JPH09508911A - デソゲストレルを含有する経皮適用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 デソゲストレル（Desogestrel）を場合により１種以上の卵胞ホルモン及び１種又は２種の相互に混合可能な浸透性増強剤と組み合わせて、マトリックスシステム中に、しかし結晶化抑制剤の添加なしに、含有することを特徴とする経皮適用剤。

Description

【発明の詳細な説明】 デソゲストレルを含有する経皮適用剤 本発明は、デソゲストレル（Desogestrel）を場合により１種以上の卵胞ホル モン及び１種又は２種の相互に混合可能な浸透性増強剤と組み合わせて、マトリ ックスシステム中に、しかし結晶化抑制剤の添加なしに、含有することを特徴と する経皮適用剤に関する。 デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７ α−プレグネン−４−エン−２０−イン−１７β−オール）は次式の化合物であ る： この化合物は著しく強力な黄体ホルモン作用を有する薬理学的に有効な化合物 であり（J.of Steroid Biochem.、14、1981、175頁以降及びEurop.J.Clin.Pharm akol 15、1979、349頁以降）、これは卵胞ホルモン作用を有する化合物と組み合 わせて避妊作用を有する経 デソゲストレルが場合により１種以上の卵胞ホルモンと組み合わせて、作用物 質又は作用物質混合物の経皮適用のための薬剤の製造に非常に良好に使用可能で あることが見出された。 文献中には、すでにデソゲストレル含有経皮システムに関する全く一般的な示 唆を見出すことができる。 結晶化抑制剤を含有する経皮治療システムに関する国際特許第９３／０８７９ ５号明細書中には、このシステムが特にデソゲストレルも含有することができる ことが記載されている。 極性浸透性増強剤１種及びこれに不溶性の浸透性増強剤１種を含有する、経皮 治療システムに関する国際特許第９３／０２６６９号明細書中には、これがデソ ゲストレルを含有することができることが、同様に記載されている。 更に、３−ケト−デソゲストレル−含有経皮システムに関する、本願優先権主 張日にはまだ公開されていなかったＰＣＴ／ＥＰ９３／０２２２４号明細書中に はデソゲストレルを経皮に適用することは可能であろうということ、しかし３− ケト−デソゲストレルがその高い効力によりより優れているであろうという全く 一般的な示唆を見出すことができる。デソゲストレルを含有するマトリックスシ ステムに関しての示唆は、この出願中には全く記載されていない。 経皮適用剤は、公知のように、これが長時間にわた って一般に他の、例えば経口適用剤において可能であるより、作用物質の均一な 遊離を可能とするという利点を有している。この特性は一連の内分泌疾患に有利 に利用することができる。しかしながら、水に難溶性のステロイドホルモン、例 えば黄体ホルモンのためには、皮膚を介しての治療のために十分な作用物質の浸 透を達成する経皮システムを製造することは一般に非常に問題がある。 本発明による薬剤を用いて、皮膚を介して治療上十分で非常に均一なステロイ ドホルモンの浸透速度を達成することが意外にも可能であることが見出された、 一方このことは公知ステロイドホルモン含有経皮適用剤においては、非常に限定 されて可能である。（ヨーロッパ特許第１３７２７８号及び同第２７５７１６号 明細書）、これは比較的大きなシステムの使用を必要とさせる。 本発明の薬剤にとって好適な卵胞ホルモンは、例えばエストラジオール、エス トリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール（Mestranol）、１４ α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン３，１７β−ジオ ール（国際特許第８８／０１２７５号明細書）、１４α，１７α−エタノエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−エタノエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３，１６α，１７β−トリオール（国際特許第９１／０８２１９号明細 書）及びそれらのエステル（ヨーロッパ特許第１６３５９６号明細書）、例えば エストラジオール−ジプロピオネート、エストラジオール−ジヘキサノエート及 びエストラジオール−ジデカノエートである。本発明による組み合わせ調剤はデ ソゲストレルの他に有利に１〜３種の、特に１〜２種の卵胞ホルモンを含有する 。 本発明により、経皮適用剤は経皮治療システム（ＴＴＳ）であり、ここでは特 にマトリックスシステム中に埋め込まれる。好適なマトリックスシステムは作用 物質の経皮適用のために常法で使用する（Yie W.Chien著：“Transdermal Contr olled Systemic Medications”Marcel Dekker出版、ニューヨーク及びバーゼル 在、1987、Dr.Richard Baker著：“Analysis of Transdermal Drug Delivery Pa tents 1934〜1984”及び“Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents 1984〜1986及び増補版”Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025（415）328-2228）。 こうして、例えば、 ａ）１層の非透過性被覆層、 この被覆層に付着する、デソゲストレル、場合により１種以上の卵胞ホルモン及 び所望の場合浸透性増強剤を含有する、これら成分に関して透過性で自己接着性 であるか、又は所望の場合浸透性増強剤含有皮膚接着 剤により被覆された又は取り囲まれた１〜３層のマトリックス層、１層の剥離可 能な保護層からなるか、又は ｂ）所望の場合浸透性増強剤を含有する接着剤を備えるカバー、 それぞれの接着剤縁部を被覆しないままに、カバーにより接着剤に固定した、デ ソゲストレル、場合により１種以上の卵胞ホルモン及び浸透性増強剤を含有する １層〜３層のマトリックス層及び剥離可能な１層の保護層からなる、経皮治療シ ステムを使用することができる。 方法ａ）による経皮治療システムは単純なマトリックスシステムよりなる。例 えばそれは円形か、楕円形か又は四角形であってよく、次のように製造される。 作用物質又は作用物質混合物２５重量％まで、浸透性増強剤０〜４０重量％、 医学的に常用の接着剤３０〜７０重量％からなり、好適な揮発性溶剤で１００重 量％に満たされた溶液又は懸濁液を平坦な非透過性の被覆層の上に塗布する。乾 燥した後、この層の上に第２の、かつ所望の場合はその後に第３の場合により作 用物質、浸透性増強剤及び接着剤を含有する層を担持し乾燥する。次いで、この マトリックスシステムに剥離可能な保護層を設ける。 システムの乾燥の後、皮膚に全く接着しないか、十分に接着しない、医学的に 常用のマトリックス形成剤 を使用する場合、剥離可能な保護層の担持の前にこのシステムを更に付加的に皮 膚接着剤で被覆するか又は取り囲む。 好適な揮発性溶剤は例えば低級アルコール、ケトン又は低級カルボン酸エステ ル、例えばエタノール、イソプロパノール、アセトン又は酢酸エチル、極性エー テル、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、例えばシクロヘキサン又はベ ンジン又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、ト リクロロフルオロエタン及びトリクロロフルオロメタンである。これら溶剤の混 合物のも好適であるということは詳説するまでもない。 好適な浸透性増強剤は例えば、１価又は多価のアルコール、例えばエタノール 、１，２−プロパンジオール又はベンジルアルコール、炭素原子数８〜１８の飽 和又は不飽和脂肪アルコール、例えばラウリルアルコール又はセチルアルコール 、炭化水素、例えば鉱油、炭素原子数８〜１８の飽和及び不飽和脂肪酸、例えば ステアリン酸又は油酸、炭素原子２４個までを有する脂肪酸エステル又は炭素原 子２４個までを有するジカルボン酸ジエステルである。 本発明の薬剤に好適である脂肪酸エステルは、例えば酢酸、カプロン酸、ラウ リン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸及びパルミチン酸のエステル、例えばメチ ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ ソプロピルエステル、ブチルエステル、sec−ブチルエステル、イソブチルエス テル、t−ブチルエステル又はこれらの酸のモノグリセリン酸エステルである。 特に有利なエステルはミリスチン酸、又は油酸のエステル、例えばそのメチルエ ステル及び特にそのイソプロピルエステルである。好適なジカルボン酸ジエステ ルは例えばジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート及びジイソプロ ピルセバケートである。 更なる浸透性増強剤はフォスファチド誘導体、例えばレシチン、テルペン、ア ミド、ケトン、尿素及びその誘導体又はエーテル、例えばジメチルイソソルビッ ト及びジエチレングリコールモノエチルエーテルである。本発明の薬剤の製造に これら浸透性増強剤の混合物も好適であるということには詳細な説明は必要ない 。 医学的に常用の接着剤として好適であるのは、例えばシリコーン、ポリウレタ ン、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエン−コポリマー並びに天然又は合成 ゴム、例えばポリイソブチレン及び特にポリアクリレートである。更なるマトリ ックス形成剤としてはセルロースエーテル、ポリビニル化合物又はシリケートを 挙げることができる。接着性を上げるために、得られたマトリックスに常用の添 加剤、例えば接着性にする樹脂及びオイルを添加することもできる。 保護層としては、経皮治療システムにおいて通常適 用される全てのシートが好適である。そのようなシートは例えばシリコーン処理 又はフルオロポリマー被覆されている。被覆層としてはこのシステムにおいては 例えば１０〜１００μｍの厚さのポリエチレン又はポリエステルからなるシート であってよく、このシートは選択的に染色又は金属化されていてよい。この上に 担持された医薬品層は有利に厚さ２０〜５００μｍである。作用物質の放出は有 利に５〜１００ｃｍ²の面を介して行われる。 多層マトリックスシステムは例えば非透過性被覆層に担持されたマトリックス 中にデソゲストレル及び場合により浸透性増強剤を含有していてよく、一方その 下に存在する１又は複数の層は卵胞ホルモン及び場合により同様に浸透性増強剤 を含有する。更に、そのような経皮システム中に複数の作用物質含有マトリック スシステムを並置することも可能である。 方法ｂによる経皮治療マトリックスシステムは例えば同様に、円形、楕円形又 は四角形であってよく、次のように製造される。 カバーを皮膚付着剤で積層する。次いで、このカバー上に、非透過性カバーを 備える、デソゲストレル、場合により１種又は複数種の卵胞ホルモン及び浸透性 増強剤を含有するマトリックス層の打ち抜きされた領域を、ＴＴＳ１つ当たり１ 〜３個で、このカバーが皮膚上に固定するために十分な縁、及び複数の領域にお いても十分な中間域を有する様に接着し、かつこのカバーは剥離可能な保護層を 有する。このマトリックスシステムに使用する材料は方法ａで使用されたものと 同じであってよい。 ２つ又は３つの並置した作用物質含有マトリックス層又は薬剤貯留部を有する 経皮治療システムを製造する際に、しばしばその１つにデソゲストレルを、他方 に１種又は複数種の卵胞ホルモンを混入することが有利である。この場合には、 作用物質含有マトリックスシステム又は薬剤貯留部は異なる作用物質を含有する だけでなく、更に異なる浸透性増強剤を含有してもよい。 作用物質又は作用物質混合物が最適に溶剤中に溶けるか、又は懸濁する濃度は 、デソゲストレルに関しては通常０．０１〜２５重量％である。卵胞ホルモンに おいては、その濃度は使用した作用物質の種類及び所望の１回量に依存し、この 濃度は個々の場合に専門家には常用の予備実験により、例えば皮膚適用により達 成可能な作用物質の血中濃度の測定により、選択された本発明による薬剤におい て調査しなければならない。一般には、ここでも本発明による薬剤中の作用物質 濃度はエストロゲン０．０１〜２５重量％で十分である。デソゲストレル対卵胞 ホルモンの重量比は組み合わせ調剤において５：１〜１：１０である。 経口避妊においては黄体ホルモン１日投与量はデソ ゲストレル１５０μｇであり、これは吸収の際にほぼ完全に薬理学的に活性な３ −ケト−デソゲストレルに変換する。避妊の１日投与量は３−ケト−デソゲスト ４７、１９９３、２５１〜２６１）中への混合によりその比較的一定の遊離速 度の故に、３−ケト−デソゲストレル約６０μｇに低下する。１０ｃｍ²面積の ＴＴＳで経皮法でデソゲストレル約６０μｇの１日用量を生物使用可能とするた めには約２５０μｇ／ｃｍ²／ｈの経皮流動が必要である。本発明の薬剤により この経皮流動を十分に越える。 方法ａ又はｂによるマトリックスシステムにおいては、それぞれ他の領域中へ の作用物質の拡散が阻止されるように、領域の間隔を十分に取らなければならな い。 本発明による経皮システムの更なる特徴を寸法においては正確でない添付図面 により詳説する。 図１は剥離可能な保護層を有しない、方法ａによる円形のマトリックスシステ ムの断面図を示す。これは非透過性被覆層１及び薬剤含有マトリックス層２から なる。 図２は剥離可能な保護層を有しない、方法ｂによるマトリックスシステムの断 面図である。 図３はこのシステムの底面図である。このシステムは接着層４を備えるカバー ３からなる。この接着層に は非透過性カバー５及び７により２つの薬剤含有マトリックス層６及び８が固定 されている。 本発明によるデソゲストレル含有経皮適用薬剤は、例えばすでに公知の、高い 作用を有する黄体ホルモンを含有する経口適用のための薬剤と、同じ疾患の治療 のために使用することができる。更に、本発明による場合により卵胞ホルモン含 有調剤は避妊のためにも使用することができる。本発明による薬剤は、作用物質 の比較的高い投与量を長期間治療に必要とする疾患の治療の際に特に有利である 。ここでは投与頻度は著しく減り、非常に均一な血中濃度が達せられる。更に、 胃腸の副作用が想定されず、かつ卵胞ホルモン含有組み合わせ調剤においては第 一肝臓路（Leberpassage）を回避し、卵胞ホルモンの投与量を減少させることが できるという利点を有する。 この利点は本発明の卵胞ホルモン不含単独治療薬にも、例えば子宮内膜症、黄 体ホルモン依存腫瘍、良性の乳房疾患又は月経前期症候群を治療するために特に 好適であると思われる。 デソゲストレルとの逐次の又は連続的な組み合わせにおける卵胞ホルモンの経 皮適用は特に、例えば閉経期障害の治療、骨粗鬆症の予防、周期調節及び周期安 定化のために、利点を提供する。 次に実施例につき本発明を詳細に説明する。実施例の中で、次の市販品を使用 した： 厚さ０．０７４ｍｍのポリエステルシート（Skotchp ３Ｍ）；転写接着剤（Transferkleber9871；製造者３Ｍ）；ポリアクリルエステ ル接着剤（タイプSichel 着剤（タイプＸ−７−２９６０；製造者 Dow Cornin Ｆ；製造者 Hercules）、ポリイソブチレン（タイプ０ 実施例１ ベンジン中のシリコーン接着剤の５０％溶液６２．４ｇ中に撹拌下に順次 デソゲストレル ０．８ｇ １，２−プロパンジオール ８．０ｇ を添加混合する。配合物の脱気後、積層装置を用いてこの混合物を、揮発性溶剤 を除去した後に固体塗装４０ｇ／ｍ²の均質なフィルムをが生じるように、ポリ エステルシート上に担持する。引き続きフルオロポリマー被覆ポリエステル−ラ イナーで覆う。このようにして得られたラミネートを打ち抜き装置で面積１０ｃ ｍ²の円形の個別膏薬に分割し、アルミニウムシート中に包装する。第１図はポ リエステルライナーなしの、この膏薬の断面図を表す。この膏薬はライナーシー トを剥がしてから皮膚に接着する。 含量測定は薬剤中に均質な作用物質分布０．０８ｍｇ／ｃｍ²を示した。 実施例２ アセトン／ベンジン中のポリアクリルエステル接着剤の５０％溶液１７０ｇ中 に順次 デソゲストレル ５．０ｇ及び イソプロピルミリステート １０．０ｇ を撹拌下に溶かす。配合物の脱気後、積層装置を用いてこの溶液を、揮発性溶剤 を除去した後に固体塗装１００ｇ／ｍ²の均質なフィルムをが生じるように、ポ リエステルシート上に担持する。引き続きシリコーン処理した、作用物質を含有 しないライナーシートで覆う。このようにして得られたラミネートを打ち抜き装 置で面積１０ｃｍ²の円形の個別膏薬に分割しアルミニウムシート中に包装する 。この膏薬はライナーシートを剥がしてから皮膚に接着する。 デソゲストレルの含量は薬剤中に０．５ｍｇ／ｃｍ²を示した。 実施例３ アセトン／ベンジン中のポリアクリルエステル接着剤の５０％溶液１１２ｇ中 に順次 エストラジオール ３．５ｇ デソゲストレル ３．５ｇ及び １−ドデカノール１０％を含有する１，２−プロ パンジオール ７．０ｇ を撹拌下に溶かすか、もしくは懸濁させる。配合物の脱気後、積層装置を用いて この混合物を、揮発性溶剤を除去した後に固体塗装７０ｇ／ｍ²の均質なフィル ムが生じるように、ポリエステルシート上に担持する。引き続きシリコーン処理 した作用物質を含有しないライナーシートで覆う。このようにして得られたラミ ネートを打ち抜き装置で面積１０ｃｍ²の円形の個別膏薬に分割しアルミニウム シート中に包装する。この膏薬をライナーシートを剥がしてから皮膚に接着する 。 エストラジオール及びデソゲストレルの含量はそれぞれ０．３５ｍｇ／ｃｍ² である。 実施例４ 実施例１と同様にして、図２及び図３に示した形を有する、２つの異なる切片 状マトリックスシステムを製造する。マトリックスシステムＩはポリエステルシ ート７を備える、次の組成のマトリックス層８からなり、５ｃｍ²の面積を有す る： デソゲストレル １．０ｍｇ イソプロピルミリステート ５．０ｍｇ及び アクリレート接着剤 ４４ｍｇ。 マトリックス１１はポリエステルシート５を備える、次の組成を有するマトリ ックス層６からなり、１０ｃｍ²の面積を有する： １７β−エストラジオール ２．０ｍｇ イソプロピルミリステート １０．０ｍｇ及び アクリレート接着剤 ８８ｍｇ。 両方のマトリックスシステムを皮膚接着剤を積層した麻布上に図３に示したよ うに接着する。覆って、打ち抜いた後図２及び図３に示したような膏薬が生じる 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/57 ＡＤＴ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/57 ＡＤＴ ＡＥＥ 9454−4Ｃ ＡＥＥ ＡＥＫ 9454−4Ｃ ＡＥＫ (72)発明者 ウルリッヒ トイバー ドイツ連邦共和国 Ｄ−13359 ベルリン ゾルディナー シュトラーセ 13

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．デソゲストレルを場合により１種以上の卵胞ホルモンとの組み合わせにおい て含有し、かつ１種又は２種の相互に混合可能な浸透性増強剤と共に、マトリッ クスシステム中に、しかし結晶化抑制剤の添加なしに、含有することを特徴とす る経皮適用剤。 ２．卵胞ホルモンとして、エストラジオール、エストリオール、１７α−エチニ ルエストラジオール、メストラノール、１４α，１７α−エタノエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、１４α，１７α−エタノエ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１６α，１７β−トリオール又は これらの化合物のエステルを使用する請求項１記載の経皮適用剤。 ３．経皮治療システムが、 ａ）１層の非透過性被覆層、 この被覆層に付着する、デソゲストレル、場合により１種以上の卵胞ホルモ ン及び所望の場合浸透性増強剤を含有する、これら成分に関して透過性で自己接 着性であるか、又は所望の場合浸透性増強剤含有皮膚接着剤により被覆された又 は取り囲まれた１〜３層のマトリックス層、１層の剥離可能な保護層からなるか 、又は ｂ）所望の場合浸透性増強剤を含有する接着剤を備 えるカバー、 それぞれの接着剤縁部を被覆しないままに、非透過性カバーにより接着剤に固 定した、デソゲストレル、場合により１種以上の卵胞ホルモン及び浸透性増強剤 を含有する１層〜３層のマトリックス層及び剥離可能な１層の保護層からなる請 求項３記載の経皮適用剤。 ４．作用物質含有マトリックス層がポリアクリレートである請求項４記載の経皮 適用剤。 ５．請求項１から４までのいずれか１項記載の卵胞ホルモン不含の経皮適用剤の 経皮避妊、子宮内膜症の治療、黄体ホルモン依存腫瘍の治療及び月経前期症候群 の治療のための使用。 ６．場合により卵胞ホルモン含有剤との組み合わせにおいて、請求項１から７ま でのいずれか１項記載の経皮適用剤の、閉経期障害の治療、骨粗鬆症の予防、周 期調節、周期安定化及び経皮避妊のための使用。