DE19629468A1 - Transdermale therapeutische Systeme - Google Patents

Transdermale therapeutische Systeme

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Description

Die Erfindung betrifft transdermale therapeutische Systeme für die kontrollierte Abgabe von Gestagenen der zweiten und dritten Generation, die in einer Matrix zumindest teilweise gelöst sind und gegebenenfalls von Estrogenen, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß ihre Matrix ein Copolymerisat eines Vinylgruppen-haltigen Esters oder Amids der allgemeinen Formel I
worin
X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert,
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
und eines N-Vinyllactams der allgemeinen Formel II
worin
n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet,
ist,
wobei die in der Matrix gelösten steroidalen Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum im wesentlichen nicht auskristallisieren.
Insbesondere betrifft die Erfindung solche transdermalen therapeutischen Systeme, deren Matrix ein Copolymerisat ist, welches pro mol N-Vinyllacton der allgemeinen Formel II 0,5 bis 2,5 mol und vorzugsweise 0,75 bis 1,5 mol eines Vinylgruppen-haltigen Esters oder Amids der allgemeinen Formel I enthält.
Transdermale therapeutische Systeme (TDS) sind bekanntlich mehrschichtig aufgebaute Pflaster, die auf der Haut fixiert werden und den Wirkstoff percutan über einen längeren Zeitraum kontinuierlich abgeben. Im wesentlichen bestehen transdermale therapeutische Systeme aus einer für Wasser, Penetrationsverstärker und Wirkstoffe impermeablen Abdeckfolie, einer Matrix, die den Hauthaftklebstoff, Penetrationsverstarker und Arzneistoff umfaßt und einer ablösbaren Schutzfolie.
Hohe Konzentrationen an gelöstem Wirkstoff in der Matrix transdermaler therapeutischer Systeme ermöglichen in der Regel einen hohen Wirkstofffluß durch die Haut. Insbesondere wird in jüngster Zeit häufig von sogenannten übersättigten Systemen berichtet, die den gewünschten hohen transdermalen Fluß von Arzneistoffen ermöglichen (K. H. Ziller et al., Pharm. Ind. 52, (1990), 1017 ff).
Ein Problem solcher übersättigten Lösungen ist die ungenügende Lagerstabilität. Wenn es sich bei den eingearbeiteten Wirkstoffen um schwer lösliche, gut kristallisierende Verbindungen handelt, wie dies bei Gestagenen und Estrogenen der Fall ist, muß mit Kristallisationsvorgängen während der Lagerung gerechnet werden. Diese Neigung zur Kristallbildung respektive zum Kristallwachstum ist beispielsweise bei Suspensionen und übersättigten Lösungen von Steroidhormonen bekannt (M. Kunert-Brandstätter et al., Sci. Pharm., 35 (1967), 287 ff). Dieses Phänomen trifft auch auf übersättigte Lösungen schwer löslicher Stoffe in Acrylatkleber-Enhancer-Gemischen zu.
Auf Grund des Kristallisationsvorgangs verschiebt sich der Anteil von gelöstem zu kristallisiertem Wirkstoff. Hierbei kann gegebenenfalls sogar die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs im System unterschritten werden (Jian-wei Yu et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 17, (1991), 1883 ff). Zusätzlich führt das Kristallwachstum zur Reduktion der Kristalloberflächen, wodurch die Lösungsgeschwindigkeit während der Applikation herabgesetzt wird.
In den japanischen Patentanmeldungen JP-A 02,196,714 - (ref. C.A. 113,1990) und JP-A 04,342,532 wurden transdermale therapeutische Systeme beschrieben, die Noretisteron als Gestagen der sogenannten ersten Generation oder Estradiol als Wirkstoffe in einer Matrix eines Copolymerisates aus Acrylsäure-2-ethylhexylester und N-Vinylpyrrolidon enthalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, transdermale therapeutische Systeme zur Verfügung zu stellen, die Gestagene der sogenannten zweiten und dritten Generation gegebenenfalls in Kombination mit Estrogen enthalten, welche sich dadurch auszeichnen, daß die steroidalen Wirkstoffe nicht auskristallisieren.
Diese Aufgabe wurde durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Gestagene der sogenannten zweiten und dritten Generation sind beispielsweise das Levonorgestrel, das Gestoden, das Desogestrel, das 3-Keto-desogestrel, das Norgestimat, das Dienogest, das Dihydrospirenon und das Cyproteron sowie dessen Acetat.
Estrogene sind erfindungsgemäß ebenfalls solche der sogenannten zweiten und dritten Generation wie das Ethinylestradiol und insbesondere das 14α, 17α-Ethanoestra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (WO-88/01275) und das 14α, 17α-Ethanoestra-1,3,5(10)- trien-3,16α,17β-triol (WO-91/08219). Bei den erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systemen, die neben Gestagenen zusätzlich auch Estrogene enthalten, sind als Wirkstoffe auch Estrogene der ersten Generation wie zum Beispiel das Estradiol selbst und Estradiolester wie das Estradiolvalerat sehr geeignet.
Die als Matrix benötigten Copolymerisate können käuflich erworben werden, wie zum Beispiel das in der "TSR Adhesive Solution" der japanischen Firma Sekisui enthaltene Copolymere.
Andererseits können sie aber auch in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Lösung oder Emulsion der Vinylgruppen haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I und der N-Vinyllactame der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Radikalbildnern wie Peroxide (wie Benzoylperoxid oder Laurylperoxid), sowie gegebenenfalls Vernetzern, Regelsubstanzen und Telogenen (wie Hexamethyldiisocyanat, Diphenylmethandiisocyanat, Hexamethylenglycol und Trimethylpropanol-triacrylat) polymerisiert (Houben-Weyl: "Methoden der organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, DE-Stuttgart, 4te Auflage, Band XIV/1, p 100 ff).
Geeignete Vinylgruppen haltige Ester und Amide der allgemeinen Formel I sind beispielsweise:
  • a) Vinylester, wie das Vinylacetat, das Vinylpropionat, das Vinylpivalat oder das Vinyl- 2-ethylhexanoat (Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol A 22, 1993,1 ff.),
  • b) Methacrylsäureester, wie der Methacrylsäuremethylester, der Methacrylsäure-tert.- butylester, der Methacrylsäureallylester und der Methacrylsäure-2-ethylheylester (Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol A 21, 1992, 473 ff) und insbesondere
  • c) Acrylsäure und deren Ester und Amide, wie das Acrylsäureamid, der Acrylsäure­ methylester, der Acrylsäureethylester, der Acrylsäure-2-hydroxyethylester, der Acrylsäureallylester und derAcrylsäure-2-ethylhexylester (Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol. A 21, 1992, 157 ff).
Geeignete Vinyllactame der allgemeinen Formel II sind da N-Vinylpiperidon, das N- Vinylcaprolactam und insbesondere das N-Vinylpyrrolidon (Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol A 21, 752 ff).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme selbst kann ebenfalls unter den Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers"; siehe beispielsweise auch die WO 90/04398, WO 93/08795 und WO 95/22322).
So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System herstellen, welches aus
  • a) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an der Deckschicht haftenden, den oder die Wirkstoff(e), und gewünschtenfalls penetrationsverstarkende Mittel und sonstige Hilfsstoffe enthaltende Matrixschicht(en) bestehend aus einem selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstarkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedeckten oder umgebenen Copolymerisat eines Vinylgruppen-haltigen Esters oder Amids der allgemeinen Formel I worin
    X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert,
    R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    R₂ ein Wasserstoffatom, oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
    und eines N-Vinyllactams der allgemeinen Formel II worin
    n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet,
    und einer abziehbaren Schutzschicht,
    oder aus
  • b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkenden Mittel enthaltenden Haftkleber versehenen Abdeckung, ein oder zwei, eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende mittels einer Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, den oder die Wirkstoff(e) und gegebenenfalls penetrationsverstarkende Mittel und sonstige Zusätze enthaltende Matrixschicht(en) bestehend aus einem Copolymerisat eines Vinylgruppen­ haltigen Esters und Amids der allgemeinen Formel I worin
    X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert,
    R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    R₂ ein Wasserstoffatom, oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
    und eines N-Vinyllactams der allgemeinen Formel II worin
    n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet,
    und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.
Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a) stellt ein einfaches Matrixsystem dar. Es kann beispielsweise von runder, ovaler oder rechteckiger Form sein und beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von bis zu 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch und penetrationsverstarkenden Mitteln, 30 bis 70 Gewichtsprozent des Copolymerisats, aufgefüllt zu 100 Gewichtsprozent mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen. Nach dem Trocknen kann auf diese Schicht eine zweite und gewünschten falls später sogar eine dritte gegebenenfalls Wirkstoff, penetrationsverstärkende Mittel und Kleber enthaltende Schicht aufgetragen und getrocknet werden. Dann wird das Matrixsystem mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen.
Verwendet man als Matrixsystem ein Copolymerisat, das nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaftkleber abdecken oder umgeben werden.
Geeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder Ester niederer Carbonsäuren wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether wie Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol oder auch niedere Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Tetrachlorethan. Es bedarf keiner Erläuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind.
Geeignete penetrationsverstarkende Mittel sind beispielsweise ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Ethanol, 1,2-Propanol, oder Benzylalkohol, Fettalkohole oder Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen wie der Laurylalkohol, der Cetylalkohol, die Stearinsäure oder die Ölsäure, oder Fettsäureester und Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen.
Fettsäureester, die sich als Penetrationsverstärker eignen, sind beispielsweise solche der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure und Palmitinsäure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Isopropylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinsäureester. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure oder Ölsäure, wie deren Methylester oder insbesondere deren Isopropylester. Geeignete Dicarbonsäureester sind beispielsweise das Diisopropyladipat, das Diisobutyladipat und das Diisopropylsebacat.
Weitere penetrationsverstarkende Mittel sind Phosphatid-Derivate, wie das Lecitin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie zum Beispiel das Dimethylisosorbid. Gemische dieser penetrationsverstarkenden Mittel sind selbstverständlich ebenfalls geeignet.
Als Schutzschicht eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systeme anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.
Als Deckschicht kann man bei diesen Systemen beispielsweise 10 bis 100 µm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert verwenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 µm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm².
Bei mehrschichtigen Matrixsystemen kann beispielsweise in die an der undurchlässigen Deckschicht aufgetragene Matrix das Gestagen und gegebenenfalls Penetrationsverstarker eingebracht werden, während die darunter befindliche Schicht oder Schichten die Estrogene und gegebenenfalls ebenfalls Penetrationsverstarker enthält. Andererseits ist es aber auch möglich, in einem solchen transdermalen System mehrere wirkstoffhaltige Matrixschichten nebeneinander anzuordnen.
Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante b) kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt hergestellt werden:
Eine Abdeckung wird mit einem Hauthaftkleber beschichtet. Dann klebt man auf diese jeweils ein bis drei, mit einer Abdeckung versehenen, gemaß Variante a) hergestellte Areale, die den oder die Wirkstoff(e) und gegebenenfalls penetrationsverstarkenden Mittel enthalten, so auf, daß die Abdeckung einen ausreichenden Rand zur Befestigung auf der Haut und bei mehreren Arealen auch ausreichende Zwischenräume besitzt und versieht sie mit einer abziehbaren Schutzschicht. Die in diesen Matrixsystemen verwendeten Materialien können die gleichen sein wie die bei der Variante a) benutzten.
Es wurde bereits erwähnt, daß die erfindungsgemäßen Mittel eine ausgezeichnete Lagerfähigkeit besitzen. So sind zum Beispiel transdermale therapeutische Systeme, die 5% Gestoden, 2% Levonorgestrel, Gemische aus 2% Levonorgestrel und 2% Estradiol oder aus 4% Gestoden und 4% Estradiol in einem Hauthaftkleber der Firma Sekisui (bestehend aus einem Copolymerisat aus 35% Vinylpyrrolidon und 65% 2-Ethylhexylacrylat) enthalten, selbst nach 10monatlicher Lagerung bei 25°C im mikroskopischen Bild kristallfrei, während die entsprechenden Systeme in einem Polymerisat von reinem 2-Ethylhexylacrylat bereits nach dreimonatiger Lagerung bei 25°C kristallhaltig sind.
Die Konzentration des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systemen ist naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs abhängig und beträgt bei Gestagenen und Estrogenen üblicherweise 0,1 bis 25 Gewichtsprozent.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme.
Beispiel 1
0,5 g Levonorgestrel werden in 5 g Isopropanol suspendiert und nach 30minütigem Rühren zu 68,1 g einer 36%igen Lösung eines Copolymerisates von Vinylpyrrolidon und 2-Ethylhexylacrylat in Ethylacetat (TRS-Adhesive Solution der Firma Sekisui, Osaka, Japan) gegeben. Es wird mit Isopropanol auf 95 g aufgefüllt und solange gerührt, bis alles Levonorgestrel gelöst ist. Gegebenenfalls wird die Ansatzmischung hierzu auf 35°C erwärmt oder mit Ultraschall behandelt. Die kristallfreie Lösung wird mittels einer Rakel auf einer Abziehfolie (=Release Liner, z. B. einseitig silikonisierte Polyesterfolie der Firma Bertek, Vermont, U.S.A.) gestrichen, so daß ein Trockenbeschichtungsgewicht von 100 g/m² entsteht.
Im Anschluß werden die flüchtigen Lösungsmittel durch 20minütiges Trocknen bei 70°C entfernt und danach eine Abdeckfolie (=Backing, z. B. Saran-Hytel-Colaminat der Firma Bertek, Vermont U.S.A) auf die Klebermatrix laminiert. Aus dem so erhaltenen dreischichtigen Produkt werden Transdermalsysteme von 20 cm² ausgestanzt und einzeln verpackt.
Beispiel 2
Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter zusätzlicher Verwendung von 1,0 g Estradiol, wobei der Anteil an TSR Adhesive Solution entsprechend auf 66,7 g vermindert wird, wird ein transdermales therapeutisches System hergestellt.
Beispiel 3
Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 2,0 g Gestoden und 63,9 g TSR Adhesive Sulution wird ein transdermales therapeutisches System hergestellt.
Beispiel 4
Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 2,0 g Gestoden, 2,0 g Estradiol, 5,0 g Laurylalkohol und 58,3 g TSR Adhesive Solution wird ein transdermales therapeutisches System hergestellt.
Beispiel 5
100,0 g Acrylsäure-2-ethylhexylester, 32,5 g N-Vinylpyrrolidon und 15 mg Hexamethylenglycol-di-methacrylsäureester werden mit 23,4 g Ethylacetat versetzt. Dann erwärmt man die Lösung, welche 85 Gewichtsprozent Monomere enthält, auf 60°C, versetzt sie langsam in einer Stickstoffatmosphäre anteilweise mit Laurylperoxid in Ethylacetat und polymerisiert 32 Stunden lang.
Die so erhaltene Polymeren-Lösung in Ethylacetat kann unter in gleicher Weise wie die käuflich erworbene TRS-Adhesive Solution in Beispiel 1 bis 4 zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen verwendet werden.

Claims (1)

  1. Transdermale therapeutische Systeme für die kontrollierte Abgabe von Gestagenen der zweiten und dritten Generation, die in einer Matrix zumindest teilweise gelöst sind und gegebenenfalls von Estrogenen, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Matrix ein Copolymerisat eines Vinylgruppen-haltigen Esters oder Amids der allgemeinen Formel I worin
    X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert,
    R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    R₂ ein Wasserstoffatom, oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen
    darstellt,
    und eines N-Vinyllactams der allgemeinen Formel II worin
    n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet,
    ist,
    wobei die in der Matrix gelösten steriodalen Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum im wesentlichen nicht auskristallisieren.
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