EP0741572A1 - MITTEL ZUR TRANSDERMALEN APPLIKATION ENTHALTEND 14$g(a),17$g(a)-ETHANOESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3,17$g(b)-DIOL - Google Patents

MITTEL ZUR TRANSDERMALEN APPLIKATION ENTHALTEND 14$g(a),17$g(a)-ETHANOESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3,17$g(b)-DIOL

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Publication number
EP0741572A1
EP0741572A1 EP94905711A EP94905711A EP0741572A1 EP 0741572 A1 EP0741572 A1 EP 0741572A1 EP 94905711 A EP94905711 A EP 94905711A EP 94905711 A EP94905711 A EP 94905711A EP 0741572 A1 EP0741572 A1 EP 0741572A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
triene
diol
gestagen
agent
ethanoestra
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP94905711A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Clemens Günther
Ralph Lipp
Ulrich Täuber
Jutta Riedl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
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Publication of EP0741572A1 publication Critical patent/EP0741572A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Definitions

  • the invention relates to an agent for transdermal application, characterized in that it contains 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol, optionally in combination with one or more gestagen (s).
  • transdermally administered drugs have the advantage that they enable a more uniform release of the active ingredient over a longer period of time than is usually possible with agents to be administered differently, such as orally. These properties can be used to advantage in a number of endocrine diseases. For steroid hormones that are difficult to dissolve in water, such as, for example, estrogens, it is generally quite problematic to create transdermal systems which ensure sufficient penetration of the active ingredient through the skin for therapy.
  • Suitable gestagens for the agent according to the invention are, for example, norethisterone, levonorgestrel, gestodene, 3-keto-desogestrel and their esters.
  • the combination preparations according to the invention preferably contain 1 to 3 - in particular 1 to 2 gestagen (s).
  • the active ingredient or the active ingredient mixture can be dissolved or suspended in suitable volatile solvents and / or penetration-enhancing agents.
  • the solutions or suspensions obtained can be mixed with the usual auxiliaries, such as matrix formers and bactericides and, if appropriate, filled into conventional metering containers after sterilization.
  • auxiliaries such as matrix formers and bactericides
  • Suitable volatile solvents are, for example, lower alcohols, ketones or lower carboxylic acid esters such as ethanol, isopropanol, acetone or ethyl acetate, polar ethers such as tetrahydrofuran, lower hydrocarbons such as cyclohexane or petrol or else halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, trichlorotrifluoromethane and trichloromethane. There is no need to explain that mixtures of these solvents are also suitable.
  • Suitable penetration-enhancing agents are, for example, monohydric or polyhydric alcohols, such as ethanol, 1,2-propanediol or benzyl alcohol, saturated and unsaturated fatty alcohols with 8 to 18 carbon atoms, such as lauryl alcohol or cetyl alcohol, hydrocarbons such as mineral oil, saturated and unsaturated fatty acids with 8 to 18 Carbon atoms, such as stearic acid or oleic acid, fatty acid esters with up to 24 carbon atoms or dicarboxylic acid diesters with up to 24 carbon atoms.
  • monohydric or polyhydric alcohols such as ethanol, 1,2-propanediol or benzyl alcohol
  • saturated and unsaturated fatty alcohols with 8 to 18 carbon atoms such as lauryl alcohol or cetyl alcohol
  • hydrocarbons such as mineral oil
  • saturated and unsaturated fatty acids with 8 to 18 Carbon atoms such as stearic acid or oleic acid
  • Fatty acid esters which are suitable for the agent according to the invention are, for example, those of acetic acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, stearic acid and palmitic acid, such as, for example, the methyl esters, ethyl esters, propyl esters, isopropyl esters, butyl esters, sec-butyl esters, isobutyl esters or tert. -Butyl esters of these acids.
  • Particularly preferred esters are those of myristic acid, such as their methyl ester and in particular their isopropyl ester.
  • Suitable dicarboxylic acid diesters are, for example, diisopropyl adipate, diisobutyl adipate and diisopropyl sebacate.
  • Further penetration-enhancing agents are phosphatidyl derivatives such as lecithin, terpenes, amides, ketones, urea and its derivatives or ethers such as diethylene glycol monoethyl ether. No further explanation is required that mixtures of these penetration-enhancing agents are also suitable for producing agent a according to the invention.
  • the concentration at which the active compound or mixture of active compounds is optimally dissolved or suspended in the solvent is usually 0.01 to 25 for 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestral, 3.5 (10) -triene-3,17ß-diol Percent by weight.
  • concentration naturally depends on the type of active ingredient used and the desired single dose; in individual cases, it must be determined using selected preliminary agents, such as the determination of the achievable blood plasma concentrations of active ingredient, for selected agents according to the invention become.
  • active substance concentrations of 0.01 to 25 percent by weight of estrogen in the agent according to the invention will also be sufficient here.
  • the weight ratio of 14, 17 -thanoestra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol to the progestogen (s) for the combination preparations is 5: 1 to 1:20.
  • the therapeutically required transdermal daily dose for 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestral, 3.5 (10) -triene-3.17ß-diol is a maximum of 250 ⁇ g; thus, with a TTS area of 25 cm 2, an average percutaneous flow of 420 ng / cm 2 / hour is required. In vitro studies using suitable formulations have shown that this can be exceeded by about 10 times with the agents according to the invention.
  • transdermal therapeutic systems are those which are usually used for the percutaneous application of active substances (Yie W. Chien: “Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 "and” Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers "Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).
  • transdermal therapeutic system which consists of a) an impermeable top layer, one to three adhering to the top layer, the 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol optionally containing the progestogen (s) and, if desired, penetration-enhancing agents , for these components permeable self-adhesive matrix layer (s) or a peelable protective layer covered or surrounded by a skin pressure-sensitive adhesive if desired containing penetration-enhancing agents, or
  • a pressure-sensitive adhesive provided with a penetration-enhancing agent, if desired, one to three (each) leaving a pressure-sensitive adhesive border uncovered and fastened by means of a cover to the pressure-sensitive adhesive, the 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-l, 3.5 (10) -triene 3,17ß-diol, optionally containing the gestagen (s) and penetration-enhancing matrix layer (s) and a removable protective layer, or
  • an impermeable cover layer one to three on or in the cover layer, the 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestral, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol, optionally the gestagen (s) and if desired pharmaceutical reservoir (s) containing penetration-enhancing agents, one to three polymer layer (s) permeable to these components, a permeable skin pressure-sensitive adhesive layer optionally containing penetration-enhancing agents and a removable protective layer.
  • a transdermal therapeutic system according to variant a) represents a simple matrix system. It can be round, oval or rectangular in shape, for example, and can be produced as follows.
  • Suitable solvents and penetration-enhancing agents are, for example, the liquids of this type already mentioned.
  • Suitable medically customary adhesives are, for example, polyacrylates, silicones, polyurethanes, block polymers, styrene-butadiene copolymers and natural or synthetic rubbers.
  • Cellulose ethers, polyvinyl compounds or silicates come into consideration as further matrix formers.
  • the usual additives, such as tackifying resins and oils can be added to the matrix obtained.
  • All films that are commonly used in transdermal therapeutic systems are suitable as a protective layer. Such films are siliconized or fluoropolymer coated, for example.
  • 10 to 100 ⁇ m thick films made of polyethylene or polyester can be used as a top layer, optionally pigmented or metallized.
  • the drug layer applied thereon preferably has a thickness of 20 to 500 ⁇ m.
  • the active ingredients are preferably dispensed over an area of 5 to 100 cm 2 .
  • the 14 ⁇ , 17-ethanoestra-1,3,5 (10) -triene-3,17 ⁇ -diol and, if appropriate, the penetration enhancers can be introduced into the matrix applied to the impermeable cover layer, while the layer or layers underneath which contains estrogens and possibly also penetration enhancers.
  • the penetration enhancers can be introduced into the matrix applied to the impermeable cover layer, while the layer or layers underneath which contains estrogens and possibly also penetration enhancers.
  • a transdermal therapeutic matrix system according to variant b can, for example, also be round, oval or rectangular and can be produced as follows.
  • a cover is coated with a skin pressure sensitive adhesive. Then you glue one to three punched-out areas of this with a non-permeable cover, the 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol, optionally the gestagen (s) (e ) and penetration-enhancing agents containing matrix layers so that the cover has a sufficient edge for attachment to the skin and at Several areas also have sufficient gaps and provide them with a removable protective layer.
  • the materials used in this matrix system can be the same as those in variant a.
  • a transdermal therapeutic reservoir system according to variant c can, for example, also be round, oval or rectangular and can be represented as follows;
  • An impermeable film is deformed by heat and / or tension so that one to three 0.1 to 3 ml bulges are formed.
  • This is filled with an active ingredient-containing solution or suspension containing 1-50 percent by weight of active ingredient or mixture of active ingredients with a penetration-enhancing agent.
  • the active ingredient-containing solution or suspension can also be thickened with up to 10 percent by weight of matrix former.
  • a welded-on or glued-on permeable polymer layer serves to cover the reservoir towards the skin, to which a permeable skin pressure-sensitive adhesive layer and a removable protective layer are applied.
  • the above-mentioned penetration enhancing agents can be used in this system.
  • a 20 to 200 ⁇ m thick film made of cellulose esters, cellulose ethers, silicones or polyolefin compounds is used as the permeable polymer layer.
  • the diffusion rate of the active ingredient or mixture of active ingredients can be varied within wide limits by varying this polymer layer.
  • the active ingredient-containing matrix systems or drug reservoirs can contain not only different active ingredients but additionally also different penetration-enhancing agents.
  • the Marix systems according to variant a or b a sufficient distance between the areas must be ensured in order to prevent diffusion of the active substances into the other area.
  • the reservoir systems according to variant c it is possible to provide the individual reservoirs with differently permeable polymer layers in order to adapt the diffusion flow of the individual active ingredients to the respective needs.
  • FIG. 1 shows a cross section through a simple round matrix system according to variant a without the removable protective layer. It consists of the impermeable cover layer 1 and the drug-containing matrix layer 2.
  • Fig. 2 shows a cross section through a matrix system according to variant b without the removable protective layer.
  • Fig. 3 shows the supervision of this system.
  • the system consists of the cover 3, which is provided with a pressure-sensitive adhesive layer 4.
  • Two drug-containing matrix layers 6 and 8 are attached to this pressure-sensitive adhesive layer by means of impervious covers 5 and 7.
  • FIG 4 shows a cross section through a round single-chamber reservoir system according to variant c without the removable protective layer. It consists of the impermeable cover layer 9, the drug reservoir 10, the permeable polymer layer 11 and the skin pressure-sensitive adhesive layer 12.
  • FIG. 5 shows a cross section through a round two-chamber reservoir system according to variant c without the removable protective layer. It consists of the impermeable cover layer 13, the two semicircular drug reservoirs 14 and 15, the permeable polymer layer 16 and the skin pressure-sensitive adhesive layer 17.
  • An emulsion gel for transdermal application consists, for example, of the active ingredient or mixture of active ingredients, penetration-enhancing agents, emulsifiers (where ambiphilic representatives of the penetration-enhancing agents can serve as emulsifiers) and, if appropriate, matrix formers.
  • a typical recipe consists of 0.1 - 25 % By weight of active ingredient or mixture of active ingredients, 0-10% by weight of emulsifier, 0-5% by weight of matrix former, 0 to 50% by weight of penetration-enhancing agents and water at 100% by weight.
  • the agent is emulsified in the usual way and, if necessary, the usual antioxidants, preservatives, etc. are added.
  • Single-phase gels are obtained, for example, by dissolving or suspending the active ingredient or the active ingredient mixture in solvents such as water, lower alcohols or mixtures thereof, optionally with the addition of penetration-enhancing agents and thickening with matrix formers.
  • Typical formulations for such gels contain 0.01-25 percent by weight of active ingredient or mixture of active ingredients, 1-20 percent by weight of matrix former, 0 to 40 percent by weight of penetration-enhancing agents supplemented with the solvent to 100 percent by weight.
  • these gels can also contain antioxidants, preservatives, etc.
  • a typical spray formulation is, for example:
  • the blowing agent can be dispensed with.
  • the 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol-containing agents according to the invention for transdermal application can be used to treat the same diseases as the previously known agents, for example to be administered orally which contain highly effective estrogens.
  • the preparations containing progestin, if any, according to the invention can also be used to prevent conception.
  • the agents according to the invention have particular advantages in the treatment of diseases which require long-term treatment with a relatively high dosage of the active ingredients.
  • the application frequency can be reduced significantly and a substantially uniform blood plasma gel can be achieved. It is also advantageous that gastrointestinal side effects are not to be expected and the first passage through the liver is avoided.
  • progestogen-free monotherapeutics of the present invention appear particularly suitable.
  • hormone replacement therapy for menopausal symptoms, atrophic vaginitis, caurosis vulvae, treatment of estrogen-dependent tumors for osteoporosis prophylaxis or treatment, or for the treatment of other diseases for which estrogen substitution is indicated.
  • transdermal use of progestogens in sequential or continuous combination with 14, 17 ⁇ -ethanoestra-l, 3,5 (10) -triene-3,17ß-diol offers particular advantages, for example for the treatment of menopausal symptoms, for the prevention of osteoporosis, for cycle regulation and for cycle stabilization, transdermal contraception and for the treatment of other diseases in which a combined estrogen / progestogen replacement is indicated.
  • Polyester film 0.074 mm thick (Skotchpak ®1009 from the manufacturer 3M; polypropylene film (Celgard ®2500) from the manufacturer Celanese, liner film Skotchpak® 1022 and 1360 from the manufacturer 3M; transfer adhesive 9871 from the manufacturer 3M, polyacrylate adhesive of the type Sichello ® J 6610-21 made by Henkel KG, polyacrylate adhesive type Gelva ®788 made by Monsanto, silicone adhesive type X-7-2960 made by Dow Corning and hydroxypropyl cellulose type Klucel ®HXF made by Hercules.
  • the mixture is applied to polyester film by means of a coating device in such a way that, after removal of the volatile solvent, a uniform film of 40 g / m 2 of solids is formed. It is then laminated with a fluoropolymer-coated polyester liner.
  • the laminate thus obtained is divided into round individual plasters with an area of 10 cm 2 by means of a punching device and packed in aluminum foil.
  • Fig. 1 shows a cross section through this plaster without polyester liner. The patch adheres to the skin after the liner film has been removed.
  • the content determination gives an even distribution of active ingredient of 0.08 mg / cm 2 on average.
  • the solution is applied to polyester film by means of a coating device in such a way that, after removal of the volatile solvents, a uniform film of 100 g / m 2 of solids is formed. It is then laminated with a siliconized, active ingredient-free liner film.
  • the laminate obtained in this way is divided into individual plasters with an area of 10 cm 2 by means of a punching device and packed in aluminum foil. The patch adheres to the skin after the liner film has been removed.
  • the content of 14 ⁇ , 17 -thanoestra-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol is on average 0.5 mg / cm 2 . ⁇
  • the mixture is applied to polyester film by means of a coating device in such a way that, after removal of the volatile solvents, a uniform film of 70 g / m 2 of solids is formed. It is then laminated with a siliconized, active ingredient-free liner film.
  • the laminate obtained in this way is divided into individual plasters with an area of 10 cm 2 by means of a punching device and packed in aluminum foil. The patch adheres to the skin after the liner film has been removed.
  • the matrix system I consists of the matrix layer 8 provided with a polyester film 7 of the following composition
  • the matrix system II consists of the matrix layer 6 provided with a polyester film 5 of the following composition 2.0 mg gestoden
  • Both matrix systems are glued to a cover film coated with skin pressure sensitive adhesive, as shown in FIG. 3. After lamination and punching out, plasters of the type shown in FIGS. 2 and 3 are produced.
  • a 7.4 cm diameter polyester film is deformed by means of tension and heat so that a round bulge of 10 cm 2 area is formed. This is mixed with 1 ml of a suspension of
  • Fig. 4 shows a cross section through a plaster of this type without a liner.
  • Example 5 Analogously to Example 5, a polyester film is deformed in such a way that two semicircular bulges, each separated by a web, of 7.5 cm 2 in area are formed.
  • Reservoir I is filled with 0.75 ml of a suspension of
  • Fig. 5 shows a cross section through such a plaster without a liner.
  • the salary reduction results in a homogeneous active ingredient distribution in the gel with values of 95% at 105% of the target value.

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Abstract

Ein Mittel zur transdermalen Applikation wird beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es 14α,17α-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder zwei Gestagen(en) enthält.

Description

Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 14 ,17 -Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-dioI
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) enthält.
14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol ist eine Substanz der Formel
Es ist bekanntlich eine pharmakologisch wirksame Verbindung mit außergewöhnlich starker östrogener Wirksamkeit. (WO 88/01275)
Es wurde nun gefunden, daß 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) sehr gut zur Herstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches verwendet werden kann.
Transdermal zu applizierende Arzneimittel haben bekanntlich den Vorzug, daß sie über einen längeren Zeitraum hin eine gleichmäßigere Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen, als dies in der Regel bei anders - wie zum Beispiel oral - zu applizierenden Mitteln möglich ist. Diese Eigenschaften lassen sich in einer Reihe von endokrinen Erkrankungen vorteilhaft ausnutzen. Für in Wasser schwer lösliche Steroidhormone, wie zum Beispiel die Östrogene ist es aber in der Regel recht problematisch, transdermale Systeme zu erstellen, die eine zur Therapie ausreichende Penetration des Wirkstoffs durch die Haut gewährleisten.
Es wurde nun gefunden, daß es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Mittels überraschen¬ derweise möglich ist, eine therapeutisch ausreichende sehr gleichmäßige Penetrations¬ geschwindigkeit der Steroidhormone durch die Haut zu erzielen, während dies bei den bekannten Steroidhormone enthaltenden transdermal zu applizierenden Mitteln nur bedingt möglich ist. (EP-A 137278 und EP-A 275716) Geeignete Gestagene für das erfindungsgemäße Mittel sind beispielsweise das Norethisteron, Levonorgestrel, Gestoden, 3-Keto-desogestrel und deren Ester . Die erfin¬ dungsgemäßen Kombi nationspräparate enthalten neben 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)- trien-3,17ß-diol vorzugsweise 1 bis 3 - insbesondere 1 bis 2 Gestagen(e).
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate kann der Wirkstoff oder das Wirkstoff¬ gemisch in geeigneten flüchtigen Lösungsmitteln und/oder penetrationsverstärkenden Mitteln gelöst oder suspendiert werden. Die erhaltenen Lösungen oder Suspensionen können mit den üblichen Hilfsstoffen, wie Matrixbildnern und Bakteriziden versetzt und gegebenenfalls nach Sterilisation in übliche Dosierbehältnisse abgefüllt werden. Ander¬ erseits ist es aber auch möglich, diese Lösungen oder Suspensionen unter Einbeziehung von Emulgatoren und Wasser zu Lotionen oder Salben weiterzuverarbeiten. Man kann auch - gegebenenfalls unter Zugabe von Treibgas - Sprays herstellen, die in den üblichen Dosierbehältnissen abgefüllt werden können.
Geeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder niedere Carbonsäureester wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether, wie Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Benzin oder auch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Trichlortrifluorethan und Trichlorfluormethan. Es bedarf keiner Erläuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind.
Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Ethanol, 1,2-Propandiol oder Benzylalkohol, gesättigte und ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Mineralöl, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure oder Ölsäure, Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlen¬ stoffatomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen.
Fettsäureester, die sich für das erfindungs gemäße Mittel eignen, sind beispielsweise solche der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec- Butylester, Isobutylester oder tert. -Butylester dieser Säuren. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure, wie deren Methylester und insbesondere deren Isopropylester. Geeignete Dicarbonsäurediester sind beispielsweise das Diisopropyladipat, Diisobutyladipat und Diisopropylsebacat. Weitere penetrationsverstärkende Mittel sind Phosphatidylderivate, wie das Lecitin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie zum Beispiel Diethylenglycolmonoethylether. Es bedarf keiner näheren Erläuterung, das auch Gemische dieser penetrationsverstärkenden Mittel zur Herstellung des erfindungs gemäßen Mittels a geeignet sind.
Die Konzentration, in welcher der Wirkstoff- oder das Wirkstoffgemisch optimalerweise in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, beträgt für 14α,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol üblicherweise 0,01 bis 25 Gewichtsprozent. Bei den Gestagenen ist die Konzentration naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs und der ange¬ strebten Einzeldosis abhängig, sie muß im Einzelfall mittels der dem Fachmann geläufigen Vorversuche, wie zum Beispiel der Bestimmung der erreichbaren Blutplasmakon¬ zentrationen an Wirkstoff, bei ausgewählten erfindungsgemäßen Mitteln ermittelt werden. Im allgemeinen werden auch hier Wirkstoffkonzentrationen von 0,01 bis 25 Gewichts¬ prozent Östrogen im erfindungsgemäßen Mittel ausreichend sein. Das Gewichtsverhältnis von 14 ,17 -Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol zu dem oder den Gestagen(en) liegt bei den Kombinationspräparaten bei 5:1 bis 1:20.
Die therapeutisch erforderliche transdermale Tagesdosis für 14α,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol beträgt maximal 250 μg; somit benötigt man bei einer TTS- Fläche von 25 cm2 einen mittleren percutanen Fluß von 420 ng/cm2/Stunde. In in vitro- Studien konnte mit geeigneten Formulierungen gezeigt werden, daß sich dieser mit den erfindungsgemäßen Mitteln um das ca. 10-fache übertreffen läßt.
Eine sehr gleichmäßige Applikation mit eingestellter Dosierung des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches kann man erzielen, wenn man den Wirkstoff oder das Gemisch in ein transdermales therapeutisches System (TTS) einbettet. Geeignete transdermale therapeutische Systeme sind solche, die man üblicherweise zur percutanen Applikation von Wirkstoffen anwendet (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).
So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System verwenden, welches aus a) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an der Deckschicht haftenden, das 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende, für diese Komponenten durchlässigen selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder
b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, das 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol, gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschicht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, oder
c) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an oder in der Deckschicht befindlichen, das 14α,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Arzneimitelreservoir(e), ein bis drei für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht(en) einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleber-Schicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.
Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a) stellt ein einfaches Matrix¬ system dar. Es kann beispielsweise von runder, ovaler oder rechteckiger Form sein und wie folgt hergestellt werden.
Eine Lösung oder Suspension von bis zu 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoff¬ gemisch, 0-40 Gewichtsprozent eines penetrationsverstärkenden Mittels, 30-70 Ge¬ wichtsprozent eines medizinisch üblichen Klebers aufgefüllt mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittels zu 100 Gewichtsprozent wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen. Nach dem Trocknen kann auf diese Schicht eine zweite und gewünschtenfalls später sogar eine dritte gegebenenfalls Wirkstoff, penetrationsver¬ stärkende Mittel und Kleber enthaltende Schicht aufgetragen und getrocknet werden. Dann wird das Matrixsystem mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen. Verwendet man einen medizinisch üblichen Matrixbildner, der nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaftkleber abdecken oder um -_g=>eben.
Geeignete Lösungsmittel und penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise die bereits erwähnten Flüssigkeiten dieser Art. Als medizinisch übliche Kleber eigenen sich beispielsweise Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrol-Butadien- Kopolymere sowie natürliche oder synthetische Kautschuke. Als weitere Matrixbildner kommen Celluloseether, Polyvinylverbindungen oder Silikate in Betracht. Zur Erhöhung der Klebrigkeit können der erhaltenen Matrix die üblichen Additive, wie zum Beispiel klebrig machende Harze und Öle zu 'sgesetzt werden.
Als Schutzschicht eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.
Als Deckschicht kann man bei diesem System beispielswiese 10 bis 100 μm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert verwenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 μm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm2.
Bei mehrschichtigen Matrixsystemen kann beispielsweise in die an der undurchlässigen Deckschicht aufgetragenen Matrix das 14α,17 -Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol und gegebenenfalls die Penetrationsverstärker eingebracht werden, während die darunter befindliche Schicht oder Schichten die Estrogene und gegebenenfalls ebenfalls Penetrationsverstärker enthält. Andererseits ist es aber auch möglich in einem solchen transdermalen System mehrere wirkstoffhaltige Matrizes nebeneinander anzuordnen.
Ein transdermales therapeutisches Matrixsystem gemäß Variante b kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt hergestellt werden.
Eine Abdeckung wird mit einem Hauthaftkleber beschichtet. Dann klebt man auf diese pro TTS ein bis drei ausgestanzte Areale einer mit einer undurchlässigen Abdeckung versehenen, das 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschichten so auf, daß die Abdeckung einen ausreichenden Rand zur Befestigung auf der Haut und bei mehreren Arealen auch ausreichende Zwischenräume besitzt und versieht sie mit einer abziehbaren Schutzschicht. Die in diesen Matrixsystem verwendeten Materialien können die gleichen sein, wie in denjenigen der Variante a.
Ein transdermales therapeutisches Reservoirsystem gemäß Variante c kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt dargestellt werden;
Eine undurchlässige Folie wird durch Wärme und/oder Zug so verformt, daß eine bis drei 0,1 bis 3 ml fassende Ausbuchtungen entstehen. Diese wird mit einer wirkstoffhaltigen Lösung oder Suspension enthaltend 1-50 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch mit einem penetrationsverstärkenden Mittel gefüllt. Die wirkstoffhaltige Lösung oder Suspension kann auch mit bis zu 10 Gewichtsprozent Matrixbildner verdickt sein.
Als Abdeckung des Reservoirs zur Haut hin dient eine aufgeschweißte oder aufgeklebte durchlässige Polymerschicht, auf weiche eine durchlässige Hauthaftkleberschicht und eine abziehbare Schutzschicht angebracht wird.
Es können bei diesem System die oben erwähnten penetrationsverstärkenden Mittel angewendet werden. Als durchlässige Polymerschicht wird beispielsweise eine 20 bis 200 μm dicke Folie aus Celluloseestern, Celluloseethern, Siliconen oder Polyolefinver- bindungen verwendet. Durch Variation dieser Polymerschicht läßt sich die Diffusionsge¬ schwindigkeit des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches innerhalb weiter Grenzen variieren.
Als Kleber und Schutzschicht eigenen sich die gleichen Materialien, die bei dem transdermalen therapeutischen System gemäß Variante a beschrieben sind.
Bei der Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen mit zwei oder drei nebeneinander angeordneten wirkstoffhaltigen Matrixschichten oder Arzneimittel¬ reservoiren ist es oft zweckmäßig in dem einen das 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol und in dem anderen das oder die Gestagene einzubringen. In derartigen Fällen können die wirkstoffhaltigen Matrixsysteme oder Arzneimittelreservoire nicht nur unterschiedliche Wirkstoffe sondern zusätzlich auch noch unterschiedliche penetrationsverstärkende Mittel enthalten. Im Falle der Marixsysteme gemäß Variante a oder b muß man für einen ausreichenden Abstand der Areale Sorge tragen um eine Diffusion der Wirkstoffe in das jeweils andere Areal zu unterbinden. Im Falle der Reservoirsysteme gemäß Variante c ist es möglich, die einzelnen Reservoire mit unterschiedlich durchlässiten Polymerschichten zu versehen um so den Diffusionsfluß der einzelnen Wirkstoffe den jeweiligen Bedürfnissen anzupassen.
Weitere Merkmale der erfindungsgemäßen transdermalen Systeme seien anhand der beigefügten, nicht maßstabgerechten Zeichnungen erläutert.
Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch ein einfaches rundes Matrixsystem gemäß Variante a ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deckschicht 1 und der arzneimittelhaltigen Matrixschicht 2.
Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch ein Matrixsystem gemäß Variante b ohne die abziehbare Schutzschicht. Fig. 3 zeigt die Aufsicht auf dieses System. Das System besteht aus der Abdeckung 3, die mit einer Haftkleberschicht 4 versehen ist. An dieser Haftkleberschicht sind mittels undurchlässiger Abdeckungen 5 und 7 zwei arzneimittel- haltige Matrixschichten 6 und 8 befestigt.
Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein rundes einkammeriges Reservoirsystem gemäß Variante c ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deckschicht 9, dem Arzneimittelreservoir 10, der durchlässigen Polymerschicht 11 und der Hauthaftkleberschicht 12.
Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch ein rundes zweikammeriges Reservoirsystem gemäß Variante c ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deck¬ schicht 13, den beiden halbkreisförmigen Arzneimittelreservoiren 14 und 15, der durchlässigen Polymerschicht 16 und der Hauthaftkleberschicht 17.
Neben transdermalen therapeutischen Systemen eignen sich auch weitere galenische Zubereitungen zur transdermalen Applikation von 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol.
Ein Emulsionsgel zur transdermalen Applikation besteht beispielsweise aus dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, penetrationsverstärkenden Mitteln, Emulgatoren (wobei ambiphile Vertreter der penetrationsverstärkenden Mittel als Emulgatoren dienen können) und gegebenenfalls Matrixbildnern. Eine typische Rezeptur besteht aus 0,1 - 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-10 Gewichtsprozent Emulgator, 0-5 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0 bis 50 Gewichtsprozent penetrationsverstärkenden Mitteln und Wasser zu 100 Gewichtsprozent. Das Mittel wird in üblicher Weise emulgiert, und erforderlichenfalls mit den üblichen Antioxidantien, Konservierungstoffen etc. versetzt.
Einphasige Gele erhält man beispielsweise durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs oder das Wirkstoffgemisches in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, gegebenenfalls unter Zusatz von penetrationsverstärkenden Mitteln und Verdicken mit Matrixbildnern.
Typische Rezepturen für solche Gele enthalten 0,01-25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 1-20 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0 bis 40 Gewichtsprozent penetrationsverstärkende Mittel ergänzt mit dem Lösungsmittel zu 100 Gewichtsprozent.
Auch diese Gele können gewünschtenfalls Antioxidantien, Konservierungsstoffe etc. enthalten.
Eine typische Sprayrezeptur ist beispielsweise folgende:
1-25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-20 Gewichtsprozent Matrixbildner, 0-60 Gewichtsprozent penetrationsverstärkende Mittel ergänzt mit Lösungsmitteln und gegebenenfalls Treibmitteln zu 100 %. Verwendet man Druckgas¬ packungen, so kann das Treibmittel entfallen.
Die erfindungsgemäßen 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-haltigen Mittel zur transdermalen Applikation können zur Behandlung der gleichen Erkrankungen ange¬ wendet werden, wie die vorbekannten, beispielsweise oral zu applizierenden Mittel die hochwirksame Östrogene enthalten. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen gegebenenfalls gestagenhaltigen Präparate auch zur Konzeptionsverhütung Anwendung finden. Besondere Vorteile haben die erfindungsgemäßen Mittel bei der Behandlung von Erkrankungen, die eine Langzeitbehandlung mit relativ hoher Dosierung der Wirkstoffe erfordern. Hier kann die Applikationsfrequenz wesentlich verringert werden und ein wesentlich gleichmäßiger Blutplasmaspielgel erzielt werden. Vorteilhaft ist ferner, daß gastrointestinale Nebenwirkungen nicht zu erwarten sind und die erste Leberpassage umgangen wird. Diese Vorteile lassen die gestagenfreien Monotherapeutika der vorliegenden Erfindung als besonders geeignet erscheinen. Beispielsweise zur Hormonersatztherapie bei klimakterischen Beschwerden, atrophischer Vaginitis, Caurosis vulvae, Behandlung östrogenabhängiger Tumore zur Osteoporose-Prophylaxe oder -Behandlung, oder zur Behandlung anderer Erkrankungen, bei deren Therapie eine Östrogensubstitution indiziert ist.
Die transdermale Anwendung von Gestagenen in sequentieller oder kontinuierlicher Kombination mit 14 ,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol bietet besondere Vorteile, beispielsweise zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Präventation der Osteoporose, zur Zyklusregulierung und zur Zyklusstabilisation, zur transdermalen Kontrazeption und zur Behandlung anderer Erkrankungen, bei denen eine kombinierte Östrogen/Gestagensubstitution indiziert ist.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. In ihnen wurden folgende Handelsprodukte verwendet:
Polyesterfolie von 0,074 mm Dicke (Skotchpak ®1009 des Herstellers 3M; Polypropylenfolie (Celgard ®2500) des Herstellers Celanese, Linerfolie Skotchpak® 1022 und 1360 vom Hersteller 3M; Transferkleber 9871 vom Hersteller 3M, Polyacrylat- Kleber vom Typ Sichello ® J 6610-21 des Herstellers Henkel KG, Polyacrylat-Kleber des Typs Gelva ®788 des Herstellers Monsanto, Silikonklebstoff vom Typ X-7-2960 des Herstellers Dow Corning und Hydroxypropylcellulose des Typs Klucel ®HXF des Herstellers Hercules.
Beispiel 1
In 62,4 g einer 50 igen Lösung von Silikonklebstoff in Benzin werden unter Rühren nacheinander
0,8 g 14 ,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
8,0 g 1,2 Propandiol
eingetragen. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungs- vorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung des flüchtigen Lösemittels ein gleichmäßiger Film von 40 g/m2 Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einem fluorpolymerbeschichteten Polyester-Liner kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in runde Einzelpflaster von 10 cm2 Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch dieses Pflaster ohne Polyester-Liner. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.
Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 0,08 mg/cm2 im Mittel.
Beispiel 2
In 170 g einer 50 %igen Lösung von Polyacrylester- Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander
5,0 g 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol und 10,0 g Isopropylmyristat
unter Rühren gelöst. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung mittels einer Be- schichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 100 g/m2 Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm2 Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.
Der Gehalt an 14α,17 -Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol beträgt im Mittel 0,5 mg/cm2. <| -|
Beispiel 3
Zu 112 g einer 50 %igen Lösung von Polyacrylester-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander
3,5 g 3-Keto-desogestrel
3,5 g 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol und
7,0 g 1,2-Propandiol mit 10 % 1-Dodecanol
unter Rühren gelöst bzw. suspendiert. Nach entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 70 g/m2 Fest¬ stoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner- Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm2 Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.
Der Gehalt an 3-Keto-desogestrel und 14 ,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol liegt gleichermaßen bei je 0,35 mg/cm2.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden zwei unterschiedliche segmentartige Matrixsysteme hergestellt, die die in Fig. 2 und 3 dargestellte Formgebung haben. Das Matrixsystem I besteht aus der mit einer Polyesterfolie 7 versehenen Matrixschicht 8 folgender Zusammensetzung
1,0 mg 14 ,17 -Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 5,0 mg Isopropylmyristat und 44 mg Acrylatkleberfeststoff
und hat eine Fläche von 5 cm2.
Das Matrixsystem II besteht aus der mit einer Polyesterfolie 5 versehenen Matrixschicht 6 folgender Zusammensetzung 2,0 mg Gestoden
10,0 mg Isopropylmyristat und
88 mg Acrylatkleberfeststoffe
und hat eine Fläche von 10 cm2.
Beide Matrixsysteme werden auf eine mit Hauthaftkleber beschichtete Abdeckfolie aufgeklebt, wie Fig. 3 zeigt. Nach Kaschieren und Ausstanzen entstehen so Pflaster der in Fig. 2 und 3 gezeigten Art.
Beispiel 5
Eine Polyesterfolie von 7,4 cm Durchmesser wird mittels Zug und Wärme so verformt, daß eine runde Ausbuchtung von 10 cm2 Fläche entsteht. Diese wird mit 1 ml einer Sus¬ pension von
2,5 mg Norethisteron-acetat und
2,5 mg 14α,17α-Ethanoesträ-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
in 1,2-Propandiol, welches 10 % Laurinsäure enthält, gefüllt. Eine Polypropylen- oder Celluloseacetatbutyrat-Folie wird am Rand aufgeschweißt. Je nach Druck pro Zeiteinheit liegt die Siegeltemperatur zwischen 70 °C und 100 °C. Auf die durchlässige Poly¬ merschicht wird Haftkleberfolie transferiert. Das Pflaster wird mit einem Liner versehen und in Aluminiumfolie verpackt.
Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein Pflaster dieser Art ohne Liner.
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 wird eine Polyesterfolie so verformt, daß zwei halbkreisförmige, durch einen Steg voneinander getrennte Ausbuchtungen von je 7,5 cm2 Fläche entstehen.
Reservoir I wird mit 0,75 ml einer Suspension von
1,5 mg 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol in 1,2-Propandiol und Reservoir II mit 0,75 ml einer solchen von
3,0 mg Levonorgestrel in 1,2-Propandiol
gefüllt. Die weitere Fertigstellung des Pflasters erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben. Fig. 5 zeigt einen Querschnitt durch ein derartiges Pflaster ohne Liner.
Beispiel 7
In 76,78 g Ethanol (96 Vol %ig) oder Isopropanol werden nacheinander
0,2 g 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 0,02 g Gestoden
10,0 g 1,2-Propandiol und
10,0 g Isopropylmyristat
gelöst. Dann setzt man der Lösung 3 g Hydroxypropylcellulose zu und entfernt aus ihr die Luft. Nach 2 Stunden Quellzeit wird das Gel in Aluminiumtuben mit dreifacher Innenschutzlackierung abgefüllt.
Die Gehaltsbstimmung ergibt eine homogene Wirkstoffverteilung im Gel mit Werten von 95 % bei 105 % des Sollwertes.
Beispiel 8
20,00 g 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol werden in 1000 g Isopropylmyristat gelöst, sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Arzneiflaschen ä 5 ml abgefüllt.

Claims

.. .Patentansprüche
1. Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es 14α,17α- Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) enthält.
2. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Gestagen(e) Norethisteron, Levonorgestrel, Gestoden,
3-Keto-desogestrel oder Ester dieser Verbindungen verwendet werden.
. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist.
4. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das transdermale therapeutische System aus
a) einer undurchlässigen Deckschicht,
. • ein bis drei an der Deckschicht haftenden, das 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und gewünschtenfalls penetrations¬ verstärkende Mittel enthaltende, für diese Komponenten durchlässigen selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder
b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer undurchlässigen Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, das 14α,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschi cht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, oder
c) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an oder in der Deckschicht befindlichen, das 14 ,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol gegebenenfalls das oder die Gestagen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Arzneimitelreservoir(e), ein bis drei für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht(en) einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleber-Schicht und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.
5. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirkstoffhaltige Matrixschicht oder ein Arzneimittelreservoir enthält.
6. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es zwei oder drei wirkstoffhaltige Matrixschichten oder Arzneimittelreservoire enthält.
7. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltigen Matrixschichten oder die Arzneimittelreservoire unterschiedliche Wirkstoffe enthalten.
8. Verwendung von 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) zur Herstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches.
•9. Verwendung von 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Gestagen(e) Norethisteron, Levonorgestrel, Gestoden, 3-Keto-desogestrel oder Ester dieser Verbindungen verwendet werden.
10. Verwendung von 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist.
11. Verwendung von 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Gestagen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein transdermales therapeutisches System gemäß Patentanspruch 4 bis 7 ist.
12. Verwendung von gestagenfreien Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 7 zur Hormonersatztherapie bei klimakterischen Beschwerden, atrophischer Vaginitis, Craurosis vulvae, zur Behandlung östrogenabhängiger Tumore, zur Osteoporose-Prophylaxe oder -Behandlung, oder .zur Behandlung anderer Erkrankungen, bei deren Therapie eine Östrogensubstitution indiziert ist.
13. Verwendung von Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 7, gegebenenfalls in Kombination mit gestagenhaltigen Mitteln zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Prävention der Osteoporose, zur Zyklusregulierung, zur Zyklusstabilisation, zur transdermalen Kontrazeption und zur Behandlung anderer Erkrankungen bei denen eine kombinierte Östrogen/Gestagensubstitution indiziert ist.
EP94905711A 1994-01-27 1994-01-27 MITTEL ZUR TRANSDERMALEN APPLIKATION ENTHALTEND 14$g(a),17$g(a)-ETHANOESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3,17$g(b)-DIOL Withdrawn EP0741572A1 (de)

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