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4 are added to 112 g of a 50% strength solution of polyacrylic ester adhesive in acetone / benzine -en-20-yn-3-one 7.0 g of isopropyl myristate dissolved or suspended with stirring.
  • the mixture After degassing the mixture, the mixture is applied to a polyester film by means of a coating device in such a way that after removal of the volatile solvent, a uniform film of 70 g / m 2 of solid material is formed. It is then laminated with a siliconized, active ingredient-free liner film.
  • the laminate obtained in this way is cut by means of a punching device into individual plasters of 5 cm 2 area and packed in aluminum foil. The plaster adheres to the skin after peeling off the liner film.
  • estradiol and ester content of 13-ethyl-17 ⁇ -hexanoyloxy-ll-methyl ⁇ n-18,19-dinor-17 ⁇ -pr ⁇ gn-4- ⁇ n-20-yn-3-one is equally 0.35 mg / cm 2nd
  • the matrix system I consists of a matrix layer 8 provided with a polyester film 7 and a combination of 1.0 mg 17 ⁇ -acetyto-13-ethyl-11-methyl-18, 19-dinor-17 ⁇ -pr ⁇ gn-4- ⁇ n-20 -yn-3-one, 5.0 mg isopropyl myristate, 34 mg acrylate adhesive solid and 10 mg Kollidon ® VA64 and has an area of 5 cm 2 .
  • the matrix system II consists of the matrix layer 6 provided with a polyester film 5 with the following composition 2.0 mg estradiol, 10.0 mg isopropyl myristate, 68 mg acrylate adhesive solids and 20 mg Kollidon ® VA64 and has an area of 10 cm 2 .
  • Both matrix systems are glued to a cover film coated with skin pressure sensitive adhesive, as shown in FIG. 3. After lamination and punching out, plasters of the type shown in FIGS. 2 and 3 are produced.
  • a polyester film of 7.4 cm in diameter is deformed by means of tension and heat in such a way that a round bulge of 10 cm 2 area is created. This is with 1 ml of a solution of 2.5 mg of ethynyl-estradiol and 2.5 mg of 17 ⁇ -butyryloxy-13-ethyl-ll-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4- ⁇ n-20-yn- 3-one filled in Dim ⁇ thylisosorbid.
  • a polypropylene or cellulose acetate butyrate film is welded on at the edge.
  • the sealing temperature is between 70 ° C and 100 ° C.
  • Pressure-sensitive adhesive film is transferred to the permeable polymer layer.
  • the patch is lined and packed in aluminum foil.
  • a polyester film is shaped in such a way that two semicircular bulges, each separated by a web, of 7.5 cm 2 in area are formed.
  • Res ⁇ rvoir I is mixed with 0.75 ml ⁇ in ⁇ r suspension of 1.5 mg 17ß-acetoxy-13-ethyl-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one in 1 , 2-propanediol and reservoir 11 filled with 0.75 ml of 3.0 mg of estradiol in 1,2-propanediol.
  • the plaster is completed as described in example 5.
  • Fig. 5 shows a cross section through such a plaster without a liner.
  • the salary reduction results in a homogeneous active ingredient distribution in the gel with values of 95% at 105% of the target value.
  • Example 2 Under the conditions of Example 1, but using acetic anhydride, the 17 ⁇ -acetyl-13-ethyl-l l-methylene-18, 19rdinor-17 ⁇ -pr ⁇ gn-4- ⁇ n-20-yn-3-one with a melting point of 170- 171 ° C manufactured.
  • the 17 ⁇ -butyryloxy-13-ethyl-11-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregn-4-en-20-yn-3-one has a melting point of 118 -119 ° C.

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Abstract

Ein Mittel zur transdermalen Applikation wird beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es Ester des 13-Ethyl-17β-hydroxy-11-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen in Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder zwei Estrogen(en) enthält.

Description

MITTEL ZUR TRANSDERMALEN APPLIKATION ENTHALTEND ESTER DES 3-KETODEGESTREL
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur transdermalen Applikation, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor- 17α-pregn-4-en-20-yn-3-on mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogen(en) enthält.
Diese Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20- yn-3-on sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin R einen Acylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung solche Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en- 20-yn-3-ons mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen im Acylrest und insbesondere solche Mittel die Alkanoylester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18, 19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-ons mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest enthalten. Als geeignete bislang unbekannte Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19- dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons seien dessen Acetat, dessen Butyrat und insbesondere dessen Hexanoat besonders hervorgehoben, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und deren Hersteilung an späterer Stelle beschrieben wird.
13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on selbst ist bekanntlich eine Substanz mit außergewöhnlich hoher gestagener Wirksamkeit, welche in Form ihres Prodrugs 13-Ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-17ß-ol (J. of Steroid Biochem., U, 1981, 175ff und Europ. J.of Clin. Pharmakol., J5, 1979, 349ff), in Kombination mit estrogen wirksamen Verbindungen zur Herstellung von oral zu applizierenden Mitteln mit konzeptionsverhindemder Wirkung (Marvelon®) verwendet wird.
Es wurde nun gefunden, daß die Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19- dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons überraschenderweie gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogenen oft besser zur Herstellung eines Mittels zur transdermalen Applikation der Wirkstoffe verwendet werden kann, als Kombinationspräparate, die das 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-on selbst enthalten.
Durch die Veresterung der 17ß-ständigen Hydroxylgruppe des 13-Ethyl-17ß-hydroxy- ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons werden die phvsikochemischen Eigenschaften dieser Substanz gezielt und bioreversibel im Sinne einer Pro-drug- Bildun Jss verändert.
Vergleicht man die Hautpenetration des Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen- 18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons mit der seiner Ester, so zeichnen sich letztere im allgemeinen durch deutlich höhere transdermale Flüsse aus. Dies gilt vor allem bei der Verarbeitung der Ester in Matrix-Transdermalsystemen, wie beispielsweise solche vom Acrylat-Typ (wie sie an späterer Stelle in Beispiel 2 beschrieben sind).
Die außergewöhnlich hohen transdermalen Flüsse erklären sich insbesondere aus den überraschend günstigen Löslichkeiten, die für die genannten Ester des 13-Ethyl-17ß- hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons in den üblichen Hauthaftklebern und deren Mischungen mit Cosolventien respektive Penetrationsverstärkern gefunden wurden. Aufgrund dieser Eigenschaft können nun erstmals hochbeladene und stabile Matrixtransdermalsysteme mit molekulardispers verteilten Pro-drugs hergestellt werden. Selbst Wirkstoffbeladungen, die auf molekularer Basis um den Faktor 15 höher sind als die vergleichbaren für 13-Ethyl-17 ß-hydroxy-1 l-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on selbst realisierbaren, führen zu stabilen Systemen. Dies ist ein entscheidender Vorteil gegenüber 13-Ethyl- 17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on-haltigen Systemen, die aus der WO 94/04157 vorbekannt sind,da das Konzentrationsgefäile zwischen Transdermalsystemen und Haut maßgeblich für die Höhe der erreichbaren transdermalen Flüsse verantwortlich ist. So ist es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Mittels möglich, mit vergleichsweise kleinen Transdermalsystemen hohe gleichmäßige Flüsse von Estern des 13-Ethyl-17ß- hydroxy-ll-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons zu erzielen.
Es wurde bereits erwähnt, daß das erfindungsgemäße Mittel neben dem Gestagen noch ein oder mehrere Estrogene enthalten kann. Geeignete Estrogene sind beispielsweise das Estradiol, das Estriol, das Ethinylestradiol, das Mestranol, das 14α,17α- Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (WO 88/01275), das 14α,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol (WO 91/08219) und deren Ester (EP-A 163596), wie das Estradioldipropionat, das Estradioldihexanoat und das Estradioldidecanoat. Diese erfindungsgemäßen Kombinationspräparate enthalten neben 1 oder 2 Gestodenestern vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 bis 2 Estrogen(e).
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate kann der Wirkstoff oder das Wirkstoff¬ gemisch in geeigneten flüchtigen Lösungsmitteln und/oder penetrationsverstärkenden Mitteln gelöst oder suspendiert werden. Die erhaltenen Lösungen oder Suspensionen können mit den üblichen Hilfsstoffen, wie Matrixbildnern und Bakteriziden versetzt und gegebenenfalls nach Sterilisation in übliche Dosierbehältnisse abgefüllt werden. Andererseits ist es aber auch möglich, diese Lösungen oder Suspensionen unter Einbeziehung von Emulgatoren und Wasser zu Lotionen oder Salben weiterzuverarbeiten. Man kann auch - gegebenenfalls unter Zugabe von Treibgas - Sprays herstellen, die in den üblichen Dosierbehältnissen abgefüllt werden können.
Geeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder niedere Carbonsaureester wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether, wie Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Cyclohexan oder Benzin oder auch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Trichlortrifiuorethan und Trichlorfluormethan. Es bedarf keiner Erläuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind.
Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Ethanol, 1,2-Propandiol oder Benzylalkohol, gesättigte und ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Mineralöl, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure oder Ölsäure, Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen. Fettsäureester, die sich pentrationverstärkende Mittel eignen, sind beispielsweise solche der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure oder Ölsäure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinester dieser Säuren. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure oder Ölsäure, wie deren Methylester, deren Isopropylester oder deren Monoglycerinester. Geeignete Dicarbonsäurediester sind beispielsweise das Diisopropyladipat, Diisobutyladipat und Diisopropylsebacat.
Weitere penetrationsverstärkende Mittel sind Phosphatidderivate, wie das Lecitin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie zum Beispiel Diethylenglycolmonoethylether oder Dimethylisosorbid. Es bedarf keiner näheren Erläuterung, das auch Gemische dieser penetrationsverstärkehden Mittel zur Herstellung des erfindungsgemaßen Mittels geeignet sind.
Die Konzentration, in welcher der Wirkstoff- oder das Wirkstoffgemisch optimalerweise in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, beträgt für die Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3- ons üblicherweise 0,01 bis 40 Gewichtsprozent. Bei den Estrogenen ist die Konzentration naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs und der ange¬ strebten Einzeldosis abhängig, sie muß im Einzelfall mittels der dem Fachmann geläufigen Vorversuche, wie zum Beispiel der Bestimmung der erreichbaren Wirkstoffzentrationen im Plasma, nach dermaler Applikation ausgewählter erfindungsgemäßer Systeme ermittelt werden. Im allgemeinen werden auch hier Wirkstoffkonzentrationen von 0,01 bis 25 Gewichtsprozent Estrogen im erfindungsgemäßen Mittel ausreichend sein. Das Gewichtsverhältnis von dem Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-l l-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons zu dem oder den Estrogen(εn) liegt bei den Kombinationspräparaten bei 5: 1 bis 1:10.
Die therapeutisch erforderliche transdermale Tagesdosis ist indikationsabhängig und liegt im Bereich von ca. 30-120μg 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18, 19-dinor-17 α-pregn-4-en-20-yn-3-on pro Tag. Die Ester des 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll- methylen-18,19-dinor-17α-prεgn-4-en-20-yn-3-ons werden equimolar dosiert, um die Molekulargewichtserhöhung durch die Prodrug-Bildung zu berücksichtigen. Beispielsweise beträgt die Tagesdosis für das 13-Ethyl-17ß-hydroxy-l l-methylen- 18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on ca. 40-150μg. Bezogen auf ein Transdermalsystem mit 20cm2 Fläche bedeutet dies, daß transdermale Flüsse von bis zu 0,3μg des 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en- 20-yn-3-on/cm2/h erforderlich sind. In in vitro-Studien mit geeigneten Formulierungen konnte gezeigt werden, daß diese deutlich übertroffen werden.
Eine sehr gleichmäßige Applikation mit eingestellter Dosierung des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches kann man erzielen, wenn man den Wirkstoff oder das Gemisch in ein transdermales therapeutisches System (TTS) einbettet. Geeignete transdermale therapeutische Systeme sind solche, die man üblicherweise zur percutanen Applikation von Wirkstoffen anwendet (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medi- cations", Marcel Dekker Inc., New York and Basel 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328- 2228).
So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System verwen¬ den, welches aus
a) einer undurchlässigen Deckschicht, in bis drei an der Deckschicht haftenden, den oder die Ester des 13-Ethyl-17ß- hydroxy- 11-methylen- 18 , 19-dinor- 17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons
gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende, für diese Komponenten durchlässigen selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder
b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, den oder die Ester des 13-Ethyl-17ß- hydroxy-1 l-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschicht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, oder c) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an oder in der Deckschicht befindlichen, den oder die Ester des 13-Ethyl-
17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons, gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und gewünschtenfalls penetrations verstärkende Mittel enthaltenden Arzneimitelreservoir(e), ein bis drei für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht(en) einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende
Hauthaftkleber-Schicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.
Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a) stellt ein einfaches Matrixsystem dar. Es kann beispielsweise von runder, ovaler oder rechteckiger Form sein und wie folgt hergestellt werden.
Eine Lösung oder Suspension von bis zu 40 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-40 Gewichtsprozent eines penetrationsverstärkenden Mittels, 30- 70 Gewichtsprozent eines medizinisch üblichen Klebers aufgefüllt mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittels zu 100 Gewichtsprozent wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen. Nach dem Trocknen kann auf diese Schicht eine zweite und gewünschtenfalls später sogar eine dritte gegebenenfalls Wirkstoff, penetrationsverstärkende Mittel und Kleber enthaltende Schicht aufgetragen und getrocknet werden. Dann wird das Matrixsystem mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen.
Verwendet man einen medizinisch üblichen Matrixbildner, der nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaftkleber abdecken oder umgeben.
Geeignete Lösungsmittel und penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise die bereits erwähnten Flüssigkeiten dieser Art. Als medizinisch übliche Kleber eigenen sich beispielsweise Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrol- Butadien-Kopolymere sowie natürliche oder synthestische Kautschuke, wie zum Beispiel Polyisobutylene. Als weitere Matrixbildner kommen Celluloseether, Polyvinylverbindungen oder Silikate in Betracht. Zur Erhöhung der Klebrigkeit können der erhaltenen Matrix die üblichen Additive, wie zum Beispiel klebrig machende Harze und Öle zugesetzt werden. Darüber hinaus können Kristallisationsinhibitoren wie zum Beispiel Kollidon VA 64 zur Erhöhung dεr physikalischen Stabilität des Systems eingesetzt werden wie beispielsweise in der WO 93/08797 beschrieben.
Als Schutzschicht eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.
Als Deckschicht kann man bei diesem System beispielswiese 10 bis 100 μm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert ver¬ wenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 μm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm2.
Bei mehrschichtigen Matrixsystemen kann beispielsweise in die an der undurchlässigen Deckschicht aufgetragenen Matrix das den oder die Ester des 13- Ethyl-17ß-hydroxy-l l-methylεn-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons und gegebenenfalls die Penetrationsvεrstärkεr eingebracht werden, während die darunter befindliche Schicht oder Schichten die Estrogene und gegebenεnfalls ebenfalls Penetrationsverstärker enthält. Anderersεits ist es aber auch möglich in einem solchen transdermalen System mehrεrε wirkstoffhaltige Matrizes nebeneinander anzuordnen.
Ein transdermales therapεutischεs Matrixsystem gεmäß Variante b kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt hergestellt werden.
Eine Abdeckung wird mit einem Hauthaftkleber beschichtet. Dann klebt man auf diese pro TTS ein bis drei ausgεstanzte Areale einer mit einer undurchlässigen Abdeckung versehεnεn, dεn odεr diε Estεr dεs 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-mεthylεn- 18,19-dinor-17α-prεgn-4-εn-20-yn-3-on, gεgebεnenfalls das odεr diε Estrogen(e) und pεnetrationsverstärkendε Mittel enthaltεndε Matrixschichten so auf, daß die Ab¬ deckung einen ausrεichendεn Rand zur Befestigung auf dεr Haut und bεi mehreren Arealεn auch ausrεichεndε Zwischεnräumε besitzt und vεrsieht siε mit einer abzieh- barεn Schutzschicht. Diε in diεsεn Matrixsystem verwendεtεn Materialiεn könnεn diε gleichen sein, wie in denjenigen der Variantε a.
Ein transdεrmalεs thεrapεutischεs Resεrvoirsystεm gemäß Variantε c kann beispiels¬ weise ebenfalls rund, oval oder rechtεckig sein und wie folgt dargestellt werdεn; Eine undurchlässige Folie wird durch Wärme und/oder Zug so verformt, daß eine bis drei 0,1 bis 3 ml fassende Ausbuchtungen entstehen. Diese wird mit einer wirkstoff¬ haltigen Lösung oder Suspension enthaltend 1 - 50 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch mit einem penetrationsverstärkenden Mittel gefüllt. Die wirkstoff¬ haltige Lösung oder Suspension kann auch mit bis zu 10 Gewichtsprozent Matrix¬ bildner verdickt sein.
Als Abdeckung des Reservoirs zur Haut hin dient eine aufgeschweißte oder aufgeklebte durchlässige Polymerschicht, auf welche eine durchlässige Hauthaftkleberschicht und eine abziehbare Schutzschicht angebracht wird.
Es können bei diesem System die oben erwähnten penetrationsverstärkenden Mittel angewendet werden. Als durchlässige Polymerschicht wird beispielsweisε εine 20 bis 200 μm dicke Folie aus Celluloseestern, Ceiluloseethem, Siliconen odεr Polyolefinverbindungen verwendet. Durch Variation dieser Polymerschicht läßt sich die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches innerhalb wεiter Grenzen variieren.
Als Kleber und Schutzschicht eigenen sich die gleichen Materialien, die bei dem transdermalεn therapeutischen System gemäß Variante a beschrieben sind.
Bei der Herstεilung von transdεrmalεn therapeutischen Systemεn mit zwεi odεr drεi nebeneinander angeordneten wirkstoffhaltigen Matrixschichten oder Arzneimittel¬ reservoiren ist es oft zweckmäßig in dem einen den oder die Ester des 13-Ethyl-17ß- hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons und in dεm anderen das oder die Estrogene einzubringen. In derartigen Fällen können die wirk¬ stoffhaltigen Matrixsystεme oder Arznεimittεlrεsεrvoire nicht nur unterschiedliche Wirkstoffe sondern zusätzlich auch noch unterschiedliche penetrationsverstärkεnde Mittel enthaltεn.
Im Falle der Marixsystemε gemäß Variante a odεr b muß man für εinεn ausreichenden Abstand der Arealε Sorge tragen um eine Diffusion der Wirkstoffe in das jeweils andere Areal zu unterbinden. Im Falle der Reservoirsysteme gemäß Variante c ist es möglich, die einzεlnεn Rεservoirε mit untεrschiedlich durchlässigen Polymerschichten zu versehen um so den Diffusionsfluß der einzεlnεn Wirkstoffe den jeweiligen Bedürfnissen anzupassen. Weitere Merkmale der erfindungsgemäßen transdermalen Systeme seien anhand der beigefügten, nicht maßstabgerechten Zeichnungen erläutert.
Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch ein einfaches rundes Matrixsystem gemäß Variante a ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deckschicht 1 und der arzneimittelhaltigen Matrixschicht 2.
Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch ein Matrixsystem gemäß Variante b ohne die abziehbare Schutzschicht. Fig. 3 zeigt die Aufsicht auf dieses System. Das System besteht aus der Abdeckung 3, die mit einer Haftklebεrschicht 4 versehεn ist. An dieser Haftkleberschicht sind mittels undurchlässiger Abdeckungen 5 und 7 zwei arzneimittelhaltige Matrixschichten 6 und 8 befestigt.
Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein rundes einkammerigεs Reservoirsystem gemäß Variante c ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurch¬ lässigen Deckschicht 9, dem Arzneimittεlrεsεrvoir 10, dεr durchlässigen Polymεrschicht 11 und der Hauthaftklebεrschicht 12.
Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch- ein rundes zweikammεriges Rεservoirsystem gemäß Variante c ohne die abziehbare Schutzschicht. Es bestεht aus dεr undurchlässigen Deckschicht 13, den beidεn halbkreisförmigen Arznεimittεl- rεsεrvoirεn 14 und 15, dεr durchlässigεn Polymεrschicht 16 und dεr Hauthaftkleberschicht 17.
Neben transdermalen therapeutischen Systemen eignen sich auch weitere galenische Zubereitungen zur transdermalεn Applikation dεr Estεr des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll- mεthylεn- 18 , 19-dinor- 17α-prεgn-4-en-20-yn-3-ons.
Ein Emulsionsgel zur transdermalεn Applikation besteht beispielswεisε aus dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, penetrationsvεrstärkεndεn Mittεln, Emulgatoren (wobei ambiphile Vertreter der pεnetrationsverstärkenden Mittel als Emulgatoren diεnεn könnεn) und gegebεnenfalls Matrixbildnern. Eine typische Rezeptur bestεht aus 0,1 - 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0 - 10 Gewichtsprozent Emulgator, 0 - 5 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0 bis 50 Gewichtsprozεnt penetrationsverstärkεnden Mittεln und Wassεr zu 100 Gεwichtsprozεnt. Das Mittεl wird in übiichεr Weise emulgiεrt, und εrforderlichεnfalls mit dεn üblichen Antioxidantien, Konservierungstoffen etc. versεtzt. Einphasige Gele erhält man beispielsweise durch Lösen oder Suspendieren des Wirk¬ stoffs oder das Wirkstoffgemisches in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, gegebenenfalls unter Zusatz von penetrationsverstärkenden Mitteln und verdicken mit Matrixbildnem.
Typische Rezepturen für solche Gele enthalten 0,01 - 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 1 - 20 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0 bis 40 Gewichtsprozent penetrationsverstärkende Mittel ergänzt mit dem Lösungsmittel zu 100 Gewichtsprozent.
Auch diese Gele können gewünschtenfalls Antioxidantien, Konservierungsstoffe etc. enthalten.
Eine typische Sprayrezeptur ist beispielsweisε folgεndε:
1-25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-20 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0-60 Gewichtsprozent penetrationsverstärkende Mittel ergänzt mit Lösungsmitteln und gegebenenfalls Treibmitteln zu 100 % . Verwendet man Druckgas¬ packungen, so kann das Treibmittel entfallen.
Die erfindungsgemäßen Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17 α-prεgn-4-en-20-yn-3-on-enthaltendεn Mittεl zur transdεrmalεn Applikation könnεn zur Behandlung der gleichen Erkrankungen angewendet werden, wie die vorbekannten, beispielsweise oral zu applizierenden Mittεl die hochwirksame Gestagεne enthalten. Darüberhinaus können die erfindungsgemaßen gegebenenfalls estrogenhaltigen Präparate auch zur Konzeptionsvεrhütung Anwendung finden. Besonderε Vorteile haben die erfindungsgemaßen Mittel bεi dεr Bεhandlung von Erkrankungen, die eine Langzeitbehandlung mit relativ hoher Dosierung der Wirkstoffe erfordern. Hier kann die Applikationsfrequenz wεsentlich vεrringεrt werden und ein wesentlich gleichmäßigerer Blutplasmaspielgel erziεlt wεrden. Vorteilhaft ist ferner, daß gastrointestinale Nεbεnwirkungεn nicht zu εrwartεn sind und bei östrogenhaltigen Kombinationspräparaten diε erste Leberpassage umgangen wird und daß die Dosis an Estrogen vermindεrt wεrdεn kann. Diese Vorteile lassen die estrogenfreie Monotherapeutika der vorliegenden Erfindung als besonders geeignet erscheinen um beispielsweise die Endometriose, gestagenab- hängige Tumore, benigne Brusterkrankungen oder das prämenstruelle Syndrom zu behandeln.
Die transdermale Anwendung von Estrogenen in sequentieller oder kontinuierlicher Kombination mit Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-ons bietet besondere Vorteile, beispielsweise zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Präventation der Osteoporose, zur Zyklusregulierung und zur Zyklusstabilisation.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfin¬ dung. In ihnen wurden folgende Handelsprodukte verwendet:
Polyesterfolie von 0,074 mm Dicke (Skotchpak * 1009 des Herstεllεrs 3M; Polypropylεnfolie (Cεlgard 2500) des Hεrstεllεrs Celanese, Linerfoliε Skotchpak 1022 und 1360 vom Hersteller 3M; Transferklεbεr 9871 vom Hεrsteüer 3M, Polyacrylεster-Kleber vom Typ Sichello J 6610-21 des Herstellεrs Henkel KG, Polyisobutylen-Klebεr vom Typ Oppanol ® B 15SF des Herseilers BASF, Polyacrylatester-Kleber vom Typ Gεlva ® Monsanto, Silikonklebstoff vom Typ X-7- 4502 des Herstellers Dow Coming und Hydroxypropylcellulose des Typs Klucel HXF des Herstellers Hercules und als Kristallisationinhibitoren Kollidon 12 PF sowie Kollidon® VA64 des Herstellers BASF.
A: Mittel zur traπsdermalen Applikation
Beispiel 1
In 62,4 g einer 50 Sδigen Lösung von Silikonklebstoff in Benzin werden unter Rühren nacheinander 0,8 g 13-Ethyl-17ß-hexamoyloxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn- 4-en-20-yn-3-on und 8,0 g Dimethylisosorbid eingetragen. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung des flüchtigen Lösemittels ein gleichmäßiger Film von 40 g/m2 Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einem fluorpolymerbeschichteten Polyester-Liner kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in runde Einzelpflaster von 10 cm2 Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Fig. 1 zeigt einεn Querschnitt durch dieses Pflaster ohne Polyester-Liner. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.
Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 0,08 mg/cm2 im Mittel.
Beispiεl 2
In 80 g einer 50 %igen Lösung von Polyacrylsäureester in Ethylacetat (g:g) werden unter Rühren 10 g 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll-methylεn-18, 19-dinor-17α-prεgn-4- en-20-yn-3-on eingetragen und aufbereitet, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 8 mg/cm2 im Mittel.
Beispiel 3
In 170 g einer 50 %igen Lösung von Poiyisobutylen-Klebstoff in Acεton/Bεnzin werden nacheinander 5,0 g 17ß-Acetoxy-13-ethyl-ll-mεthylεn-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-on und 10,0 g Isopropylmyristat unter Rühren gelöst. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Wεisε aufgetragεn, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 100 g/m2 Feststoffauftrag entsteht. An¬ schließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm2 Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.
Der Gehalt an 17ß-Acetoxy-13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn- 3-on beträgt im Mittel 0,5 mg/cm2.
Beispiel 4
Zu 112 g einer 50 %igen Lösung von Poiyacrylester-Klebstoff in Aceton/Bεnzin werden nacheinander 3,5 g Estradiol 3,5 g 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll-methylen- 18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on 7,0 g Isopropylmyristat unter Rühren gelöst bzw. suspendiert. Nach entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Poly estεrfolie in der Wεise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittεl εin gleichmäßigεr Film von 70 g/m2 Fεst- stoffauftrag εntstεht. Anschließεnd wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltεnε Laminat wird mittεls einer Stanzvorrichtung in Einzelpflastεr von 5 cm2 Flächε gεtεilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehεn dεr Liner-Folie auf der Haut.
Dεr Gehalt an Estradiol und Ester des 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll-methylεn-18,19- dinor-17α-prεgn-4-εn-20-yn-3-on liegt gleichermaßen bei je 0,35 mg/cm2.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 werden zwei unterschiεdlichε segmεntartigε Matrixsysteme herge¬ stellt, die die in Fig. 2 und 3 dargestεlltε Formgεbung habεn. Das Matrixsystem I be¬ stεht aus dεr mit εiner Polyεstεrfoliε 7 versehenεn Matrixschicht 8 folgεndεr Zu- sammεnsεtzung 1,0 mg 17ß-Acεtoxy-13-εthyl-ll-methyien-18, 19-dinor-17α-prεgn- 4-εn-20-yn-3-on, 5,0 mg Isopropylmyristat, 34 mg Acrylatkleberfeststoff und 10 mg Kollidon® VA64 und hat εine Fläche von 5 cm2. Das Matrixsystem II besteht aus der mit einer Polyesterfolie 5 versehenen Matrix¬ schicht 6 folgender Zusammensetzung 2,0 mg Estradiol, 10,0 mg Isopropylmyristat, 68 mg Acrylatkleberfeststoffe und 20 mg Kollidon® VA64 und hat eine Fläche von 10 cm2.
Beide Matrixsysteme werden auf eine mit Hauthaftkleber beschichtete Abdeckfolie aufgeklebt, wie Fig. 3 zeigt. Nach Kaschieren und Ausstanzen entstehen so Pflaster der in Fig. 2 und 3 gezeigten Art.
Beispiel 6
Eine Polyesterfolie von 7,4 cm Durchmessεr wird mittεls Zug und Wärmε so vεrformt, daß eine runde Ausbuchtung von 10 cm2 Fläche entsteht. Diesε wird mit 1 ml einer Lösung von 2,5 mg Ethinyl-estradiol und 2,5 mg 17ß-Butyryloxy-13-ethyl- ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-εn-20-yn-3-on in Dimεthylisosorbid gefüllt. Eine Polypropylen- oder Cεllulosεacεtatbutyrat-Folie wird am Rand aufgeschweißt. Je nach Druck pro Zeiteinhεit liegt die Siegeltemperatur zwischen 70 °C und 100 °C. Auf die durchlässige Polymerschicht wird Haftkleberfolie transferiert. Das Pflaster wird mit einem Liner versehen und in Aluminiumfolie verpackt.
Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein Pflaster diesεr Art ohne Liner.
Beispiel 7
Analog Beispiel 6 wird eine Polyesterfolie so verformt, daß zwei halbkreisförmige, durch einen Steg voneinander getrennte Ausbuchtungen von je 7,5 cm2 Fläche entstehen.
Resεrvoir I wird mit 0,75 ml εinεr Suspension von 1,5 mg 17ß-Acetoxy-13-ethyl-ll- methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on in 1,2-Propandiol und Rεservoir ll mit 0,75 ml einer solchen von 3,0 mg Estradiol in 1,2-Propandiol gefüllt. Die weitere Fertigstellung des Pflasters erfolgt wie in Beispiεl 5 bεschrieben.
Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch ein derartiges Pflaster ohne Liner. Beispiel 8
In 76,78 g Ethanol (96 Voi %ig) oder Isopropanol werden nacheinander 0,2 g Estradiol, 0,02 g 17ß-Butyryloxy-13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-on 10,0 g 1,2-Propandiol und 10,0 g Isopropylmyristat gelöst. Dann setzt man der Lösung 3 g Hydroxypropylcellulose zu und entfernt aus ihr die Luft. Nach 2 Stunden Quellzeit wird das Gel in Aluminiumtuben mit dreifacher Innenschutzlackierung abgefüllt.
Die Gehaltsbstimmung ergibt eine homogene Wirkstoffverteilung im Gel mit Werten von 95 % bei 105 % des Sollwertes.
Beispiel 9
20,00 g 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll-mεthylεn-18, 19-dinor-17α-pregn-4-εn-20-yn- 3-on wεrdεn in 1000 g Isopropylmyristat gelöst, sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Arzneifiaschen ä 5 ml abgefüllt.
B.Synthesen:
Beispiel 1
5 g 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on werden in 34,5 ml (150 mmol) Hexansäureanhydrid suspendiert, mit 1,04 g N,N- Dimeώylaminopyridin versetzt und eine Stunde lang bei 0°C und weitere 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Dann kühlt man die Mischung erneut auf 0°C, versetzt sie mit 2,0 g Kaliumcarbonat und 12,5 ml Methanol, rührt 3 Stunden lang und versetzt mit mit 10 ml Wasser. Man extrahiert die Mischung mit Essigsaureethylester, wäscht den Essigester-Extrakt, trocknet ihn über Natriumsulfat und engt ihn im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Hexan-Essigsäureethylester 100:0 bis 80:20 chromatographiert und man erhälöt 5,85 g 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll- methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-εn-20-yn-3-on vom Schmelzpunkt 123-124 °C.
Beispiel 2
Unter den Bedingungen des Beispiels 1, aber unter Verwendung von Acetanhydrid wird das 17ß-Acetyl-13-ethyl-l l-methylen-18, 19rdinor-17α-prεgn-4-εn-20-yn-3-on vom Schmelzpunkt 170-171 °C hergestellt.
Beispiel 3
Unter den Bedingungen des Beispiεls 1, aber unter Verwendung von Buttersäureanhydrid wird das 17ß-Butyryloxy-13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-on vom Schmelzpunkt 118-119 °C hergestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es ein bis drei Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-l l-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn- 3-ons mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit 13-Ethyl-17ß-hydroxy-l l-methylen-18, 19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons und/oder mit einem bis drei Estrogen(en) enthält.
2. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß es Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α- pregn-4-en-20-yn-3-ons mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen im Esterrest enthält.
3. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19- dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest enthält.
4. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Estrogen(e) Estradiol, Estriol, 17α-Ethinylestradiol, Mestranol, 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 14α,17α- Ethanoestra-l,3,5(10)-üien-3,16α, 17ß-triol, Mestranol oder Ester dieser Verbindungen verwεndet werdεn.
5. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist.
6. Mittel zur transdεrmalen Applikation gemäß Patentanspruch 5, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das transdermale therapeutische System aus
a) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an der Deckschicht haftenden, der oder die Ester des 13-Ethyl-17ß- hydroxy-ll-methylεn-18,19-dinor-17α-prεgn-4-en-20-yn-3-ons gegebεnεnfalls das odεr die Estrogen(e) und gεwünschtεnfalls penetrationsverstärkεnde Mittel enthaltende, für diese Komponentεn durchlässigen selbsthaftεndεn odεr von einem gewünschtenfalls penεtrationsvεrstärkεndε Mittεl enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder
b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer undurchlässigen Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, den oder die Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons gegebenenfalls das oder die Estrogen(e) und penetrationsverstärkende Mittel ent¬ haltende Matrixschicht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, oder
c) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an oder in der Deckschicht befindlichen, den oder die Ester des 13- Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-ons, gegebenenfalls das oder die Estrogen(ε) und gewünschtenfalls penetrationsver¬ stärkende Mittel enthaltenden Arzneimitεlrεsεrvoir(e), ein bis drei für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht(en), einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltεndε Hauthaftkleber-Schicht und einer abziehbarεn Schutzschicht bεstεht.
7. Mittεl zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß es eine wirkstoffhaltige Matrixschicht oder ein Arzneimittelreservoir enthält.
8. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekenn¬ zεichnεt, daß es zwei oder drei wirkstoffhaltige Matrixschichten oder Arzneimittelreservoire enthält.
9. Mittel zur transdermalεn Applikation gemäß Patentanspruch 8, dadurch gekεnn- zeichnet, daß die wirkstoffhaltigen Matrixschichten oder diε Arznεimittεlreservoire untεrschiedlichε Wirkstoffe enthaltεn.
10. Vεrwεndung von Estεm dεs 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α -pregn-4-en-20-yn-3-ons mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogen(en) zur Hεrstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches .
11. Verwendung von Estern des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α -pregn-4-en-20-yn-3-ons mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest in Kombination mit einem oder mehreren Estxogen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Estrogen(e) Estradiol, Estriol, 17α-Ethinylestradiol, Mestranol, 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien- 3ß,17α-diol, 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3ß,16α,17α-triol,oder Ester dieser Verbindungen verwendet werden.
12. Verwendung von Estern des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α -pregn-4-en-20-yn-3-ons mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnεt, daß das Mittεl ein transdermalεs thεrapeütisches System (TTS) ist.
13. Verwendung von Estern des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylεn-18,19-dinor-17α -prεgn-4-εn-20-yn-3-ons mit 1 bis 20 Kohlεnstoffatomεn im Esterrest gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Estrogen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es ein transdermales therapeutisches System gemäß Patentanspruch 6 bis 9 ist.
14. Verwendung von estrogenfreiεn Mitteln zur transdεrmalεn Applikation gεmäß Patentanspruch 1 bis 9 zur transdermalen Kontrazeption, zur Behandlung der Endometriose, zur Behandlung von gestagεnabhängiger Tumoren und zur Behandlung UQS prämenstruellen Syndroms.
15. Verwendung von Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 9 gegebεnεnfalls in Kombination mit estrogenhaltigεn Mittεln zur Behandlung klimakterischer Beschwεrdεn, zur Prävention der Osteoporose, zur Zyklusregu¬ lierung, zur Zyklusstabilisation und zur transdermalen Kontrazeption.
16. Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20- yn-3-ons mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest.
17. 17ß-Acetoxy-13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on
18 17ß-Bulyi7θxy-13-ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on
19. 13-Ethyl-17ß-hexanoyloxy-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3- on
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