EP2613771A1 - Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibierender schutzfolie (release liner) - Google Patents

Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibierender schutzfolie (release liner)

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Publication number
EP2613771A1
EP2613771A1 EP11757808.8A EP11757808A EP2613771A1 EP 2613771 A1 EP2613771 A1 EP 2613771A1 EP 11757808 A EP11757808 A EP 11757808A EP 2613771 A1 EP2613771 A1 EP 2613771A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
matrix
transdermal therapeutic
therapeutic system
pet
gestodene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11757808.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Bracht
Ildiko Terebesi
Thomas Langguth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
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Filing date
Publication date
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Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Publication of EP2613771A1 publication Critical patent/EP2613771A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
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    • A61P15/18—Feminine contraceptives
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical formulations, in particular transdermal therapeutic systems, which are characterized in that no active ingredient crystallizes out at the interface between peelable release liner and drug-containing matrix.
  • TTSs transdermal therapeutic systems
  • the transdermal therapeutic systems occupy a special position among the drugs used on the skin, as they do not exert their effect on, but on the skin.
  • Transdermal therapeutic systems release the material from the depot into the bloodstream via the skin, resulting in no local but systemic effect.
  • the advantage of TTS is its sustained action and uniform drug level comparable to infusion.
  • Transdermal Therapeutic Systems are multi-layered patches whose essential components
  • a covering layer which is impermeable to water, penetration enhancers and active substances,
  • a matrix containing the skin adhesion adhesive optionally one or more
  • PenetrationsverEntr and at least one active ingredient and a removable Schutzfoiie (Release Liner).
  • permeation crossing the skin
  • penetration penetration into the skin
  • both terms are to be understood synonymously in the sense that an active substance passes through the skin from a transdermal system and into the bloodstream.
  • permeation enhancer and penetration enhancer.
  • the use of permeation or penetration enhancers, which reduce the barrier function of the upper skin layer, is particularly known in hormone-containing transdermal systems such as plasters for contraception.
  • penetration enhancers must be added (Sitruk-Ware, Transdermal application of Steroid hormones for contraception, J. Steroid Biochem oculus Biol, Volume 53, p247- 251).
  • fatty acids, alcohols, PEG 400, surfactants or Azone are used as penetration enhancers.
  • permeation enhancers can undesirably stress the organism. For example, it may cause skin irritation or allergic reactions.
  • WO 2005/058287 describes a transdermal system with an active substance-containing layer which contains a low content of hormones, especially of gestodene or gestodenester, and a carrier consisting of polymers such as polyisobutylene, polybutene, polyisoprene, polystyrene, styrene-isoprene-styrene biopolymers , Styrene-butadiene-styrene biopolymers and mixtures thereof.
  • the active substance-containing layer has a solubility for gestodene of not more than 3 percent by weight, based on the active substance-containing layer.
  • the content of gestodene or gestodenester in this layer is between 0.5 and 3 weight percent.
  • Supersaturation refers to a condition in which the amount of drug dissolved in the matrix exceeds the saturation solubility.
  • the supersaturation of polymeric patch matrices provides a simple method for increasing skin permeation without altering the barrier properties of the stratum corneum, since the gradient of thermodynamic activity between patch and blut is the driving force for Fick's diffusion law (equation 1) permeation.
  • the resulting supersaturated systems are either metastable or unstable and tend to crystallize during storage (Stefano et al 1997, Variankaval et al 1,999, Lipp et al 1,999, Ki m & Chol 2002), which adversely affect transdermal drug uptake can be changed. Crystal formation or crystal growth is known, for example, in suspensions and supersaturated solutions of steroid hormones (M Kuhnert-Brand Toor et al., Sei. Pharm., 35 (1967) 4, 287-297).
  • crystallization inhibitors can undesirably stress the organism. For example, it may cause skin irritation or allergic reactions.
  • Contain penetration enhancer so that a high drug flux through the skin of the desired drug level is achieved in the blood plasma.
  • a solid transdermal therapeutic system which contains a backing layer, at least one active substance-containing matrix and a peelable protective film.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is characterized in that no proportion of gestodene or gestodene ester in the form of amorphous or crystalline particles having a mean diameter of not more than 200 ⁇ m, dissolved in less than 2%, preferably less than 1%, of the plaster surface is not dissolved in the matrix polymer not more than 100 ⁇ , particularly preferably not more than 50 m at the interface between the peelable protective film and drug-containing matrix or crystallized in the active ingredient-containing matrix and that the matrix is free of solubilizers, Kristailisationsinhibitoren and Dispersionsmittein.
  • the TTS contains no or up to a maximum of 5% crystallization inhibitors (based on the total mass of the active substance-containing polymer matrix).
  • crystallization inhibitors the following are used: isopropyl myristate, dimethyl isosorbide, propylene glycol, Kollidon VA 64 (available from BASF).
  • it is preferably a transdermal therapeutic system with a monolayer active ingredient-containing matrix,
  • the matrix is self-adhesive.
  • the self-adhesive matrix does not have a drug release controlling membrane.
  • the matrix of the transdermal therapeutic system according to the invention contains polymers selected from the group of polyisobutylene, polybutene, polyacrylate, polydimethylsiloxane, styrene-isoprene block polymer or polyisoprene.
  • the matrix contains polyisobutylene.
  • the matrix contains at least one active substance, which is preferably selected from the group of steroid hormones.
  • Steroid hormones include estrogens, progestins, antiestrogens, antiestagens, androgens, antiandrogens, glucocorticoids and mineral corticosteroids.
  • Preferred active ingredients in the context of the invention are progestagens and / or estrogens.
  • Preferred progestagens are gestodene and its derivatives, such as gestodene esters.
  • Preferred estrogens in the present invention are ethinyl estradiol, estradiol, estradioester.
  • the matrix of the transdermal therapeutic system according to the invention contains one or more active substances. For example, it contains a gestagen such as gestodene or gestodenester.
  • the matrix contains a combination of estrogens and gestagens.
  • the matrix of the transdermal therapeutic system of the invention contains ethinylestradiol and gestodene or a gestodene ester.
  • the active substances are contained in the transdermal therapeutic system according to the invention in the active substance-containing matrix in a concentration of 0 to 1.9% by weight, based on the weight of the active substance-containing matrix.
  • Preferred ranges for gestodene are 1-2%, more preferably 1.9%; for ethinyl estradiol 0-0.9%, more preferred 0.5% based on the weight of the active substance-containing matrix.
  • a patch typically contains 2.1 mg gestodene and 0.55mg EE,
  • the solubility of GSD and esters in the active ingredient-containing matrix is about 2%.
  • the matrix contains the active ingredient (s), preferably in dissolved form, and is typically used at a coating weight of 50-100mg / 10cm 2 (dry weight), preferably at a coating weight of 70-100mg / 10cm 2 (dry weight).
  • the plaster contains a separating layer (C) and above it a further Kieb harsh (B), in which at least one UV absorber, in a concentration of 0.5 to 10% (m / m ), preferably 1, 0 to 5.0% (m / m), more preferably 2.0 to 4.0% (m / m) in dissolved form.
  • the UV-absorber containing Kieb Anlagen is then typically used in a layer thickness of 10-50mg / 10cm 2, preferably at a coating weight of 20-40mg / 10cm 2, more preferably at a coating weight of 30mg / 10cm.
  • Known UV absorbers are, for example, Tinosorb S and Tinuvin.
  • UV-A in the inventive transdermal therapeutic system are Tinosorb S and Tinuvin.
  • the skin layer of the transdermal therapeutic system according to the invention consists of a barrier polymer and preferably has a layer thickness of 4 to 23 ⁇ m, preferably of 4 to 10 ⁇ m.
  • separating layer of the transdermal therapeutic system is impermeable to UV absorbers.
  • Suitable barrier polymers are polyethylene terephthalate, polyacrylonitrile, polyvinyl chloride, Polyvinyiidenchlorid or its copolymers or Coiaminaie.
  • the release layer is impermeable to UV absorbers.
  • UV absorbers makes it possible to produce a colorless plaster, which leads to a particularly high acceptance of the product and the associated improved compliance among the users.
  • materials are used which are either impermeable or permeable to the containing active substance,
  • a backing layer is used, which is made of active substance-permeable material such as polypropylene, polyethylene or polyurethane.
  • Suitable peelable protective layers are all films which are customarily used in transdermal therapeutic systems.
  • foils are siliconized or fiuor-coated with silicone.
  • films are used according to the invention which have the film types FL 2000 75 ⁇ PET 1s (78CC), FL 2000 75 ⁇ PET 1s (RT149), FL 2000 75 ⁇ PET 1s (RT404), Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeiiner FL PET Type 78 GY (each available from Loparex), Perlasic LF75 (available from Perlen Converting), Scotchpak 9744, Scotchpak 9742, Scotchpak 9741 (each available from 3M Drug Delivery, Silphan S50 M030 (available from Siliconature), Akrosil Release Liner (available from Akrosii) or 490si (available from Adhesives Research), Silex PET film siliconized (available from Kalico Products)
  • the base film is polyethylene terephthalate (PET) or polypropylene (PP). This base film is coated after production with a silicone or film sealer provided.
  • Preferred release liners are Perlasic LF75, Loparex 78CC, Scotchpack 9741, Primeiiner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY and Silex PET film my siliconized. Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY and Silex PET film my silicon are particularly preferred.
  • the drug layer adjoining the shoe cover preferably has a thickness of 100-150 ⁇ .
  • the release of the active ingredients preferably takes place over an area of 5 to 20 cm 2, preferably 7-15, particularly preferably 10-12 cm 2 .
  • the transdermal therapeutic system of the invention is preferably a patch.
  • Such patches are used, for example, for contraception in women and contain a gestagen, for example, gestodene in an amount of 0.5-3 mg, preferably 1-2.5 mg, more preferably 2.1 mg usually in combination with an estrogen, for example ethinylestradiol in an amount of 0.3-0.9 mg, preferably 0.4-0.6 mg, more preferably 0.55 mg.
  • plasters containing hormones such as estrogens and / or progestins are used for hormone replacement therapy and contain an estrogen, for example estradiol in an amount of 1-8, preferably 2-7.6 mg, such as in the market product Climara®, or estradiol 2-5 mg in combination with a progestin, eg levonorgestrel 1-3 mg, such as.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably used for contraception.
  • a transdermic therapeutic system which contains either a steroid hormone, preferably gestodene or a gestodene ester or a combination of gestodene with estrogens, preferably with ethinylestradiol.
  • Usual sizes of contraceptive patches are from 5 to 20 cm 2 .
  • Preferred within the meaning of the invention is a patch of the size of 7-15, particularly preferably 10-12 cm 2 .
  • the transdermal therapeutic system of the invention is administered for a period of 7 days (1 week).
  • the patch according to the invention is used repeatedly over a period of 7 days in a cycle of 21 days (3 weeks) followed by a period of 7 days (1 week) without plaster.
  • This means that the patch according to the invention is applied to the skin on days 1, 8 and 15 within a cycle of 28 days.
  • the first patch of the invention is administered on the first day of menstruation.
  • the second is applied to the skin on day 8 from the first day of menstruation and the third on day 5 from the first day of menstruation.
  • Another embodiment of the invention is that the patch is administered on the first, second, third, fourth, fifth or sixth day after the onset of menstruation.
  • the plaster of the invention is administered according to a further embodiment of the invention over a period of 52 weeks by continuous administration of each patch for 7 days without a plaster-free period.
  • the patch is applied, for example, on the first day of menstruation.
  • the other patches are then applied on the day 8, 15, 22, 29, 36, 43, etc.
  • the patch may also be administered on the first, second, third, fourth, fifth, or sixth day after the onset of menstruation.
  • the application of the second corresponding to day 8, 9, 10, 1 1, 12 or 13 after the start of menstruation.
  • the administration of the third and further patches is then always at intervals of 7 days calculated from the order of the previous patch.
  • Continuous administration of the patch according to the invention may also be carried out over a shorter period of time, for example 1, 1, 13 or 26 weeks plus then 7 days each without plaster. That is, the administration of several types of plaster according to the invention over a period of »1 1 weeks then a period of 7 days without plaster or
  • transdermal therapeutic system which contains either gestodene or gestodene ester alone or in combination with ethinyl estradiol.
  • the invention relates to a kit containing 1 to 52, 1 to 28, 1 to 13 patches according to claim 1 1 for use within a period of 52, 26 or 13 weeks plus 7 days without plaster.
  • a particularly preferred embodiment of the invention relates to a transdermal therapeutic system comprising 0.55 mg of ethinylestradiol and 2.1 mg of gestodene dissolved in a single-layer matrix containing polyisobutylene.
  • This embodiment further contains a 4-8 pm thick Poiyesterfolie as a release layer, another adhesive layer with the UV absorber Tinosorb and a 50- 80 m thick cover layer of polyethylene (PE) (see Figure 1).
  • the active ingredient haitige adhesive layer is limited by a siliconized or fluorine-coated polyester release liner.
  • the preferred size of the embodiment is 1 1 cm 2 .
  • Lamination process (relaminating): The active substance-containing adhesive layer was applied to the Release Liner FL 2000 ⁇ ⁇ PET 1 s (RT127) according to the standard method and dried. After laminating the release layer of the release liner FL 2000 100 ⁇ PET 1 s (RT127) withdrawn and replaced with the release liner to be sought after.
  • Example 2 Methods for examining the patterns for crystallization Optical evaluation:
  • the crystal size in the patches was examined.
  • the crystal size was evaluated with a microscope (Zeiss Axio Imager M1 m, objective: W-Pi 1x / 23, camera: AxioCam MRc 60 N-C 1 "1.0x).
  • patches are prepared analogously to the procedure described here using at least two of the application methods described above and this is examined for crystallization.
  • release liners with a maximum number of 2 are suitable for use as a release liner for the described gestoden and
  • Ethinylestradiol containing Pfiasterformuitechnik are in particular: FL 2000 75 ⁇ PET 1s (78CC), FL 200075 ⁇ ! PET 1s (RT149), FL 200075 ⁇ PET
  • Perlasic LF75, Loparex 78CC and Scotchpack 9741 are particularly attractive because the area of the mentioned release liners was crystal-free under the test conditions mentioned above.
  • FIG. 1 shows the structure of the plaster in cross section:
  • release liner E siconized or fiuor-coated release liner (release liner)

Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, insbesondere transdermale therapeutische Systeme, die dadurch gekennzeichnet sind, dass an der Grenzfläche zwischen abziehbarer Schutzfolie (Release Liner) und Wirkstoffhaltiger Matrix kein Wirkstoff auskristallisiert. Bei dem Wirkstoff handelt es sich um Gestoden oder einen Gestodenester im übersättigten Matrixpolymer und/oder Ethinylestradiol. Die Matrix ist frei von Löslichkeitsvermittlern, Kristallisationsinhibitoren und Dispersionsmitteln.

Description

Transderm aie therape utische Systeme mit knstaiiisatsonsinhibierender Schutzfoiie (Release Liner)
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, insbesondere transdermale therapeutische Systeme, die dadurch gekennzeichnet sind, dass an der Grenzfläche zwischen abziehbarer Schutzfoiie (Release Liner) und wirkstoffhaltiger Matrix kein Wirkstoff auskristallisiert.
Die transdermalen therapeutischen Systeme (TTS) nehmen eine Sonderstellung unter den auf der Haut anzuwendenden Arzneimittel ein, da sie ihre Wirkung nicht auf, sondern über die Haut entfalten. Transdermale therapeutische Systeme geben aus einem Depot den Werkstoff über die Haut in die Blutbahn ab, wodurch keine lokale, sondern eine systemische Wirkung erzielt wird. Der Vorteil der TTS ist eine ianganhaltende Wirkung und ein gleichmäßiger Wirkstoffspiegei , der einer I nfusion vergleichbar ist .
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind mehrschichtig aufgebaute Pflaster, deren wesentliche Bestandteile
eine für Wasser, Penetrationsverstärker und Wirkstoffe undurchlässige Abdeckschicht,
eine Matrix, die den Hauthaftklebstoff, gegebenenfalls einen oder mehrere
Penetrationsverstärker und mindestens einen Wirkstoff enthält sowie eine ablösbare Schutzfoiie (Release Liner).
sind.
Zu m Erreichen der gewün schten Wi rkstoffspiegei i m Bl utpl asm a ist ei n hoher Wirkstofffluss durch die Haut erforderlich, der entweder durch den Ei nsatz von Permeationsverstärkern in transdermalen Systemen oder durch hohe Konzentrationen an gelöstem Wirkstoff in der Matrix transdermaler therapeutischer Systeme ermöglicht wird.
in der wissenschaftlichen Literatur wird manchmal zwischen Permeation (Durchqueren der Haut) und Penetration (Eindringen in die Haut) unterschieden. I n anderen Publikationen werden diese Begriffe aber auch synonym verwendet. H ierin sollen beide Begriffe synonym verstanden werden im dem Sinne, dass ei n Wirkstoff aus einem Transdermaisystem heraus die Haut durchquert und ins Blut gelangt. Analoges gilt für die Begriffe Permeationsverstärker und Penetrationsverstärker. Der Ei nsatz von Permeations- oder auch Penetrationsverstärkern , die die Barrierefunktion der oberen Hautschicht herabsetzen, ist besonders bei hormonhaltigen transdermalen Systemen wie beispielsweise Pflastern zur Kontrazeption bekannt. Aufgrund der begrenzten passiven Hautpenetration von Steroidhormonen wie Estrogenen und Gestagenen, die in derartigen Kontrazeptionspflastern enthalten sind, müssen in vielen Fällen Penetrationsverstärker zugesetzt werden (Sitruk-Ware, Transdermal application of Steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem oiecul Biol, Volume 53, p247-251). Als Penetrationsverstärker werden beispielsweise Fettsäuren, Alkohole, PEG 400, Tenside oder Azone verwendet. Weitere Stoffgruppen, die als Penetrationsverstärker eingesetzt werden sind dem Fachmann geläufig und werden hier nur auszugsweise als Beispiele aufgeführt (siehe auch Dittgen M. , Transdermale Therapeutische Systeme. In: Müller RH, Hildebrand GE, Hrsg. Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen. Stuttgart: Wiss Verl Ges. 81-104). Sulfoxide (DMSO), ein- und mehrwertige Alkohole (Ethanol), Alkane, Fettsäuren (Ölsäure), Ether (Polyethylenglycoie), Ester, Amine und Amide (Harnstoff, Pyrrolidon und Derivate), Terpene (Limonen), Cyclodextrine und Tenside. Zahlreiche transdermale Systeme, welche Gestagene und Estrogene in einer Klebeschicht sowie zusätzlich Penetrationsverstärker enthalten, sind bekannt (WO 92/07590, WO 97/397443, WO 01 /37770, U S 5, 512, 292 , U S 5, 376, 377, WO 90/04397, US 6,521 ,250, US 5,904,931 , DE 199 06 152, WO 02/45701).
Es ist jedoch auch bekannt, dass der Zusatz von Permeationsverstärkern den Organismus in unerwünschter Weise belasten kann. Beispielsweise kann es zu Hautirritationen oder allergischen Reaktionen kommen.
In WO 2005/058287 wird ein transdermales System mit einer wirkstoffhaltigen Schicht, die einen niedrigen Gehalt an Hormonen, spezieil an Gestoden bzw. Gestodenester enthält und einen Träger bestehend aus Polymeren wie Polyisobutylen, Polybuten, Polyisopren, Polystyren, Styren-isopren-Styren-Biockpolyrnere, Styren-Butadien- Styren-Biockpolymeren und Gemischen derselben beschrieben. Die wirkstoffhaltige Schicht hat eine Löslichkeit für Gestoden von nicht mehr als 3 Gewichtsprozent bezogen auf die wirkstoffhaltige Schicht. Der Gehalt an Gestoden oder Gestodenester in dieser Schicht beträgt zwischen 0.5 und 3 Gewichtsprozent. Hohe therrnodynamische Aktivitäten von gelösten Wi rkstoffen i n der M atrix transdermaler therapeutischer Systeme werden insbesondere durch sogenannte übersättigte Systeme erreicht, die den gewünschten hohen transdermaien Fluss von Arzneistoffen ermöglichen (K. H. Ziller und H. H. Rupprecht, Pharm. Ind. 52, Nr. 8 (1990), 1017-1022).
Als Übersättigung wird ein Zustand bezeichnet, bei dem die Menge an gelöstem Arzneistoff in der Matrix die Sättigungslöslichkeit übersteigt. Die Übersättigung von poiymeren Pflastermatrices stellt eine einfache Methode dar, um die Hautpermeation ohne Veränderung der Barriereeigenschaften des Stratum corneum zu steigern, denn der Gradient der thermodynamischen Aktivität zwischen Pflaster und Bl ut ist entsprechend dem Fickschen Diffusionsgesetz (Gl. 1 ) die treibende Kraft für die Permeation. Unterhalb der Sättigungskonzentration hängt die Permeation linear vom Grad der Sättigung (das entspricht der Wirkstoffkonzentration) ab (Davis & Hadgraft 1991 , Peilett et al. 1994 & 1997, Megrab et al. 1995, Hadgraft 1999, Schwarb et al. 1999, Raghavan et al. 2000, lervolino et al. 2000 & 2001). Oberhalb der Sättigungskonzentration ist die themodynamische Aktivität in der Regel noch stärker gesteigert als die nominelle Konzentration. Ei ne and ere Tri ebkraft fü r d ie Arzneistoffpermeation stellt die Affinität des Arzneistoffs zur poiymeren Matrix dar und damit die Tendenz, das Pflaster zu verlassen.
Die entstehenden übersättigte Systeme sind entweder metastabil oder instabil und neigen während der Lagerung zur Kristallisation (Stefano et al. 1997, Variankaval et al . 1 999, Lipp et al . 1 999, Ki m & Chol 2002) , durch welche die transdermaie Arzneistoffaufnahme negativ verändert werden kann. D i ese N e i g u n g zu r Kristallbildung beziehungsweise zum Kristallwachstum ist beispielsweise bei Suspensionen und übersättigten Lösungen von Steroidhormonen bekannt (M . Kuhnert-Brandstätter et al., Sei. Pharm., 35 (1967) 4, 287-297).
Dieses Phänomen trifft auch auf übersättigte Lösungen schwer löslicher Stoffe wie beispielsweise Gestoden in Klebergemischen, die Polyisobutylen enthalten, zu. im Falle von Gestoden wurde beobachtet, dass der Wirkstoff direkt an der Grenzfläche zwischen Schutzfoiie und wirkstoffhaitiger Matrix auf der Schutzfolie auskristallisiert. Auf Grund des Kristaliisationsvorgangs verschiebt sich der Anteil von gelöstem zu kristallisiertem Wirkstoff. Es ist bekannt, dass gegebenenfalls sogar die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs im System unterschritten werden kann (Jian-wei Yu et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 17, 1991 , 1883 ff). Zusätzlich führt Kristaliwachstum zur Reduktion von Kristalloberfläche relativ zum Kristallvolumen, wodurch die Lösungsgeschwindigkeit während der Applikation herabgesetzt wird.
Da dies nach längerer Lagerung zu unerwünscht großen Schwankungen des Wirkstoffgehalts in transdermaien therapeutischen Systemen führt, ist man bestrebt, derartige Kristailisationsvorgänge zu verhindern, um die therapeutisch erwünschte Dosis an Wirkstoff kontinuierlich applizieren zu können.
Seit längerem ist bekannt, dass durch Zugabe von Kristaiüsationsinhibitoren ein hoher Anteil an Wirkstoff auch nach längerer Lagerung in der Matrix gelöst bleibt (WO 02/49622 , WO 93/08795 , WO2006/066788 ).
Es ist jedoch auch bekannt, dass der Zusatz von Kristallisationsinhibitoren den Organismus in unerwünschter Weise belasten kann. Beispielsweise kann es zu Hautirritationen oder allergischen Reaktionen kommen.
In EP1490052 wird ein anderer Ansatz beschrieben, ohne Zugabe von derartigen I nhibitoren das Auskristallisieren von Wirkstoff, hier Rotigotin, aus der Matrix zu vermeiden. Dabei wird Rotigotin-Base in kristalliner Form in eine Lösung eines Silikonpoiymers, in Heptan, Toluol oder Ethylactetat eingerührt, die Mischung auf eine Folie beschichtet und das Lösemittel durch Trocknen bei 50°C entfernt. Nach Schmelzen der Rotigotin-Kristaile auf der Matrix bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts von Rotigotin liegt der Wirkstoff in Form amorpher Partikel oder Tröpfchen feinverteilt in der silikonbasierten Matrix vor. D i es es Ve rfa h re n e i g n et s i ch n u r fü r th e rm i sch sta b i l e Wi rkstoffe . Be i temperaturiabiien Wirkstoffen wie beispielsweise Steroidhormonen treten oberhalb der Schmelztemperatur oft Reaktionen wie Zersetzung oder Umlagerungen auf.
Alle diese aus dem Stand der Technik bekannten transdermalen therapeutischen Systeme weisen den Nachteil auf, entweder Kristailisationsinhibitoren zu enthalten (damit ein hoher Anteil an Wirkstoff auch nach längerer Lagerung in der Matrix gelöst bleibt) oder
Penetrationsverstärker zu enthalten (damit durch einen hohen Wirkstofffluss durch die Haut der gewünschte Wirkstoffspiegel im Blutplasma erreicht wird).
Diese Zusätze belasten bekanntermaßen den Organismus zusätzlich und führen zu unerwünschten Nebenreaktionen wie Hautirritationen oder anderen allergischen Reaktionen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, den aus dem Stand der Technik bekannten Nachteil herkömmlicher transdermaler therapeutischer Systeme, nämlich die Auskristailisation von Wirkstoff aus dem System zu überwinden.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein festes transdermales therapeutisches System, welches eine Rückschicht, mindestens eine wirkstoffhaltige Matrix und ei ne abziehbare Schutzfoiie enthält. Das erfindungsgemäße transdermaie therapeutische System ist dadurch gekennzeichnet, dass kein oder auf weniger als 2 %, vorzugsweise auf weniger als 1 % der Pflasterfläche nicht im Matrixpolymer gelöster Anteil an Gestoden oder Gestodenester in Form amorpher oder kristalliner Partikel mit einem mittleren Durchmesser von maximal 200μΓη, bevorzugt maximal 100μΓη , besonders bevorzugt maximal 50 m an der Grenzfläche zwischen abziehbarer Schutzfolie und wirkstoffhaitiger Matrix oder in der wirkstoffhaltigen Matrix auskristallisiert und dass die Matrix frei von Löslichkeitsvermittlern, Kristailisationsinhibitoren und Dispersionsmittein ist.
Diese Wirkstoffkristalle werden visuell oder mit Hilfe der Polarisationsmikroskopie detektiert.
Das erfindungsgemäße transdermaie therapeutische System weist von der haut- abgewandten Seite her die Schichtenabfolge Rückschicht (= Abdeckfolie A), Klebeschicht (B), Trennschicht (C) und schließlich eine ein- oder zweischichtige wirkstoffhaltige Matrix (D) auf, deren haftkiebende Oberfläche mit einer abziehbaren Schutzfolie (Release Liner E) abgedeckt ist (siehe Figur 1 ).
Erfindungsgemäß enthält das TTS keine oder bis zu maximal 5 % Kristallisations- Inhibitoren (bezogen auf die Gesamtmasse der wirkstoffhaltigen Poiymermatrix). Wenn Kristallisationsinhibitoren verwendet werden, finden folgende Verwendung: Isopropylmyristat, Dimethylisosorbid, Propylenglycol, , Kollidon VA 64 (erhältlich von BASF). Gemäß vorliegender Erfindung handelt es sich bevorzugt um ein transdermales therapeutischen System mit einschichtiger wirkstoffhaltiger Matrix ,
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System ist die Matrix selbstkiebend ausgeführt. Bevorzugt weist die seibstklebende Matrix keine die Wirkstofffreisetzung steuernde Membran auf. Weiterhin enthält die M atrix des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems Polymere, die aus der Gruppe Polyisobutylen, Polybuten, Polyacrylat, Polydimethylsiloxan, Styrol-Isopren- Blockpolymerisat oder Poiyisopren ausgewählt sind. I n ei ner bevorzugten Ausführungsform enthält die Matrix Polyisobutylen. Die Matrix enthält mindestens einen W'irkstoff, der bevorzugt aus der Gruppe der Steroidhormone ausgewählt ist.
Unter Steroidhormone sind Estrogene, Gestagene, Antiestrogene, Antigestagene, Androgene, Antiandrogene, Glucokortikoide und Mineralkortikoide zu verstehen. Bevorzugte Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind Gestagene und/ oder Estrogene. Bevorzugte Gestagene sind Gestoden und dessen Derivate wie beispielsweise Gestodenester. Bevorzugte Estrogene i m Si nne vorl iegender Erfi ndung si nd Ethinylestradiol, Estradiol, Estradioiester. Die Matrix des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutichen Systems enthält einen oder mehrere Wirkstoffe. Beispielsweise enthält sie ein Gestagen wie Gestoden oder einen Gestodenester.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Matrix eine Kombination aus Estrogenen und Gestagenen. Beispielsweise enthält die Matrix des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems Ethinylestradiol und Gestoden oder einen Gestodenester.
Die Wirkstoffe sind im erfindungsgemäßen transdermaien therapeutischen System in der wirkstoffhaltigen Matrix in einer Konzentration von 0-1.9 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der wirkstoffhaltigen Matrix enthalten. Bevorzugte Bereiche sind für Gestoden 1-2%, besonders bevorzugt 1.9%; für Ethinylestradiol 0-0.9%, besonders bevorzugt 0.5% bezogen auf das Gewicht der wirkstoffhaltigen Matrix.. Bei einer Pfiastergröße von 1 1 cm2 enthält ein Pflaster typischerweise 2.1 mg Gestoden und 0.55mg EE,
Die Lösiichkeit von GSD und -estern in der wirkstoffhaltiger Matrix beträgt ca. 2 %.
Die Matrix enthält den Wirkstoff oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in gelöster Form und wird dabei typischerweise mit einem Beschichtungsgewicht von 50-100mg/ 10cm2 (Trockengewicht) verwendet, bevorzugt mit einem Beschichtungsgewicht von 70- 100mg/ 10cm2 (Trockengewicht).
In einer weiteren Äusfüh rungsform des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems enthält das Pflaster eine Trennschicht (C) und darüber eine weitere Kiebschicht (B), in der mindestens ein UV-Absorber, der in einer Konzentration von 0,5 bis 10 % (m/m), vorzugsweise 1 ,0 bis 5,0 % (m/m), besonders bevorzugt 2,0 bis 4,0 % (m/m) in gelöster Form vorliegt. Die UV-Absorber enthaltende Kiebschicht wird dabei typischerweise in einer Schichtdicke von 10-50mg/ 10cm2 verwendet, bevorzugt mit einem Beschichtungsgewicht von 20-40mg/10cm2, besonders bevorzugt mit einem Beschichtungsgewicht von 30mg/10cm2. Bekannte UV-Absorber sind beispielsweise Tinosorb S und Tinuvin.
Bevorzugt verwendete UV-A bso rber i m erfi n d u ngsgem äßen transderm al en therapeutischen System sind Tinosorb S und Tinuvin.
Besonders bevorzugt ist Tinosorb. Weiterh i n i st zwischen Kiebschicht und der der H autoberfiäche am weitesten abgewendeten wirkstoffhaltigen Matrix mindestens eine Trennschicht enthalten, die für den Wirkstoff undurchlässig ist. Das bedeutet, dass der Pflasteraufbau in ei nem so l ch en Fa l l e wi e fo l gt a u ss i e ht, u n d zwar von d er de r H a ut am we iteste n abgewendeten Seite: Abdeckfolie, Kiebeschicht ggf. mit UV-Absorber, Trennschicht, wirkstoffhaltige Matrix und Abziehfolie (Release Liner). Die Tren nschicht des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System besteht aus einem Barrierepoiymer und weist bevorzugt eine Schichtdicke von 4 bis 23 μνη , vorzugsweise von 4 bis 10 Mm auf.
Außerdem ist die Trennschicht des transdermalen therapeutischen Systems für UV- Absorber undurchlässig. Als Barrierepolymere eignen sich Polyethylenterephthalat, Polyacrylnitrii, Polyvinylchlorid, Polyvinyiidenchlorid oder dessen Copolymere oder Coiaminaie.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist die Trennschicht für UV- Absorber undurchlässig.
Die Verwendung von UV-Absorbern ermöglicht es, ein farbloses Pflaster herzustellen, welches bei den Anwenderinnen zu eine besonders hohe Akzeptanz des Produktes und damit verbundenen verbesserten Compliance führt. Für die Rückschicht werden Materialien verwendet, die entweder für den enthaltenden Wirkstoff undurchlässig oder durchlässig sind,
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung wird eine Rückschicht verwendet, die aus wirkstoffdurchlässigem Material ist wie beispielsweise Polypropylen, Polyethylen oder Polyurethan ist.
Als abziehbare Schutzschichten eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Syste m e n a nwe n d et . So l ch e Fo l i e n s i n d beispielsweise silikonisiert oder fiuorpoiymerbeschichtet.
Um den oben beschriebenen ÄuskristalliSierungseffekt zu reduzieren oder ganz zu vermeiden, werden erfindungsgemäß Folien verwendet, die die Folientypen FL 2000 75μηη PET 1 s (78CC), FL 2000 75μηι PET 1s (RT149), FL 2000 75μηι PET 1 s (RT404), Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeiiner FL PET Type 78 GY (jeweils erhältlich von Loparex), Perlasic LF75 (erhältlich von Perlen Converting), Scotchpak 9744, Scotchpak 9742, Scotchpak 9741 (jeweils erhältlich von 3M Drug Delivery, Silphan S50 M030 (erhältlich von Siliconature), Akrosil Release Liner (erhältlich von Akrosii) oder 490si (erhältlich von Adhesives Research), Silex PET-Fol ie my silikonisiert (erhältlich von Kalico Products) umfassen. Diese Folien bestehen aus einer ursprünglich unbeschichteten Basisfolie. Die Basisfolie besteht beispielsweise aus Polyethylenterephthalat (PET) oder Polypropylen (PP). Diese Basisfolie wird nach der Herstellung von den Folienhersteilern mit einer Silikon- oder Fiuorpoiymerbeschichtung versehen.
Bevorzugte Release Liner sind Perlasic LF75, Loparex 78CC, Scotchpack 9741 , Primeiiner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY und Silex PET- Folie my silikonisiert. Besonders bevorzugt sind Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY und Silex PET-Folie my silikonisiert. Die an die Schuizfoiie grenzende Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 100 -150 μπΊ, Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 20 cm2, vorzugsweise 7-15, besonders bevorzugt 10-12cm2. Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist bevorzugt ein Pflaster. Derartige Pflaster werden beispielsweise zur Kontrazeption bei Frauen verwendet und enthalten ein Gestagen, zum Beispiel Gestoden in einer Menge von 0.5-3 mg, bevorzugt 1-2.5 mg, besonders bevorzugt 2.1 mg meist in Kombination mit ein Estrogen, zum Beispiel Ethinylestradiol in einer Menge von 0.3-0.9 mg, bevorzugt 0.4-0.6mg, besonders bevorzugt 0.55 mg. Weiterhin werden Pflaster, die Hormone wie Estrogene und/ oder Gestagene enthalten, zur Hormonersatztherapie verwendet und enthalten ein Estrogen, z.B. Estradiol in einer Menge von 1-8, bevorzugt 2 - 7.6 mg wie z.B. im Marktprodukt Climara ®, oder Estradiol 2-5 mg in Kombination mit einem Gestagen, z.B. Levonorgestrel 1-3 mg, wie z. B. im Marktprodukt Climara Pro® angewendet. Der Einsatz von hormonhaltigen Pflastern für onkologische Indikationen wi e be i s p i e l swe i se z u r E strad i o l s u bsti tuti o n b e i d e r B e h a n d l u n g v o n Mammakarzinomen ist ebenfalls üblich (Mengen 0.025 - 8 mg, 0.05 -4 mg, 0.1 - 2mg). Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systems findet bevorzugt Verwendung zur Kontrazeption.
Für die Kontrazeption wird erfindungsgemäß ein transdermaies therapeutisches System verwendet, welches entweder ein Steroidhormon, bevorzugt Gestoden oder einen Gestodenester enthält oder eine Kombination aus Gestoden mit Estrogenen, bevorzugt mit Ethinylestradiol.
Übliche Größen von Kontrazeptionspflastern betragen von 5 bis 20 cm2.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung ist ein Pflaster der Größe von 7-15, besonders bevorzugt 10-12cm2.
Zur Kontrazeption wird das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System für eine Dauer von 7 Tagen (1 Woche) angewendet.
Das erfindungsgemäße Pflaster wird wiederholt über einen Zeitraum von 7 Tagen in einem Zyklus von 21 Tagen (3 Wochen) gefolgt von einem Zeitraum von 7 Tagen (1 Woche) ohne Pflaster verwendet. Das heißt, dass das erfindungsgemäße Pflaster am Tag 1 , 8 und 15 innerhalb eines Zyklus von 28 Tagen auf die Haut aufgebracht wird. Bevorzugt wird das erste erfindungsgemäße Pflaster am ersten Tag der Menstruation verabreicht. Das zweite wird am Tag 8 gerechnet ab dem ersten Tag der Menstruation und das dritte am Tag 5 gerechnet ab dem ersten Tag der Menstruation auf die Haut aufgebracht.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass das Pflaster am ersten , zweiten , dritten , vierten , fünften oder sechsten Tag nach Beginn der Menstruation verabreicht wird.
Das erfindungsgemäße Pflaster wird gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung über einen Zeitraum von 52 Wochen durch kontinuierliche Verabreichung jeweils eines Pflasters für 7 Tage ohne einen pflasterfreien Zeitraum verabreicht. Das Pflaster wird beispielsweise am ersten Tag der Menstruation appliziert. Die weiteren Pflaster werden dann jeweils am Tag 8, 15, 22, 29, 36, 43 usw. aufgetragen. Gemäß der oben gemachten Ausführungen kann das Pflaster auch am ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften oder sechsten Tag nach Beginn der Menstruation verabreicht werden. Dann erfolgt die Applikation des zweiten entsprechend Tag 8, 9, 10, 1 1 , 12 oder 13 nach Beginn der Menstruation. Die Verabreichung der dritten und weiteren Pflaster erfolgt dann immer im Zeitabstand von 7 Tagen gerechnet von dem Auftrag des vorherigen Pflasters.
Anschließend an die 52 Wochen wird wiederum über eine Zeitraum von 7 Tagen kein Pflaster gemäß Erfindung verabreicht.
Eine kontinuierliche Verabreichung des erfindungsgemäßen Pflasters kann ebenso über einen kürzeren Zeitraum, beispielsweise 1 1 , 13 oder 26 Wochen plus anschließend jeweils 7 Tage ohne Pflaster erfolgen. Das heißt, die Verabreichung mehrerer Typen des erfindungsgemäßen Pflasters erfolgt über einen Zeitraum von » 1 1 Wochen anschließend daran einen Zeitraum von 7 Tagen ohne Pflaster oder
β 13 Wochen anschließend daran einen Zeitraum von 7 Tagen ohne Pflaster oder
» 26 Wochen anschließend daran einen Zeitraum von 7 Tagen ohne Pflaster oder
• 52 W'ochen anschließend daran einen Zeitraum von 7 Tagen ohne Pflaster
Die oben genannten Verabreichungsvarianten erfolgen mit einem transdermaien therapeutischen System gemäß Erfindung, welches entweder Gestoden oder Gestodenester allein oder in Kombination mit Ethinylestradiol enthält. Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf ein Kit enthaltend 1 bis 52, 1 bis 28, 1 bis 13 Pflaster gemäß Anspruch 1 1 zur Veavendung innerhalb eines Zeitraums von 52, 26 bzw. 13 Wochen plus 7 Tage ohne Pflaster.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System mit 0.55 mg Ethinylestradiol und 2.1 mg Gestoden, die in einer einschichtigen Matrix enthaltend Polyisobutylen gelöst sind.
Diese Ausführungsform enthält ferner eine 4-8 pm dicke Poiyesterfolie als Trennschicht, eine weitere Kleberschicht mit dem UV-Absorber Tinosorb und eine 50- 80 m dicke Abdeckschicht aus Polyethylen (PE) (siehe Figur 1). Die Wirkstoff haitige Klebeschicht wird von einer silikonisierten oder fluorbeschichteten Polyester- Abziehfolie (Release Liner) begrenzt. Die bevorzugte G röße der genan nten Ausführungsform beträgt 1 1 cm2.
i m fol genden wi rd bei spi el haft d i e H erstei l u ng ei nes erfi nd u ngsgem äßen transdermalen therapeutischen Systems beschrieben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
Beispiel 1 : Herstellung der Muster für Kristallisationsuntersuchungen
Die Herstellung der Muster für die Untersuchungen auf Kristallisation erfolgte nach 3 Verfahren:
Standardverfahren: die wirkstoffhaltige Beschichtungslösung wurde auf die Abziehfoiie ausgezogen und getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Sperrschicht ggf. zusammen mit der weiteren UV-Absorber-haitigen
Kiebeschicht und der Abdeckschicht , auf die getrocknete Klebeschicht aufkaschiert.
Invers-Coating: die wirkstoffhaltige Klebeschicht wurde auf die Trennschicht ausgezogen und getrocknet. Im Anschluss wurde die Abziehfolie aufkaschiert.
Umkaschierverfahren (Relaminating): Die wirkstoffhaltige Klebeschicht wurde auf den Release Liner FL 2000 Ι ΟΟμΓη PET 1 s (RT127) gemäß dem Standardverfahren aufgezogen und getrocknet. Nach dem Aufkaschieren der Trennschicht wurde der Release Liner FL 2000 100μπι PET 1 s (RT127)abgezogen und gegen den zu uniersuchende Release Liner ausgetauscht.
Beispiel 2: Methoden zur Untersuchung der Muster auf Kristallisation Optische Bewertung:
Einzelne Pflaster wurden visuell im Gegenlicht begutachet.
Bewertungssystem für die Kristallisation nach optischer Begutachtung:
0 keine erkennbare Kristallisation
0,5 Anzeichen von Kristallisation (punktuell)
2 optisch erkennbare Kristallisation
Typischerweise können bei optischer Betrachtungen ab einer Kristallisation, die 0,5 % der Pflasterfläche umfasst, Anzeichen von Kristallisation detektiert werden. Ab einer Kristallisation, die 2 % der Pfiasterfläche umfasst, ist diese typischerweise auch optisch zweifeisfrei detektierbar.
Mikroskopie:
An einzelnen M ustern wurde die Kristallgröße in den Pflastern untersucht. Die Kristaligröße wurde mit einem Mikroskop (Zeiss Axio Imager M1 m, Objektiv: W-Pi 1x/23, Kamera: AxioCam MRc 60 N-C 1 " 1.0x) ausgewertet.
Beispiel 3: Untersuchung der Eignung verschiedener Release Liner als Abziehfoiie
Die Ergebnisse der Untersuchungen auf Kristallisation der hergestellten Muster auf den unterschiedlichen Release Liners sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die Bewertung der Eignung des Release Liners nach optischer Begutachtung erfolgte durch Summenbildung der Einzelbewertungen gemäß folgender Kriterien:
0 Abziehfoiie sehr geeignet, da alle untersuchten Muster kristalifrei
0-2 Abziehfoiie geeignet, da nur in Einzelfällen Kristalle beobachtet (max. bei 1 der
3 untersuchten Hersteilverfahren)
2,5-4 Abziehfoiie eher ungeeignet, da überwiegend Kristallisation beobachtet (bei 2 der 3 untersuchten Hersteliverfahren) 4,5-6 Abziehfolie absolut ungeeignet, da an allen untersuchten Mustern Kristallisation beobachtet (bei allen 3 Herstellverfahren),
Zur Beurteilung von hier nicht untersuchten Release Linern auf ihre Eignung werden analog zum hier beschriebenen Vorgehen unter Anwendung von mindestens zwei der oben beschriebenen Auftragsverfahren Pflaster hergestellt und dies auf Kristallisation untersucht.
Tabelle 1 : Ergebnisse zur Untersuchung der Kristallisation von Gestoden und EE auf unterschiedlichen Release Linern
Alle Release Liner mit einer Beurteiiungszahl von maximal 2 sind grundsätzlich geeignet zur Verwendung als Abziehfolie für die beschriebene Gestoden und
Ethinylestradiol enthaltende Pfiasterformuiierung , Dies sind insbesondere: FL 2000 75μΓΠ PET 1s (78CC), FL 200075μιτ! PET 1s (RT149), FL 200075μπι PET
s(RT404), Perlasic LF75, Scotchpak 9744 und Scotchpak 9741, Siiphan S50 030, Akrosi! Release Liner und 490sL
Perlasic LF75, Loparex 78CC und Scotchpack 9741 zeichnen sich besonders aus, da die Fläche der genannten Release Liners unter den oben genannten Versuchsbedingungen kristallfrei war.
Figur 1 zeigt den Aufbau des Pflasters im Querschnitt:
A Abdeckfolie (= Rückschicht),
B Kiebeschicht mit UV-Absorber,
C Trennschicht,
D wirkstoffhaltige Klebeschicht,
E siiikonisierte oder fiuorbeschichtete Abziehfoiie (Release Liner)

Claims

Patentansprüche
1. Festes transdermal es therapeutisches System m it m i ndestens ei ner einschichtigen Matrix, die ein mit Gestoden oder einen Gestodenester übersättigtes Matrixpolymer und/ oder Ethinylestradiol enthält, und einer direkt zur wirkstoffhaltigen Matrix benachbarten abziehbaren Schutzfolie, dadurch gekennzeichnet,
dass kein oder auf weniger als 2 % der Pflasterfiäche nicht im Matrixpoiymer gelöster Anteil an Gestoden oder Gestodenester in Form amorpher oder kristalliner Partikel mit einem mittleren Durchmesser von maximal 200μπι an der Grenzfläche zwischen abziehbarer Schutzfoiie und wirkstoffhaitiger Matrix oder in der wirkstoffhaltigen Klebematrix auskristaliisiert und dass die Matrix frei von Lösiichkeitsvermittlern, Kristaiiisationsinhibitoren und Dispersionsmitteln ist,
2. Festes transdermal es therapeutisches System m it m i ndestens ei ner einschichtigen Matrix, die ein mit Gestoden oder einen Gestodenester übersättigtes Matrixpolymer und/ oder Ethinylestradiol enthält, und einer direkt zur wirkstoffhaltigen Matrix benachbarten abziehbaren Schutzfoiie, dadurch gekennzeichnet,
dass die wirkstoffhaltige Matrix vo n ei ne r s i l i ko n i s i e rte n od er fiuorbeschichteten Poiyester-Abziehfolie (Release Liner) begrenzt wird.
3. Festes transderm aies therapeuti sches System m it m i ndestens ei ner einschichtigen Matrix, die ein mit Gestoden oder einen Gestodenester übersättigtes Matrixpoiymer und/ oder Ethinylestradiol enthält, und einer direkt zur wirkstoffhaltigen Matrix benachbarten abziehbaren Schutzfoiie, dadurch gekennzeichnet,
dass als Schutzfolie FL 2000 75 μίΎΐ PET 1 s (78CC), FL 2000 75μηι PET 1 s (RT149), FL 2000 75 μηΊ PET 1 s (RT404), Periasic LF75, Scotchpak 9744, Scotchpak 9741 , Silphan S50 M030, Akrosii Release Liner, 490si Release Liner, Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY oder Silex PET-Folie my silikonisiert verwendet wird.
Festes transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass der Release Liner aus der Gruppe Periasic LF75, Loparex 78CC, Scotchpack 9741 , Primeliner FL PET 2000 Type 78JR, Primeliner FL PET Type 78 GY und Silex PET-Foiie my silikonisiert ausgewählt ist.
Festes transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet,
dass kein oder auf weniger als 1 % der Pfiasterfläche nicht im atrixpoiymer gelöster Anteil an Gestoden oder Gestodenester in Form amorpher oder kristalliner Partikel mit einem mittleren Durchmesser von maximal Ι ΟΟμηι an der Grenzfläche zwischen abziehbarer Schutzfoiie und wirkstoffhaltiger Matrix auskristaliisiert oder in der wirkstoffhaltigen Matrix und dass die Matrix frei von Lösiichkeitsvermittiern, Kristallisationsinhibitoren und Dispersionsmitteln ist.
Festes transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichtenfolge am weitesten entfernt von der Haut beginnt mit einer Rückschicht, einer Kiebeschicht, einer Trennschicht, der wirkstoffhaltigen Matrix und der abziehbaren Schutzfoiie.
7. Festes transdermales therapeutisches System gemäß e i n e m d e r vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Klebeschicht einen UV-Absorber enthält.
8. Festes transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der UV-Absorber Tinosorb ist.
Festes transdermales therapeutisches System gemäß e i n e m d e r vorangegangenen Ansprüche, wobei Gestoden in einer Menge von 2.1 mg und Ethinylestradiol von 0.55 mg enthalten sind.
10. Festes transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 9 mit einer Größe von 11 cm2.
1 1. Festes transdermales therapeutisches System (TTS) gemäß ei nem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das TTS ein Pflaster ist.
12. Festes transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 1 zur kontinuierlichen Anwendung über eine Zeitraum von 7 Tagen.
13. Kit enthaltend 1 bis 52, 1 bis 26, 1 bis 13 Pflaster wie in Anspruch 1 1 definiert zur kontinuierlichen Anwendung für einen Zeitraums von 52, 26 bzw. 13 Wochen jeweils plus 7 Tage ohne Pflaster.
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