WO2003045358A1 - TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM ZUR VERABREICHUNG VON 17α-ESTRADIOL - Google Patents

TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM ZUR VERABREICHUNG VON 17α-ESTRADIOL Download PDF

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Werner Wessling
Joachim Moormann
Hermann Mucke
Klaus Opitz
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Hf Arzneimittelforschung Gmbh
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Abstract

Ein transdermales therapeutisches System, bestehend aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einem mindestens einschichtigen wirkstoffhaltigen Reservoir, und einer wiederablösbaren Schutzschicht, ist dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate enthält.

Description

Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von 17 -Estradiol
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges Pflaster zur kontrollierten Abgabe von 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate über die Haut des menschlichen Körpers .
ß-Estradiol (Estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17-diol) ist ein natürliches weibliches Sexualhormon. Es dient der Ausbildung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale und hat einen Einfluß auf das Wachstum und den Körperaufbau. Ferner prägt es den Ablauf des menstruellen Zyklus bei der Frau mit .
Die natürlichen Sexualhormone, deren Derivate sowie Strukturanaloga werden zur hormonellen Kontrazeption, zur Substitutionstherapie oder zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt .
Estradiol existiert in zwei Konformationen, die sich lediglich in der Konfiguration der Hydroxylgruppe an der Position 17 des Steroid-Grundgerüstes voneinander unterscheiden. Bei der als „oc" bezeichneten Konformation (17 -Estradiol) liegt die Hydroxylgruppe unterhalb der durch das Steroid-Grundgerüst gebildeten Ebene, bei der anderen Konformation (17ß-Estradiol) ragt die Hydroxylgruppe darüber hinaus . Die bekannten hormoneilen Wirkungen des natürlichen Estradiols sind weitestgehend dem 17ß- Isomer zuzuschreiben. In tierexperimentellen und biochemischen Studien übt das 17α-lsomer weniger als ein Prozent der Hormonwirkung der 17ß-Form aus. Jedoch ist 17 -Estradiol nicht biologisch inaktiv, wie ursprünglich vermutet worden war. Erkenntnisse aus der Steroidbiologie der jüngeren Vergangenheit zeigen vielmehr, daß 17 -Estradiol eine Reihe von physiologischen Vorgängen beeinflußt, die von der am Zellkern angreifenden hormoneilen Wirkung des 17ß-Isomers völlig unabhängig sind.
17α-Estradiol hemmt beispielsweise die Ausschüttung von Kateσholaminen aus den Nebennieren und bewirkt eine direkte Relaxation von Arterien, die unabhängig von den durch Stickoxid-vermittelten Endothelmechanismen ist. So hat 17α- Estradiol eine der 17ß-Form vergleichbare antiatherogene Wirkung in Kaninchen gezeigt, die über längere Zeiträume extrem cholesterinreiches Futter erhalten haben, d.h. eine Verminderung der Bildung atherosklerotischer Plaques an den Gefäßwände .
Darüberhinaus konnte gezeigt werden, daß 17α-Estradiol ein neuroprotektives Potential hat. In diesen Studien wurde eine Schutzwirkung des 17α-Estradiols gegen die neuro- toxischen Wirkungen von Beta-A yloid, das als histopatho- logisches Kennzeichen der Alzheimer 'sehen Krankheit dient, auf kultivierte Neuroblastomzellen nachgewiesen. Die Schutzwirkung ist ebenso ausgeprägt wie diejenige des 17ß- Isomers. Vergleichbare Ergebnisse wurden ebenfalls bezüglich der Schutzwirkung beider Isomere gegenüber Nährstoffentzug gefunden. Auch bei Ratten, deren kognitive Fähigkeiten durch selektive Zerstörung zentraler cholinerger Leitungsbahnen signifikant beeinträchtigt sind, zeigen das 17α-Isomer und die 17ß-Form die gleiche Wirksamkeit. Weitere Experimente zeigten, daß beide Isomere des Estradiols sowie deren direkte Derivate nicht nur gegen die cytotoxische Wirkung von Beta-Amyloid schützen, sondern auch gegen Peroxide, Glutamat und Buthioninsulfoximin. Aufgrund der Tatsache, daß 17α-Estradiol über einige der therapeutisch potentiell wertvollen Eigenschaften der 17ß- Form verfügt, ohne jedoch mit ihm die in diesem Zusammenhang oft unerwünschten hormoneilen Effekte wie z.B. Förderung der Entstehung und des Wachstums estrogen- abhängiger Tumore oder Feminisierung beim Mann zu teilen, wurden in der US-Patentschrift US 5,554,601 nicht hormoneil wirksame Estradiole als Therapeutikum für die Alzheimer 'sehe Krankheit vorgeschlagen.
In der WO 98/22113 wird 170C-Estradiol mittels subkutan implantierter Silikonschläuche im Rahmen tierexperimenteller Untersuchungen verabreicht und als für die Therapie und Vorbeugung ischämischer Ereignisse wie Schlaganfall und Herzinfarkt geeignet bezeichnet.
WO 99/42108 beschreibt die Verwendung ausgewählter Steroide, die sich im Gegensatz zu systemisch wirksamen natürlichen und synthetischen Estrogenen, inklusive 17α- Estradiol, durch selektive neurotrope estrogen-ähnliche Transkriptionswirkung im Zentralnervensystem auszeichnen. Die ausgewählten Steroide werden zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur gezielten Substitution des Estrogenmangels im Zentralnervensystem ohne Beeinflussung anderer Organe oder Systeme beansprucht.
Die Offenlegungsschrift DE-195 24 937 und die darauf basierende EP-0 753 300 nehmen insbesondere auf die antioxidative Wirkung des 17α-Estradiol bezug sowie auf die Eignung zur Behandlung übergewichtiger Männer. So erhielten in einer klinischen Studie 12 stark übergewichtige Männer (Body Mass Index >35) täglich 2 mg 17α-Estradiol über einen Zeitraum von 6 Monate hinweg oral verabreicht. Hormonale Nebenwirkungen wie subjektive Beschwerden und ein Anstieg des sexualhormon-bindenden Globulins wurden nicht beobachtet, jedoch ergab sich am Ende der Studie eine signifikante Abnahme von Gesam -Cholesterol, LDL- Cholesterol und Triglyceriden.
Mit Ausnahme des Hinweises auf Hartgelatinekapseln, die bei der in DE-195 24 937 / EP-0 753 300 zitierten Studie verwendet wurden, in den Druckschriften jedoch nicht näher beschrieben werden, ist dem Stand der Technik kein geeignetes, konkretes Mittel zur Verabreichung von 17α- Estradiol zu entnehmen, so daß eine klinisch praktikable Form einer Einsatzmöglichkeit des 17 -Estradiol bislang nicht zur Verfügung steht .
Oestrogenhaltige Wirkstof pflaster sind dem Grunde nach bekannt .
Aus der DE-OS 32 05 258 und der EP 0 285 563 ist bekannt, Estradiol und Ethanol gleichzeitig in einer Pflasterformulierung zu verabreichen. Die Herstellung dieses Pflasters ist jedoch sehr aufwendig und der Tragekomfort nach Applikation aufgrund der fehlenden Flexibilität gering.
Die EP 0 285 563 beschreibt ein transdermales therapeutisches System für die kombinierte Applikation von Oestrogenen und Gestagenen. Das Reservoir erhält die Wirkstoffformulierung und gegebenenfalls eine Membran sowie Ethanol als perkutanes absorptionsverbesserndes Mittel. Da die Freisetzung des Wirkstoffs hauptsächlich von der Membran gesteuert wird, unterscheidet sich dieses transdermale therapeutische System grundsätzlich von dem Wirkstoffpflaster gemäß der vorliegenden Erfindung. Der Kleber hat bei dem dort beschriebenen Pflaster lediglich die Funktion, das Pflaster auf der Haut zu befestigen. Daß er einen Beitrag zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung zu leisten vermag, ist nicht seine Hauptaufgabe, sondern lediglich ein - möglicherweise sogar unerwünschter - Nebeneffekt. Es handelt sich hierbei um ein sogenanntes "Beutelpflaster", da sich die WirkstoffZubereitung in einem Beutel, bestehend aus undurchlässiger Rückschicht und Membran mit Kleberschicht befindet. Infolge seines komplizierten Aufbaues ist die Herstellung des Pflasters sehr aufwendig, da die Einzelkomponenten separat hergestellt und dann in einem weiteren Arbeitsgang zu einem Pflaster zusammengefügt werden müssen.
Die EP 0 275 716 beschreibt ein zweischichtiges transdermales System zur simultanen Verabreichung von einem oder mehreren Oestrogenen, die in der Polymerschicht gelöst oder mikrodispergiert sind. Die Haftschicht enthält dabei außer den Wirkstoffen Substanzen, die die transdermale Absorption verbessern. Polymer- und Haftschichten können aus Polyacrylaten, Silikonen oder Polyisobutylenen bestehen.
Die EP 0 328 806 beschreibt ein membranfreies transdermales therapeutisches System, dessen Matrix aus einem Polyacrylatkleber, einem Lösemittel, einem Penetrationsverbesserer und Oestrogenen, dessen Derivaten und Kombinationen davon besteht.
In der WO 87/07138 ist ein Estradiol-Pflaster mit einer Rückschicht, einer den Wirkstoff enthaltenden Matrix und einem Haftkleber, der mit einer wiederablösbaren Schutzschicht abgedeckt ist, beschrieben. Die Herstellung von Matrix und Haftkleber erfolgen in technologisch sehr aufwendigen Arbeitsvorgängen durch Homogenisieren, Entgasen, Beschichten, Trocknen und Vereinzeln. In einer Ausführungsform muß die Rückschicht sogar mit einem Haftkleber beschichtet werde, was einen weiteren Arbeitsgang bedingt. Das Zusammenfügen der einzelnen Teile erfolgt in einem separaten Arbeitsgang. Die Herstellung des Pflasters ist also insgesamt sehr aufwendig und kompliziert .
Aus der US 4 624 665 sind Systeme bekannt, die im Reservoir den Wirkstoff in mikroverkapselter Form enthalten. Das Reservoir ist eingebettet zwischen Rückschicht und einer Membran. Der äußere Rand des Systems ist mit einem Haftkleber ausgerüstet. Der Aufbau und die Herstellung dieses Systems ist sehr kompliziert, da der Wirkstoff mikroverkapselt und in einer flüssigen Phase homogen verteilt werden muß, die dann in weiteren Arbeitsgängen zwischen Rückschicht und Membran eingebettet wird. Zusätzlich muß das System dann mit einem klebenden Rand versehen und mit einer Schutzschicht abgedeckt werden.
Es sind weiterhin aus der EP 0 186 019 Wirkstoffpflaster bekannt, bei denen einer Kautschuk/Klebharzmasse in Wasser quellbare Polymere zugesetzt sind und aus denen Estradiol freigesetzt werden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Freisetzung von Estradiol aus diesen Wirkstoffpflästern viel zu gering ist und nicht den therapeutischen Erfordernissen entspricht.
DE-OS 195 00 662 beschreibt ein transdermales therapeutisches System mit einem estradiolhaltigen Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose mit einem hohen Anteil an Kolophonium-Estern als klebrigmachendem Harz, zusammen mit bis zu 20 Gew.-% Laurinsäure, die einer Rekristallisation des Wirkstoffs und damit Minderung seiner Freisetzungsrate entgegenwirken soll .
In der Literatur sind verschiedene weitere Substanzen beschrieben worden, welche als Kristallisationsinhibitoren wirken und die Kristallisation insbesondere von Estradiol verhindern sollen, beispielsweise Siliciumdioxid (US- Patent 5,676,968) oder wasserfreies Glycerin (WO 96/05814). Der Zusatz derartiger Stoffe ist häufig mit Nachteilen verbunden, z. B. können dadurch die mechanischen Eigenschaften (Kohäsion) des Pflasters beeinträchtigt werden, oder es treten Probleme bei der Herstellung dieser Pflaster auf.
In der DE-OS 20 06 969 ist ein Pflaster oder ein Haftverband mit Systemwirkung beschrieben, bei dem empfängnisverhütende Substanzen in der Klebstoffkomponente oder dem Klebstoffilm eingearbeitet sind. Der Klebstoffilm kann ein Acrylat sein.
Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein transdermales therapeutischen System (TTS) zu entwickeln, das sich zur Verabreichung von 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate an eine einer solchen Behandlung bedürfenden Person eignet .
Die gestellte Aufgabe wird durch ein wirkstoffhaltiges Pflaster gemäß Hauptanspruch gelöst. Die Unteransprüche betreffen besonders bevorzugte Ausführungsformen des Erfindungsgegenstandes .
Die Erfindung betrifft somit ein wirkstoffhaltiges Pflaster zur kontrollierten Abgabe von 17α-Estradiol oder seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten, bestehend aus einer Rückschicht, einem damit verbundenen wirkstoffhaltigen Reservoir, das unter Verwendung von Haftklebern hergestellt ist, und einer wiederablösbaren Schutzschicht . Als pharmazeutisch unbedenkliche Derivate des 17α- Estradiol, welche ebenfalls die therapeutisch potentiell wertvollen Eigenschaften des 17α-Estradiols haben, ohne die unerwünschten hormoneilen Effekte des 17ß-Estradiols zu verursachen, können auch das 8-Dehydro-17α-Estradiol und das 14α, 15 -Methylen-estra-l,3,5(10) ,8-3-17α-diol als Wirkstoff verwendet werden.
Weiterhin kann das wirkstoffhaltige Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Enhancer aufweisen, wobei als Enhancer ein Stoff verstanden wird, der die Hautpermeation der zu verabreichenden Wirkstoffe verbessert. Der bzw. die Enhancer wird/werden in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew. -% zugesetzt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.
Der bzw. die Enhancer kann/können aus der Gruppe ausgewählt werden, die folgende Stoffe enthält: Laurinsäurediethanol- amid (z. B. Comperlan LD) , Ölsäurediethanolamid (z. B. Comperlan OD) , Kokosfettsäurediethanolamid (z. B. Comperlan COD) , D- -Tocopherol (z. B. Copherol), Laurinsäure, Laurinsäurehexylester (z. B. Cetiol A) , 2-Octyldodecanol (z. B. Eutanol) und Dexpanthenol, Ethanol, Glycerol und auf der l,4-Dioxan-2, 5-dion-Grundstruktur basierende Zusatzstoffe der allgemeinen Formel
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, wobei die Reste R^ und 2 Kohlenwasserstoffgruppen oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppen oder funktionelle Gruppen sind. Dabei kann das erfindungsgemäße transdermale System als sogenanntes „Beutelpflaster" hergestellt werden, bei dem sich die WirkstoffZubereitung in einem Beutel befindet, der aus einer undurchlässigen Rückschicht und einer wirkstoffdurchlässigen Membran mit Klerberschicht besteht.
Ein besonders bevorzugter Aufbau des transdermalen 17α- estradiolhaltigen Pflasters ist ein Matrix-System, d. h. es weist mindestens eine Polymermatrixschicht auf, welche zum einen als Reservoir für den bzw. die Wirkstoffe dient, und zum anderen eine Klebefunktion hat, um das TTS auf der Haut zu befestigen und einen dichten Kontakt zu ermöglichen. Dabei übernimmt bekanntlich die Matrix die Steuerung für die Wirkstofffreisetzung und gehorcht dem Vt-Gesetz nach Higuchi. Das bedeutet jedoch nicht, daß nicht in besonderen Fällen auch ein Membran-System von Vorteil ist. Hierbei ist zwischen Reservoir und einer separaten HaftkleberSchicht eine die Wirkstofffreisetzung steuernde Membran angebracht.
Als wesentliches Polymer für die wirkstoffhaltige Matrix wird vorzugsweise ein Stoff verwendet, der ausgewählt ist aus der Gruppe, welche Derivate der Cellulose, Polymethyl- methacrylate und Polyacrylate umfaßt.
Acrylsäurecopolymere sind in diesem Zusammenhang Copolymere, entstanden aus radikalischer Polymerisation von Estern der Acrylsäure und Methacrylsäure mit C bis C1$- Alkoholen, Dimethylaminoethanol oder anderen geeigneten alkoholischen Reaktionspartnern, Vinylacetat, Vinylpyrrolidon, Styrol, Butadien, Acrylnitril oder anderen geeigneten Monomeren mit einer Vinylgruppe.
Unter den Cellulose-Derivaten werden Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose besonders bevorzugt. Ethylcellulose ist ein Celluloseether, der durch Reaktion von Ethylchlorid mit Alkalicellulose hergestellt wird. Über die Struktur wird allgemein angenommen, daß ein Cellulosemolekül eine Kette von Anhydroglucose oder Cellobiose-Einheiten ist, die durch Sauerstoffbrücken verbunden sind. Diese langen Ketten von Anhydroglucose mit Sauerstoffbrücken haben eine große Festigkeit bei guter Flexibilität. Diese Eigenschaften werden bei dem erfindungsgemäßen 17α-estradiolhaltigen Pflaster ausgenutzt, um dem Haftkleber eine ausreichende Kohäsion zu verleihen, die Voraussetzung für das rückstandsfreie Entfernen des Pflasters von der Haut nach beendeter Applikation ist. Der Haftkleber kann Ethylcellulose in einem Anteil von 5 - 25 Gew.-%, bevorzugt 8 - 14 Gew. -'s enthalten.
Auch Kombinationen verschiedener Matrixpolymere können eingesetzt werden. Der Anteil des/der Matrixpolymere beträgt vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir.
Die erfindungsgemäßen TTS können als weiteren Hauptbestandteil des wirkstoffhaltigen Reservoirs mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes Polymer enthalten; der Anteil dieses Polymers bzw. dieser Polymere beträgt 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Als kristallisationshemmendes Polymer wird besonders bevorzugt ein Ethylen-Vinylacetat- Vinylpyrrolidon-Copolymer eingesetzt .
Als besonders vorteilhaft kann es sich erweisen, wenn die wirkstoffhaltige Matrix aus zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist. In diesem Fall können die einzelnen Schichten unterschiedliche Wirkstoffe oder Wirkstoffkonzentrationen enthalten, oder eine unterschiedliche Polymerzusammensetzung aufweisen, oder sich sonst in ihrer Zusammensetzung unterscheiden. Ferner kann zwischen einzelnen Schichten des wirkstoffhaltigen Reservoirs ein flächenförmiges Gebilde eingebracht sein, bei welchem es sich beispielsweise um eine Membran, eine Folie, ein textiles Gewebe oder einen textilen Stoff handeln kann. Eine weitere Ausgestaltung besteht darin, daß das erfindungsgemäße TTS mit einer zusätzlichen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist; dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn die Klebrigkeit der wirkstoffhaltigen Matrix nicht ausreichend erscheint.
Bei weiteren Ausführungsformen ist vorgesehen, daß dem wirkstoffhaltigen Reservoir klebrigmachende oder die Klebrigkeit verbessernde Harze, und/oder Füllstoffe zugesetzt werden. Hierfür geeignete Stoffe sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. In Betracht dafür kommen beispielsweise Ester des unhydrierten und/oder hydrierten Kolophoniums .
Zu den Estern des Kolophoniums gehören z.B. der Methyl- ester, der Glycerinester, der Pentaerythritester, der maleinsäuremodifizierte Pentaerythritester, der maleinsäuremodifizierte Glycerinester und der Triethylen- glycolester. Der Anteil an Estern des Kolophoniums in dem estrogenhaltigen Haftkleber beträgt 50 - 90 Gew.-%, vorzugsweise 60 - 80 Gew.-%.
Der Haftkleber kann Ester des hydrierten Kolophoniums alleine oder gemeinsam mit Ester des nicht hydrierten Kolophoniums enthalten.
Besonders bevorzugte Ester des Kolophoniums sind der Triethylenglycolester, der Glycerinester und der Pentaerythritester des hydrierten Kolophoniums. Das estradiolhaltige Reservoir kann mindestens einen Bestandteil der Gruppe enthalten, welche Alterungsschutzmittel, Weichmacher, Antioxidantien und Absorptionsverbesserer umfaßt. Diese Bestandteile können in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-% im Reservoir enthalten sein. Geeignete Weichmacher sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in der DE 37 43 946 beschrieben. Die estradiolhaltige Matrix enthält üblicherweise Weichmacher in einem Anteil bis zu 5 Gew.-Sδ.
Für den Fall, daß das Reservoir keine ausreichende Eigen- klebrigkeit zur Haut aufweist, kann dieses mit einer zusätzlichen wirkstofffreien haftklebenden Schicht oder mit einem umlaufenden haftklebenden Rand versehen werden. Auf diese Weise ist gewährleistet, daß das transdermale Pflaster über den gesamten ApplikationsZeitraum auf der Haut haftet .
Die erfindungsgemäßen TTS zeichnen sich durch eine geringe Schichtdicke aus; vorzugsweise beträgt die Schichtdicke des wirkstoffhaltigen Reservoirs 0,02 mm bis 0,5 mm, besonders bevorzugt 0.03 bis 0,2 mm.
Das estradiolhaltige Reservoir kann sowohl aus Lösung als auch aus der Schmelze erzeugt werden.
Der Aufbau der erfindungsgemäßen TTS umfaßt neben einem Wirkstoffreservoir eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht sowie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige, wiederablösbare Schutzschicht. Die Materialien für die undurchlässige Rückschicht und die wiederablösbare Schutzschicht sind dem Fachmann ebenso bekannt (z.B. DE 38 43 239). Als Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, welche sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, darüber hinaus aber auch nahezu beliebige andere hautverträgliche Kunststoffe, wie z. B. Polyvinylchlorid, Ethylenvinyl-acetat, Vinylacetat, Polyethylen, Polypropylen, Cellulose-derivate oder Kombinationen verschiedener Folien und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen wie Siliciumdioxid, Aluminiumoxid oder ähnlicher Stoffe, die dem Fachmann bekannt sind. Für die ablösbare Schutzschicht können dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie durch geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutzschichten, wie Polytetrafluorethylen-behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid, oder ähnliche verwendet werden.
Um den therapeutischen Erfordernissen Rechnung zu tragen, ist ein 17 -Estradiolhaltiges Pflaster mit ausreichender Wirkstofffreisetzung bereitzustellen. Die tägliche Abgabemenge des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems liegt zwischen 0,05 und 20 mg 17α- Estradiol, bevorzugt zwischen 0,05 und 10 mg und besonders bevorzugt zwischen 1 und 5 mg.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eignet sich zur vorbeugenden Behandlung der Atherosklerose und der daraus resultierenden Erkrankungen wie ischämischer Schlaganfall, Herzinfarkt und periphere Verschlußerkrankungen. Ferner ist es zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer 'sehe oder Parkinson'sehe Krankheit und ihrer Prodromalsyndrome, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose (Motor Neuron Disease) und Chorea (Huntington's Disease) vorgesehen. Es ist auch zur Therapie von Streßzuständen, die zu einer Ausschüttung von Katecholaminen führen, und der rheumatoiden Arthritis geeignet .

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Transdermales therapeutisches System, bestehend aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einem mindestens einschichtigen wirkstoffhaltigen Reservoir, und einer wiederablösbaren Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate enthält .
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch unbedenkliche Derivat des 17α-Estradiol aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 8-Dehydro-17α-Estradiol und 14α, 15α-Methylen-estra-l,3,5(10) , 8-3-17α-diol besteht.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoff- haltige Reservoir einen oder mehrere die Per eation des/der Wirkstoffe(s) durch die Haut verbessernde Stoffe in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew.-% enthält .
4. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Emulgatoren und/oder Weichmacher und/oder Antioxidantien in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-% enthält, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-?s.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir die Klebrigkeit verbessernde Harze enthält.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Füllstoffe enthält.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir aus zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist.
8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Reservoirschichten unterschiedliche Wirkstoffkonzentration enthalten und/oder sich hinsichtlich der Polymerzusa mensetzung voneinander unterscheiden.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir eine Schichtdicke von 0,02 mm bis 0,5 mm, vorzugsweise von 0,03 bis 0,2 mm aufweist.
10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir mit einer zusätzlichen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist.
11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß dessen tägliche Abgabemenge zwischen 0,05 und 20 mg, bevorzugt zwischen 0,05 und 10 mg und besonders bevorzugt zwischen 1 und 5 mg liegt.
12. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur vorbeugenden Behandlung der Atherosklerose und daraus resultierender Erkrankungen wie ischämischer Schlaganfall, Herzinfarkt und periphere Verschlusskrankheiten.
13. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Alzheimer 'sehe oder Parkinson'sehe Krankheit und ihrer Prodromalsyndrome, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose (Motor Neuron Disease) oder Chorea (Huntington's Disease) .
14. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie von Streßzuständen, die zu einer Ausschüttung von Katecholaminen führen.
15. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie der rheumatoiden Arthritis.
16. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur vorbeugenden Behandlung der Atherosklerose und daraus resultierender Erkrankungen wie ischämischer Schlaganfall, Herzinfarkt und periphere Verschlusskrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß als wesentlicher Wirkstoff 17α- Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate verwendet wird.
17. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Alzheimer 'sehe oder Parkinson'sehe Krankheit und ihrer Prodromalsyndrome, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose (Motor Neuron Disease) oder Chorea (Huntington's Disease), dadurch gekennzeichnet, daß als wesentlicher Wirkstoff 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate verwendet wird.
18. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie von Streßzuständen, die zu einer Ausschüttung von Katecholaminen führen, dadurch gekennzeichnet, daß als wesentlicher Wirkstoff 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate verwendet wird.
19. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie der rheumatoiden Arthritis, dadurch gekennzeichnet, daß als wesentlicher Wirkstoff 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate verwendet wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch unbedenkliche Derivat des 17α-Estradiol aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 8-Dehydro-17α-Estradiol und 14 α, 15 α - Methylen-estra-l,3,5(10) , 8-3-17α-diol besteht.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987007138A1 (en) * 1986-05-30 1987-12-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
EP0421454A2 (de) * 1989-10-06 1991-04-10 LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co. KG Oestrogenhaltiges Wirkstoffpflaster
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
WO2000045797A1 (en) * 1999-02-02 2000-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method of manufacture for transdermal matrices

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US33870A (en) * 1861-12-03 Improvement in preserving-vessels
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
AU6032696A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Cygnus Therapeutic Systems Pressure sensitive acrylate adhesive composition cross-linke d with aluminum acetylacetonate and containing a drug having a reactive aromatic hydroxyl group
GB9803539D0 (en) * 1998-02-19 1998-04-15 Arnold Adrian C Cleaning apparatus
DE19830651A1 (de) * 1998-07-09 2000-01-13 Lohmann Therapie Syst Lts Steroidhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987007138A1 (en) * 1986-05-30 1987-12-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
EP0421454A2 (de) * 1989-10-06 1991-04-10 LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co. KG Oestrogenhaltiges Wirkstoffpflaster
WO2000045797A1 (en) * 1999-02-02 2000-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method of manufacture for transdermal matrices

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