WO1995022321A1 - Mittel zur transdermalen applikation enthaltend desogestrel - Google Patents

Mittel zur transdermalen applikation enthaltend desogestrel Download PDF

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WO1995022321A1
WO1995022321A1 PCT/EP1995/000481 EP9500481W WO9522321A1 WO 1995022321 A1 WO1995022321 A1 WO 1995022321A1 EP 9500481 W EP9500481 W EP 9500481W WO 9522321 A1 WO9522321 A1 WO 9522321A1
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WO
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desogestrel
estrogen
transdermal
penetration
transdermal application
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PCT/EP1995/000481
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Ralph Lipp
Clemens Günther
Jutta Riedl
Ulrich Täuber
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Schering Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to an agent for transdermal application, characterized in that it contains desogestrel, optionally in combination with one or more estrogen (s) and one or two miscible penetration enhancers in a matrix system but without the addition of crystallization inhibitors.
  • Desogestrel 13-ethyl-ll-methylene-18,19-dinor-17 ⁇ -pregnen-4-en-20-yn-17ß-ol is a substance of the formula
  • desogestrel optionally in combination with one or more estrogen (s) can be used very well to prepare an agent for the transdermal application of the active ingredient or mixture of active ingredients.
  • WO 93/08795 which relates to transdermal therapeutic systems which contain crystallization inhibitors, mentions that these could also contain desogestrel, among other things.
  • transdermally administered drugs have the advantage that they enable the active ingredient to be released more uniformly over a longer period of time than is usually possible with agents to be administered differently, such as orally. These properties can be used to advantage in a number of endocrine diseases. For steroid hormones that are difficult to dissolve in water, such as the progestogens, however, it is generally quite problematic to create transdermal systems which ensure sufficient penetration of the active ingredient through the skin for therapy.
  • Suitable estrogens for the agent according to the invention are, for example, estradiol, estriol, ethinyl estradiol, mestranol, 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-1,3,5 (10) -triene 3,17ß-diol (WO 88/01275), 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-l, 3.5 (10) -triene-ethanoestra-l, 3.5 (10) -triene-3.16 ⁇ , 17ß-triol (WO91 / 08219) and their esters (EP-A 163596), such as the estradiol dipropionate, the estradiol dihexanoate and the estradiol didecanoate.
  • the combination preparations according to the invention preferably contain 1 to 3, in particular 1 to 2, estrogen (s).
  • the agent for transdermal application is a transdermal therapeutic system (TTS) and here specifically embedded in a matrix system.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • Suitable matrix systems are those which are usually used for the percutaneous application of active ingredients (Yie W. Chien: “Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transde ⁇ nal Drag Delivery Patents 1934 to 1984 "and” Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers "Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).
  • TTS transdermal therapeutic system
  • an impermeable cover layer one to three matrix layer (s) adhering to the cover layer, optionally containing the desogestrel or the estrogen (s) and, if desired, penetration-enhancing agents, permeable to these components or self-adhesive or covered with a skin pressure-sensitive adhesive containing a penetration-enhancing agent if desired , a removable protective layer, or
  • a pressure-sensitive adhesive provided with a pressure-enhancing agent, if desired, containing one to three (in each case) uncovered a pressure-sensitive adhesive border which is attached to the pressure-sensitive adhesive by means of a cover and which contains the desogestrel, optionally the estrogen (s) and penetration-enhancing agent (s) ) and a removable protective layer.
  • a transdermal therapeutic system according to variant a) represents a simple matrix system. It can be round, oval or rectangular in shape, for example, and can be produced as follows.
  • a solution or suspension of up to 25 percent by weight of active ingredient or mixture of active ingredients, 0-40 percent by weight of a penetration-enhancing agent, 30-70 percent by weight of a medically customary adhesive filled with a suitable volatile solvent at 100 percent by weight is spread on a flat, impermeable cover layer. After drying, a second and, if desired, even a third layer, optionally containing active ingredient, penetration-enhancing agents and adhesive, can be applied to this layer and dried. Then the matrix system is provided with a removable protective layer.
  • the system can additionally be covered or surrounded with a skin adhesive before the removable protective layer is applied.
  • Suitable volatile solvents are, for example, lower alcohols, ketones or lower carboxylic acid esters such as ethanol, isopropanol, acetone or ethyl acetate, polar ethers, such as Tetrahydrofuran, lower hydrocarbons, such as cyclohexane or gasoline or halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, trichlorotrifluoroethane and trichlorofluoromethane. There is no need to explain that mixtures of these solvents are also suitable.
  • Suitable penetration-enhancing agents are, for example, monohydric or polyhydric alcohols, such as ethanol, 1,2-propanediol or benzyl alcohol, saturated and unsaturated fatty alcohols with 8 to 18 carbon atoms, such as lauryl alcohol or cetyl alcohol, hydrocarbons such as mineral oil, saturated and unsaturated fatty acids with 8 to 18 Carbon atoms, such as stearic acid or oleic acid, fatty acid esters with up to 24 carbon atoms or dicarboxylic acid diesters with up to 24 carbon atoms.
  • monohydric or polyhydric alcohols such as ethanol, 1,2-propanediol or benzyl alcohol
  • saturated and unsaturated fatty alcohols with 8 to 18 carbon atoms such as lauryl alcohol or cetyl alcohol
  • hydrocarbons such as mineral oil
  • saturated and unsaturated fatty acids with 8 to 18 Carbon atoms such as stearic acid or oleic acid
  • Fatty acid esters which are suitable for the agent according to the invention are, for example, those of acetic acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, stearic acid and palmitic acid, such as, for example, the methyl esters, ethyl esters, propyl esters, isopropyl esters, butyl esters, sec-butyl esters, isobutyl esters, tert-butyl esters or monoglyceric esters of these acids.
  • Particularly preferred esters are those of myristic acid or oleic acid such as their methyl ester and in particular their isopropyl ester.
  • Suitable dicarboxylic acid diesters are, for example, diisopropyl adipate, diisobutyl adipate and diisopropyl sebacate.
  • Further penetration-enhancing agents are phosphatide derivatives, such as lecithin, terpenes, amides, ketones, urea and its derivatives, or ethers, such as, for example, dimethyl isosorbide and diethylene glycol monoethyl ether. No further explanation is required that mixtures of these penetration-enhancing agents are also suitable for producing the agent according to the invention.
  • suitable medical adhesives are silicones, polyurethanes, block polymers, styrene-butadiene copolymers and natural or synthetic rubbers, such as e.g. Polyisobutylenes and especially polyacrylates.
  • Cellulose ethers, polyvinyl compounds or silicates come into consideration as further matrix formers.
  • the usual additives, such as tackifying resins and oils, can be added to the matrix obtained.
  • All films that are commonly used in transdermal therapeutic systems are suitable as a protective layer. Such films are siliconized or fluoropolymer coated, for example.
  • the one on top applied drug layer preferably has a thickness of 20 to 500 microns.
  • the active ingredients are preferably dispensed over an area of 5 to 100 cm 2 .
  • the desogestrel and, if appropriate, the penetration enhancers can be introduced, for example, into the matrix applied to the impermeable cover layer, while the layer or layers below contains the estrogens and optionally also penetration enhancers.
  • the layer or layers below contains the estrogens and optionally also penetration enhancers.
  • a transdermal therapeutic matrix system according to variant b can, for example, also be round, oval or rectangular and can be produced as follows.
  • a cover is coated with a skin pressure sensitive adhesive. Then you glue one to three punched-out areas per TTS of a matrix layer provided with an impermeable cover, the desogestrel, optionally the estrogen (s) and penetration-enhancing agents, so that the cover has a sufficient edge for attachment to the skin and in the case of several areas, it also has sufficient gaps and provides it with a removable protective layer.
  • the materials used in this matrix system can be the same as those in variant a.
  • the active ingredient-containing matrix systems or drug reservoirs can contain not only different active ingredients but additionally also different penetration-enhancing agents.
  • the concentration at which the active ingredient or active ingredient mixture is optimally dissolved or suspended in the solvent is usually 0.01 to 25 percent by weight for desogestrel.
  • concentration naturally depends on the type of active ingredient used and the desired single dose; it must be determined in individual cases using the preliminary tests familiar to the person skilled in the art, such as for example the determination of the achievable plasma concentrations of active ingredient after dermal application, for selected agents according to the invention .
  • active ingredient concentrations 0.01 to 25 percent by weight of estrogen in the agent according to the invention will also be sufficient here.
  • the weight ratio of desogestrel to the estrogen (s) for the combination preparations is 5: 1 to 1:10.
  • the daily gestagen dose is 150 ⁇ g desogestrel, which is almost completely converted into the pharmacologically active 3-keto-desogestrel during absorption.
  • the contraceptive daily dose can be reduced to approx. 60 ⁇ g 3-keto-desogestrel by incorporating 3-keto-desogestrel into a subcutaneous depot (Implanon ®) (Contraception 47, 1993, 251-261) due to a relatively constant release rate.
  • Implanon ® subcutaneous depot
  • a transdermal flow of approx. 250 ⁇ g / cm ⁇ / h is required. This transdermal flow is far exceeded with the agent according to the invention.
  • Marix systems With the Marix systems according to variant a or b, care must be taken to ensure that the areas are sufficiently spaced to prevent the active substances from diffusing into the other area.
  • FIG. 1 shows a cross section through a simple round matrix system according to variant a without the removable protective layer. It consists of the impermeable cover layer 1 and the drug-containing matrix layer 2.
  • Fig. 2 shows a cross section through a matrix system according to variant b without the removable protective layer.
  • Fig. 3 shows a longitudinal section through this system.
  • the system consists of the cover 3, which is provided with a pressure-sensitive adhesive layer 4.
  • Two drug-containing matrix layers 6 and 8 are attached to this pressure-sensitive adhesive layer by means of impervious covers 5 and 7.
  • the desogestrel-containing agents for transdermal application according to the invention can be used for the treatment of the same diseases as the previously known agents, for example to be administered orally, which contain highly effective gestagens.
  • the optionally estrogen-containing preparations according to the invention can also be used for contraception.
  • the agents according to the invention have particular advantages in the treatment of diseases which require long-term treatment with a relatively high dosage of the active ingredients.
  • the application frequency can be reduced significantly and a substantially uniform blood plasma gel can be achieved.
  • gastrointestinal side effects are not to be expected and that the first passage through the liver is avoided in combination preparations containing estrogen and that the dose of estrogen can be reduced.
  • transdermal use of estrogens in sequential or continuous combination with desogestrel offers particular advantages, for example for the treatment of menopausal symptoms, for the prevention of osteoporosis, for cycle regulation and for cycle stabilization.
  • Polyester film 0.074 mm thick (Skotchpak ® 1009 from 3M; polypropylene (Celgard ® 2500) from Celanese, liner film Skotchpak ® 1022 and 1360 from 3M; transfer adhesive 9871 from 3M, polyacrylic ester type Sichello ® J 6610-21 manufactured by Henkel KG, silicone adhesive type X-7- 2960 manufactured by Dow Corning and hydroxypropyl cellulose type Klucel ® HXF manufactured by Hercules, polyisobutylene type Oppanol ® B 15 SF manufactured by BASF AG.
  • the mixture is applied to polyester film by means of a coating device in such a way that, after removal of the volatile solvent, a uniform film of 40 g / m 2 of solids is formed. It is then laminated with a fluoropolymer-coated polyester liner.
  • the laminate thus obtained is divided into round individual plasters with an area of 10 cm 2 by means of a punching device and packed in aluminum foil.
  • Fig. 1 shows a cross section through this plaster without polyester liner. The patch adheres to the skin after the liner film has been removed.
  • the content determination gives an even distribution of active ingredient of 0.08 mg / cm 2 on average.
  • the solution is applied to polyester film by means of a coating device in such a way that, after removal of the volatile solvents, a uniform film of 100 g / m 2 of solids is formed. It is then laminated with a siliconized active ingredient-free liner film.
  • the laminate obtained in this way is divided into individual plasters with an area of 10 cm 2 by means of a punching device and packed in aluminum foil. The patch adheres to the skin after the liner film has been removed.
  • the average desogestrel content is 0.5 mg / cm 2 .
  • the mixture is applied to polyester film by means of a coating device in such a way that, after removal of the volatile solvents, a uniform film of 70 g / m 2 of solids is formed. It is then laminated with a siliconized, active ingredient-free liner film.
  • the laminate obtained in this way is divided into individual plasters with an area of 10 cm 2 by means of a punching device and packed in aluminum foil. The patch adheres to the skin after the liner film has been removed.
  • estradiol and desogestrel are both 0.35 mg / cm 2 .
  • the matrix system I consists of the matrix layer 8 provided with a polyester film 7 of the following composition
  • the matrix system II consists of the matrix layer 6 provided with a polyester film 5 of the following composition

Abstract

Ein Mittel zur transdermalen Applikation wird beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es Desogestrel gegebenenfalls in Kombination mit einem oder zwei Östrogen(en) und einem oder zwei miteinander mischbaren Penetrationsverstärkern in einem Matrixsystem aber ohne Zusatz von Kristallisationsinhibitoren enthält.

Description

Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es Desogestrel gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Östrogen(en) und einem oder zwei miteinander mischbaren Penetrationsverstärker in einem Matrixsystem aber ohne Zusatz von Kristallisationsinhibitoren enthält.
Desogestrel (13-Ethyl-ll-methylen-18,19-dinor-17α-pregnen-4-en-20-yn-17ß-ol) ist eine Substanz der Formel
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Es ist bekanntlich eine pharmakologisch wirksame Verbindung mit außergewöhnlich starker gestagener Wirksamkeit (J. of Steroid Biochem., 14, 1981, 175 ff und Europ. J. Clin. Phaπnakol 15, 1979, 349 ff), welches in Kombination mit östrogen wirksamen Verbindungen zur Herstellung von oral zu applizierenden Mitteln konzeptionsverhindemder Wirkung (Marvelon ® ) verwendet wird.
Es wurde nun gefunden, daß Desogestrel gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Östrogen(en) sehr gut zur Herstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches verwendet werden kann.
In Publikationen findet man bereits ganz allgemein gehaltene Hinweise auf Desogestrel- haltige transdermale Systeme.
So ist in der WO 93/08795, die transdermale therapeutische Systeme betrifft, welche Kristallisationsinhibitoren enthalten, erwähnt, daß diese unter anderem auch Desogestrel enthalten könnten.
In derWO 93/02669, die transdeπnale therapeutische Systeme betrifft, welche einen polaren Penetrationsverstärker und einen in diesem unlöslichen Penetrationsverstärker enthalten, ist ebenfalls erwähnt, daß diese Desogestrel enthalten könnten. In der zum Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung noch nicht publizierten PCT EP93/02224 schließlich, welche 3-Keto-Desogestrel-haltige transdermale Systeme betrifft, findet sich ein ganz allgemein gehaltener Hinweis, daß es möglich sei, Desogestrel transdermal zu applizieren, daß aber 3-Keto-Desogestrel wegen seiner höheren Wirkpotenz vorzuziehen sei. Hinweise auf Matrixsysteme, die Desogestrel enthalten, findet man in dieser Anmeldung nicht.
Transdermal zu applizierende Arzneimittel haben bekanntlich den Vorzug, daß sie über einen längeren Zeitraum hin eine gleichmäßigere Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen, als dies in der Regel bei anders - wie zum Beispiel peroral - zu applizierenden Mitteln möglich ist. Diese Eigenschaften lassen sich in einer Reihe von endokrinen Erkrankungen vorteilhaft ausnutzen. Für in Wasser schwer lösliche Steroidhormone, wie zum Beispiel die Gestagene, ist es aber in der Regel recht problematisch, transdermale Systeme zu erstellen, die eine zur Therapie ausreichende Penetration des Wirkstoffs durch die Haut gewährleisten.
Es wurde nun gerunden, daß es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Mittels überraschen¬ derweise möglich ist, eine therapeutisch ausreichende sehr gleichmäßige Penetrations¬ geschwindigkeit der Steroidhormone durch die Haut zu erzielen, während dies bei den bekannten Steroidhormone enthaltenden transdermal zu applizierenden Mitteln nur bedingt möglich ist. (EP-A 137278 und EP-A 275716), was den Einsatz von vergleichsweise großen Systemen notwendig macht.
Geeignete Östrogene für das erfindungsgemäße Mittel sind beispielsweise das Estradiol, das Estriol, das Ethinylestradiol, das Mestranol, das 14α,17α-Ethanoestra-l,3.5(10)-trien 3,17ß- diol (WO 88/01275), das 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-ethanoestra-l,3,5(10)-trien- 3,16α,17ß-triol (WO91/08219) und deren Ester (EP-A 163596), wie das Estradiol- dipropionat, das Estradiol-dihexanoat und das Estradiol-didecanoat. Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate enthalten neben Desogestrel vorzugsweise 1 bis 3 - insbesondere 1 bis 2 Östrogen(e).
Erfindungsgemäß ist das Mittel zur transdermalen Application ein transdermales therapeutisches System (TTS) und hier speziell in ein Matrixsystem einbetten. Geeignete Matrixsysteme sind solche, die man üblicherweise zur percutanen Applikation von Wirkstoffen anwendet (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdeπnal Drag Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228). So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System verwenden, welches aus
a) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an der Deckschicht haftenden, das Desogestrel gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende, für diese Komponenten durchlässigen selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder
b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, das Desogestrel, gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschicht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, besteht.
Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a) stellt ein einfaches Matrix¬ system dar. Es kann beispielsweise von runder, ovaler oder rechteckiger Form sein und wie folgt hergestellt werden.
Eine Lösung oder Suspension von bis zu 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoff¬ gemisch, 0-40 Gewichtsprozent eines penetrationsverstärkenden Mittels, 30-70 Ge¬ wichtsprozent eines medizinisch üblichen Klebers aufgefüllt mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittels zu 100 Gewichtsprozent wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen. Nach dem Trocknen kann auf diese Schicht eine zweite und gewünschtenfalls später sogar eine dritte gegebenenfalls Wirkstoff, penetrationsverstärkende Mittel und Kleber enthaltende Schicht aufgetragen und getrocknet werden. Dann wird das Matrixsystem mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen.
Verwendet man einen medizinisch üblichen Matrixbildner, der nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaftkleber abdecken oder umgeben.
Geeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder niedere Carbonsäureester wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether, wie Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Benzin oder auch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Trichlortrifluorethan und Trichlorfluoπnethan. Es bedarf keiner Erläuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind.
Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Ethanol, 1,2-Propandiol oder Benzylalkohol, gesättigte und ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Mineralöl, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure oder Ölsäure, Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlen¬ stoffatomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen.
Fettsäureester, die sich für das erfindungsgemäße Mittel eignen, sind beispielsweise solche der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec- Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinsäureester dieser Säuren. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure, oder Ölsäure wie deren Methylester und insbesondere deren Isopropylester. Geeignete Dicarbonsäurediester sind beispielsweise das Diisopropyladipat, Diisobutyladipat und Diisopropylsebacat.
Weitere penetrationsverstärkende Mittel sind Phosphatidderivate, wie das Lecitin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie zum Beispiel Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylether. Es bedarf keiner näheren Erläuterung, das auch Gemische dieser penetrationsverstärkenden Mittel zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels geeignet sind.
Als medizinisch übliche Kleber eigenen sich beispielsweise Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrol-Butadien-Kopolymere sowie natürliche oder synthetische Kautschuke, wie z.B. Polyisobutylene und insbesondere Polyacrylate. Als weitere Matrixbildner kommen Celluloseether, Polyvinylverbindungen oder Silikate in Betracht. Zur Erhöhung der Klebrigkeit können der erhaltenen Matrix die üblichen Additive, wie zum Beispiel klebrig machende Harze und Öle zugesetzt werden.
Als Schutzschicht eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.
Als Deckschicht kann man bei diesem System beispielswiese 10 bis 100 μm dicke Folien aus
Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert verwenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 μm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm2.
Bei mehrschichtigen Matrixsystemen kann beispielsweise in die an der undurchlässigen Deckschicht aufgetragenen Matrix das Desogestrel und gegebenenfalls die Penetrationsverstärker eingebracht werden, während die darunter befindliche Schicht oder Schichten die Estrogene und gegebenenfalls ebenfalls Penetrationsverstärker enthält. Andererseits ist es aber auch möglich in einem solchen transdermalen System mehrere wirkstoffhaltige Matrixsysteme nebeneinander anzuordnen.
Ein transdermales therapeutisches Matrixsystem gemäß Variante b kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt hergestellt werden.
Eine Abdeckung wird mit einem Hauthaftkleber beschichtet. Dann klebt man auf diese pro TTS ein bis drei ausgestanzte Areale einer mit einer undurchlässigen Abdeckung versehenen, das Desogestrel, gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschichten so auf, daß die Abdeckung einen ausreichenden Rand zur Befestigung auf der Haut und bei mehreren Arealen auch ausreichende Zwischenräume besitzt und versieht sie mit einer abziehbaren Schutzschicht. Die in diesen Matrixsystem verwendeten Materialien können die gleichen sein, wie in denjenigen der Variante a.
Bei der Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen mit zwei oder drei nebeneinander angeordneten wirkstoffhaltigen Matrixschichten oder Arzneimittelreservoiren ist es oft zweckmäßig in dem einen das Desogestrel und in dem anderen das oder die Östrogene einzubringen. In derartigen Fällen können die wirkstoffhaltigen Matrixsysteme oder Arzneimittelreservoire nicht nur unterschiedliche Wirkstoffe sondern zusätzlich auch noch unterschiedliche penetrationsverstärkende Mittel enthalten.
Die Konzentration, in welcher der Wirkstoff- oder das Wirkstoffgemisch optimalerweise in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, beträgt für Desogestrel üblicherweise 0,01 bis 25 Gewichtsprozent. Bei den Östrogenen ist die Konzentration naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs und der angestrebten Einzeldosis abhängig, sie muß im Einzelfall mittels der dem Fachmann geläufigen Vorversuche, wie zum Beispiel der Bestimmung der erreichbaren Plasmakonzentrationen an Wirkstoff nach dermaler Applikation, bei ausgewählten erfindungsgemäßen Mitteln ermittelt werden. Im allgemeinen werden auch hier Wirkstoffkonzentrationen von 0,01 bis 25 Gewichtsprozent Östrogen im erfindungsgemäßen Mittel ausreichend sein. Das Gewichtsverhältnis von Desogestrel zu dem oder den Östrogen(en) liegt bei den Kombinationspräparaten bei 5:1 bis 1:10. Für die orale Kontrazeption beträgt die gestagene Tagesdosis 150μg Desogestrel, welches während der Absorption nahezu vollständig in das pharmakologisch aktive 3-Keto- desogestrel umgewandelt wird. Die kontrazeptive Tagesdosis kann durch Einarbeitung von 3- keto-Desogestrel in ein subkutanes Depot (Implanon ®) (Contraception 47, 1993, 251-261), aufgrund einer relativ konstanten Freigaberate auf ca. 60μg 3-Keto-desogestrel gesenkt werden. Um eine Tagesdosis von 60μg Desogestrel auf transdermalem Wege mit einem TTS von lOcm-2 Fläche bioverfugbar zu machen, wird ein transdermaler Fluß von ca. 250 μg/cm^/h benötigt. Dieser transdermale Fluß wird mit dem erfinderungsgemäßen Mittel weit übertroffen.
Bei den Marixsystemen gemäß Variante a oder b muß man für einen ausreichenden Abstand der Areale Sorge tragen um eine Diffusion der Wirkstoffe in das jeweils andere Areal zu unterbinden.
Weitere Merkmale der erfindungsgemäßen transdermalen Systeme seien anhand der beigefügten, nicht maßstabgerechten Zeichnungen erläutert.
Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch ein einfaches rundes Matrixsystem gemäß Variante a ohne die abziehbare Schutzschicht. Es besteht aus der undurchlässigen Deckschicht 1 und der arzneimittelhaltigen Matrixschicht 2.
Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch ein Matrixsystem gemäß Variante b ohne die abziehbare Schutzschicht.
Fig. 3 zeigt einen Längsschnitt durch dieses System. Das System besteht aus der Abdeckung 3, die mit einer Haftkleberschicht 4 versehen ist. An dieser Haftkleberschicht sind mittels undurchlässiger Abdeckungen 5 und 7 zwei arzneimittelhaltige Matrixschichten 6 und 8 befestigt.
Die erfindungsgemäßen Desogestrel haltigen Mittel zur transdermalen Applikation können zur Behandlung der gleichen Erkrankungen angewendet werden, wie die vorbekannten, beispielsweise oral zu applizierenden Mittel die hochwirksame Gestagene enthalten. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen gegebenenfalls östrogenhaltigen Präparate auch zur Kontrazeption Anwendung finden. Besondere Vorteile haben die erfindungsgemäßen Mittel bei der Behandlung von Erkrankungen, die eine Langzeitbehandlung mit relativ hoher Dosierung der Wirkstoffe erfordern. Hier kann die Applikationsfrequenz wesentlich verringert werden und ein wesentlich gleichmäßiger Blutplasmaspielgel erzielt werden. Vorteilhaft ist ferner, daß gastrointestinale Nebenwirkungen nicht zu erwarten sind und bei östrogenhaltigen Kombinationspräparaten die erste Leberpassage umgangen wird und daß die Dosis an Östrogen vermindert werden kann. Diese Vorteile lassen die östrogenfreie Monotherapeutika der vorliegenden Erfindung als besonders geeignet erscheinen um beispielsweise die Endometriose, gestagenabhängige Tumore, benigne Brusterkrankungen oder das prämenstruelle Syndrom zu behandeln.
Die transdermale Anwendung von Estrogenen in sequentieller oder kontinuierlicher Kombination mit Desogestrel bietet besondere Vorteile, beispielsweise zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Präventation der Osteoporose, zur Zyklusregulierung und zur Zyklusstabilisation.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. In ihnen wurden folgende Handelsprodukte verwendet:
Polyesterfolie von 0,074 mm Dicke (Skotchpak ® 1009 des Herstellers 3M; Polypropylenfolie (Celgard ® 2500) des Herstellers Celanese, Linerfolie Skotchpak ® 1022 und 1360 vom Hersteller 3M; Transferkleber 9871 vom Hersteller 3M, Polyacrylester-Kleber vom Typ Sichello ® J 6610-21 des Herstellers Henkel KG, Silikonklebstoff vom Typ X-7- 2960 des Herstellers Dow Corning und Hydroxypropylcellulose des Typs Klucel ® HXF des Herstellers Hercules, Polyisobutylen vom Typ Oppanol ® B 15 SF der Firma BASF AG.
Beispiel 1
In 62,4 g einer 50 %igen Lösung von Silikonklebstoff in Benzin werden unter Rühren nacheinander
0,8 g Desogestrel
8,0 g 1,2 Propandiol
eingetragen. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungs- vorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung des flüchtigen Lösemittels ein gleichmäßiger Film von 40 g/m2 Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einem fluorpolymerbeschichteten Polyester-Liner kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in runde Einzelpflaster von 10 cm2 Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch dieses Pflaster ohne Polyester- Liner. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.
Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 0,08 mg/cm2 im Mittel.
Beispiel 2
In 170 g einer 50 igen Lösung von Polyacrylester-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander
5,0 g Desogestrel und 10,0 g Isopropylmyristat
unter Rühren gelöst. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung mittels einer Be- schichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 100 g/m2 Feststoffauftrag entsteht. An¬ schließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm2 Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.
Der Gehalt an Desogestrel beträgt im Mittel 0,5 mg/cm2. Beispiel 3
Zu 112 g einer 50 %igen Lösung von Polyacrylester-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander
3,5 g Estradiol
3,5 g Desogestrel und
7,0 g 1,2-Propandiol mit 10 % 1-Dodecanol
unter Rühren gelöst bzw. suspendiert. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Mischung mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 70 g/m2 Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm2 Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner- Folie auf der Haut.
Der Gehalt an Estradiol und Desogestrel liegt gleichermaßen bei je 0,35 mg/cm2.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden zwei unterschiedliche segmentartige Matrixsysteme hergestellt, die die in Fig. 2 und 3 dargestellte Formgebung haben. Das Matrixsystem I besteht aus der mit einer Polyesterfolie 7 versehenen Matrixschicht 8 folgender Zusammensetzung
1,0 mg Desogestrel 5,0 mg Isopropylmyristat und 44 mg Acrylatkleberfeststoff und hat eine Räche von 5 cm2.
Das Matrixsystem II besteht aus der mit einer Polyesterfolie 5 versehenen Matrixschicht 6 folgender Zusammensetzung
2,0 mg 17ß-Estradiol
10,0 mg Isopropylmyristat und
88 mg Acrylatkleberfeststoffe
und hat eine Fläche von 10 cm2. Beide Matrixsysteme werden auf eine mit Hauthaftkleber beschichtete Leinwand aufgeklebt, wie Fig.3 zeigt. Nach Kaschieren und Ausstanzen entstehen so Pflaster der in Fig. 2 und 3 gezeigten Art.

Claims

Patentansprüche
1. Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es Desogestrel gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Östrogen(en) enthält und einen oder zwei miteinander mischbaren Penetrationsverstärker in einem Matrixsystem aber ohne Zusatz von Kristallisationsinhibitoren..
2. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Östrogen(e) Estradiol, Estriol, 17α-Ethinylestradiol, Mestranol, 14α, 17α- Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 14α,17α-Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,16α,17ß- triol oder Ester dieser Verbindungen verwendet werden.
3. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentansprach 3, dadurch gekennzeichnet, daß das transdermale therapeutische System aus
a) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an der Deckschicht haftenden, das Desogestrel, gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende, für diese Komponenten durchlässigen selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedecktem oder umgebenen Matrixschicht(en), einer abziehbaren Schutzschicht, oder
b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Haftkleber versehenen Abdeckung, ein bis drei (jeweils) eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende, mittels einer undurchlässigen Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, das Desogestrel, gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Matrixschicht(en) und einer abziehbaren Schutzschicht, besteht.
4. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Matrixschicht ein Polyacrylat ist.
5. Verwendung von östrogenfreien Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 4 zur transdermalen Kontrazeption, zur Behandlung der Endo- metriose, zur Behandlung von gestagenabhängiger Tumoren und zur Behandlung des prämenstruellen Syndroms.
6. Verwendung von Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 7 gegebenenfalls in Kombination mit östrogenhaltigen Mitteln zur Behandlung klimak- terischer Beschwerden, zur Prävention der Osteoporose, zur Zyklusregulierung, zur Zyklusstabilisation und zur transdermalen Kontrazeption.
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