RU2044541C1 - Способ получения лечебного средства для трансдермального применения - Google Patents

Способ получения лечебного средства для трансдермального применения Download PDF

Info

Publication number
RU2044541C1
RU2044541C1 SU904830921A SU4830921A RU2044541C1 RU 2044541 C1 RU2044541 C1 RU 2044541C1 SU 904830921 A SU904830921 A SU 904830921A SU 4830921 A SU4830921 A SU 4830921A RU 2044541 C1 RU2044541 C1 RU 2044541C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
estrogen
applying
layer
active substance
suspension
Prior art date
Application number
SU904830921A
Other languages
English (en)
Inventor
Гюнтер Клеменс
Тоибер Ульрих
Шмидт-Голльвитцер Карин
Ридль Ютта
Так Иоханнес-Вильхельм
Original Assignee
Шеринг Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP1989/001200 external-priority patent/WO1990004397A1/de
Application filed by Шеринг Аг filed Critical Шеринг Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2044541C1 publication Critical patent/RU2044541C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается способов получения трансдермальных лечебных средств. Сущность изобретения: диспергируют гестоден и при необходимости экстроген или экстрогены в среде летучего носителя, суспензию наносят на проницаемый слой, снабжают съемным защитным слоем и сушат. 4 з. п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение касается получения лечебного средства для трансдермального применения, которое содержит гестоден при необходимости с одним эстрогеном или с несколькими эстрогенами.
Гестоден (13-этил-17 β-гидрокси-18,19-динор-17 α-прегна-4,15-диен-3-он) соединение формулы:
Figure 00000001
Figure 00000002
является фармакологически эффективной субстанцией с необычайно сильным гестагенным действием, которая в комбинации с эстрогенно действующими соединениями применяется для получения орально применяемых лекарственных средств предотвращающего беременность действия (Фемован
Figure 00000003
).
Было обнаружено, что гестоген при необходимости в комбинации с одним эстрогеном или несколькими эстрогенами очень хорошо может использоваться для изготовления лекарственного средства для трансдермального применения активного вещества или смеси активных веществ.
Трансдермально применяемые лекарственные средства имеют преимущество, заключающееся в том, что они в течение длительного периода времени способствует более равномерному выделению активного вещества, чем это возможно при иначе, например, орально, применяемых лекарственных средствах. Эти свойства могут использоваться в ряде эндокринных заболеваний. Однако для труднорастворимых в воде стероидных гормонов, например гестогенов, весьма проблематично изготовить трансдермальные системы, которые обеспечивают достаточное для лечения проникновение активного вещества через кожу.
Известны системы со стероидными гормонами (Е N137278, 275716).
Известен также способ получения трансдермальной системы путем диспергирования стероидных гормонов в полимерной матрице, нанесения на носитель и наслаивания адгезива [1]
Однако при использовании известных трансдермально применяемых систем возможно лишь относительное установление равномерной скорости проникновения стероидных гормонов через кожу.
Благодаря предлагаемому способу возможно получение системы, лишенной данного недостатка.
Подходящими эстрогенами являются, например, эстрадиол, эстриол, этиниластрадиол и их сложные эфиры (европейский патент N 163596), например эстрадиол-дипропионат, эстрадиол-дигексаноат и эстрадиол-дидеканоат. Комбинационные препараты содержат наряду с гестоденом предпочтительно 1-3, в частности 1-2 экстрагена.
Получаемая согласно изобретению, трансдермальная терапевтическая система состоит из: а) непроницаемого покрывающего слоя, прилипающего к покрывающему слою и содержащего гестоден, при необходимости эстроген или эстрогены и при желании усиливающий проникновение агент, проницаемого для этих компонентов слоя лекарственного средства, который является самоклеющимся или покрыт, или окружен прилипающим к коже клеем, который также может содержать усиливающий проникновение агент, и съемного защитного слоя; б) непроницаемого покрывающего слоя, находящегося на покрывающем слое или в покрывающем слое, содержащего гестаген, при необходимости эстроген или эстрогены и при желании усиливающий пpоникновение агент слоя запаса лекарственного средства, являющегося проницаемым для этих компонентов полимерного слоя, проницаемого и при необходимости содержащего усиливающий проникновение агент, слоя прилипающего к коже клея и съемного защитного слоя.
Трансдермальная терапевтическая система в соответствии с вариантом а представляет собой простую матричную систему. Она может быть получена следующим образом.
Раствор или суспензия из 1-25 мас. активного вещества или смеси активных веществ, 0-40 мас. усиливающего проникновение агента, 30-70 мас. обычно медицинского клея, дополненный или дополненная до 100 мас. надлежащим летучим растворителем, намазывается на ровный непроницаемый слой и после высыхания снабжается съемным защитным слоем.
Используют обычный медицинский образователь матрицы, который после высыхания системы не сцепляется или недостаточно сцепляется с кожей, таким образом система перед нанесением съемного защитного слоя может еще дополнительно покрываться или окружаться прилипающим к коже клеем.
Надлежащим растворителем и усиливающим проникновение средством являются, например, уже упомянутые жидкости этого типа. В качестве обычного медицинского клея пригодными являются, например, поликрилаты, силиконы, полиуретаны, а также природные или синтетические каучуки. В качестве других образователей матрицы в расчет принимаются простые эфиры целлюлозы, поливиниловые соединения или силикаты.
В качестве защитных слоев пригодными оказываются все пленки, которые обычно используют в трансдермальных терапевтических системах. Такими пленками, например, являются силиконизированные или покрытые фтористым полимером пленки.
В качестве покровного слоя в этой системе можно использовать, например, выборочно пигментированные или металлизированные пленки толщиной от 10 до 100 мкм из полиэтилена или сложного полиэфира. Нанесенный на них слой лекарственного средства имеет толщину от 20 до 500 мкм. Передача активного вещества осуществляется обычно по поверхности площадью от 5 до 100 см2.
Трансдермальная терапевтическая система в соответствии с вариантом бв может быть получена следующим образом.
Непроницаемая пленка с помощью тепла и/или растяжения деформируется таким образом, что образуется охватывающая 0,1-3 мл выпуклость. Эта выпуклость заполняется содержащим активное вещество раствором или суспензией, содержащими от 1 до 50 мас. активного вещества или смеси активных веществ в усиливающем проникновение агенте. Содержащие активное вещество раствор или суспензия могут также концентрироваться с помощью 10 мас. образователя матрицы.
В качестве покрытия слоя резервуара на коже служит направленный или наклеенный пропускающий полимерный слой, на который наносится пропускающий, сцепляющийся с кожей клей и съемный защитный слой.
В этой системе могут использоваться упомянутые выше средства, усиливающие проникновение. В качестве проницаемого полимерного слоя может использоваться, например, пленка толщиной от 20 до 200 мкм из сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы, силиконов или полиолефиновых соединений. Путем изменения этого полимерного слоя можно варьировать скоростью диффузии активного вещества или смеси активных веществ в более широких пределах.
В качестве клея и защитного слоя пригодными являются те же материалы, которые описаны в трансдермальной терапевтической системе в соответствии с вариантом а.
Таким образом путем простого изменения различных параметров можно получать трансдермальные терапевтические системы с различными долями высвобождения активного вещества или смеси активных веществ, которые с целью хранения могут быть упакованы, например, в алюминиевую фольгу.
Таким образом для получения предлагаемого лечебного средства активное вещество или смесь активных веществ может растворяться при суспендировании в соответствующих летучих растворителях и/или усиливающих проникновение агентах. Полученные растворы или суспензии могут смешиваться с обычными вспомогательными веществами, например образователями матриц и бактерицидами, и при необходимости после стерилизации разливаться в обычные дозаторы. Однако, с другой стороны, также можно эти растворы или суспензии перерабатывать в кремы и мази. Можно также при необходимости с добавлением рабочего газа изготавливать жидкости для пульверизации, которые могут разливаться в обычные дозаторы.
Пригодными летучими растворителями являются, например, низшие спирты, кетоны или низшие эфиры карбоновой кислоты, например этанол, изопропанол, ацетон или этилацетат, полярные эфиры, например тетрагидрофуран, низшие углеводороды, например циклогексан или бензин, или также галоидированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан, трихлортрифторэтан и трихлорфторметан. Пригодны также смеси этих растворителей.
Пригодными усиливающими проникновение агентами являются, например, спирты, например 1,2-пропандиол или бензиловый спирт, насыщенные и ненасыщенные жирные спирты с 8-18 атомами углерода, например лауриловый спирт или цетиловый спирт, углеводороды, например минеральное масло, насыщенные и ненасыщенные кислоты жирного ряда с 8-18 атомами углерода, например стеариновая кислота или олеиновая кислота, эфиры кислот жирного ряда общей формулы
СН3-(СН2)n -СООR, где n число от 8 до 18;
R алкиловый остаток максимум с 6 атомами углерода или сложные диэфиры двухосновной карбоновой кислоты общей формулы
R'ОСО(СН2)mСООR, где m число от 4 до 8;
R' алкиловый остаток максимум с 6 атомами углерода.
Кислотами жирного ряда, которые пригодны для лекарственного средства, являются, например, лауриновая, миристиновая, стеариновая и пальмитиновая кислоты, а также, например, сложные метиловые эфиры, сложные этиловые эфиры, сложные пропиловые эфиры, сложные изопропиловые эфиры, сложные бутиловые эфиры, вторичные сложные бутиловые эфиры, сложные изобутиловые эфиры этих кислот. Особенно сложными эфирами миристиновой кислоты являются такие, как сложные метиловые эфиры и в особенности сложные изопропиловые эфиры. Пригодными сложными диэфирами двухосновной карбоновой кислоты являются, например, диизопропиладинат, диизобутиладипат и диизопропилсебакат. Не требуется более подробного пояснения того, что и смеси этих усиливающих проникновение средств также пригодны для изготовления предлагаемого лекарственного средства.
Концентрация, в которой активное вещество или смесь активных веществ оптимальным образом растворяется или суспендируются в растворителях, составляет для гестоденов обычно от 0,01 до 25 мас. В случае с экстрогенами концентрация зависит от вида используемого активного вещества и желаемой разовой дозы. В отдельных случаях при выбранных лекарственных средствах она должна определяться с помощью известных специалисту предварительных опытов, например посредством определения достигаемых концентраций плазмы крови в активном веществе. Здесь концентрация активного вещества от 0,01 до 25 мас. эстрогена в лекарственном средстве оказывается достаточной. Весовое отношение гестоденов к эстрогену или эстрогенам составляет в комбинации препаратов от 5:1 до 1:10.
Определение меры скорости всасывания через кожу с помощью лекарственных средств может осуществляться, например, с помощью радиактивно маркированных стеродидных гормонов.
Cвежеподготовленная, освобожденная от подкожного жира кожа живота безволосых мышей закладывается в диффузионную камеру Франца, которая в качестве поглощающей жидкости содержит изотонический раствор полиэтиленгликоля (МG 400) или буферный раствор фосфата с водородным показателем рН 7. Затем на кожу подают 2 мкл раствора этанола и по истечении 24, 48 и 72 ч с помощью подсчета вспышек жидкости определяют содержание оказавшихся в поглощающей жидкости стероидных гормонов.
Был испытан 2% -ный раствор гестоденов в изопропилмиристате (опыт А) и парафине (опыт В).
В табл.1 представлены полученные в этом опыте результаты.
Кроме того удалось обнаружить, что гестоден в нерадиактивно маркированной форме, растворенный в 1,2-пропандиоле (опыт С) или в изопропилмистрате (опыт D), показывает у женщин в период после наступления менопаузы достаточное чрескожное всасывание.
Испытываются 0,4 мг гестоденов, растворенных соответственно в 200 мкл соответствующей индифферентной основе лекарственного препарата, которые на 48 ч наносятся на поверхность кожи площадью 10 см2.
В табл.2 приведены полученные в этом опыте результаты.
Можно добиться еще более равномерной аппликации с установленной дозировкой активного вещества или смеси активных веществ, если активное вещество или смесь заливают в трансдермальную терапевтическую систему ((ТТS). Пригодными трансдермальными терапевтическими системами являются такие, которые обычно используют для чрескожного применения активных веществ (Yie W.Chien: Transdermal Controll ed systemic Medications, Marcel Dekker, Inc. New Jork and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 und Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers, Membrane Technology Reserch 1030 Hamilton Conrt Menlo Park CA 94025(415) 328-2228).
Предлагаемое средство для трансдермального применения может быть приготовлено в виде лосьона, мази или средства для распыления. Подобного рода приготовления обладают преимуществом в тех случаях, когда нежелательна окклюзия.
Эмульсионные гель для трансдермального применения состоит, например, из активного вещества или смеси активных веществ, усиливающих проникновение средств, эмульгаторов (причем амбифильные представители усиливающих проникновение средств могут служить в качестве эмульгаторов) и при необходимости образователей матриц. Типичная рецептура состоит из 0,1-25 мас. активного вещества или смеси активных веществ, 0-10 мас. эмульгатора, 0-5 мас. образователей матрицы, 0-50 мас. усиливающих проникновение средств и воды до 100 мас. Средство эмульгируется обычным образом и в случае необходимости смешивается с антиокислителями, конвервирующими веществами и т.д.
Однофазные гели получают, например, путем растворения или суспендирования активного вещества или смеси активных веществ в таких растворителях, как вода, низшие спирты или их смеси, при необходимости с добавлением усиливающих проникновение средств и концентрированием с помощью образователей матриц.
Типичные рецептуры для таких гелей содержат 0,01-25 мас. образователей матриц, 0-40 мас. усиливающих проникновение средств, дополненных растворителем до 100 мас.
При желании эти гели могут также содержать антиокислители, консервирующие вещества и т.д.
Типичной рецептурой для распыления является, например, следующая:
1-25 мас. активного вещества или смеси активных веществ, 0-20 мас. образователя матрицы, 0-60 мас. усиливающих проникновение средств, дополненных растворителем и при необходимости вспенивающими средствами до 100 мас. Если используют упаковки под давлением, то вспенивающее вещество может отсутствовать.
Содержащие гестоден средства для трансдермального применения могут использоваться для лечения тех же заболеваний, как ранее известные, применяемые, например, орально средства, которые содержат высокоэффективные гестагены. Помимо этого могут применяться препараты, содержащие при необходимости эстрогены, также для предупреждения беременности. Особые преимущества имеют средства при лечении заболеваний, которые требуют длительного лечения с относительно высокой дозировкой активных веществ. Частота применения в данном случае может быть существенно уменьшена и может быть достигнут значительно более равномерный уровень плазмы крови. Преимуществом является то, что не наблюдается желудочно-кишечных побочных явлений и при содержащих эстрогены комбинированных препаратах обходится первый пассаж печени, может быть уменьшена доза эстрогенов.
Эти преимущества позволяют представить свободную от эстрогенов монотерапевтику предлагаемого изобретения как особенно пригодную для того, чтобы лечить, например, эндометриозы, зависящие от гестагенов опухоли, доброкачественные заболевания груди или предменструальные синдромы.
Трансдермальное применение эстрогенов в последовательной или непрерывной комбинации с гестагенами дает особые преимущества, например, для лечения климактерических недугов, предупреждения остеопорозов, регулирования циклов и стабилизации циклов.
В приведенных ниже примерах были использованы следующие имеющиеся в продаже продукты: полиэфирная пленка толщиной 0,074 мм (скотчпак
Figure 00000004
10009) изготовителя ЭМ; полипропиленовая пленка (пелгард
Figure 00000005
2500) изготовителя Целенезе; пленка скотчпак
Figure 00000006
1022 и 1360 изготовителя ЗМ; прозрачный клей 9871 изготовителя ЗМ; полиакрилэфирный клей типа зихелло
Figure 00000007
6610-21 изготовителя Доу Конинг и гидроксипропилцеллюлоза типа клуцел
Figure 00000008
HXF изготовителя Геркулес.
П р и м е р 1. В 62,4 г 50%-ного раствора силиконового клеящего вещества в бензине последовательно растворяют или суспендируют 0,8 г гестодена и 8,0 г 1,2-пропандиола при перемешивании (так как клеящее вещество мутное, нельзя ясно решить, происходит ли полное растворение). После удаления газа из исходной смеси раствор суспензия с помощью устройства для нанесения покрытий наносится на полиэфирную пленку таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка из 40 г/м2 нанесенного слоя твердого вещества. Затем осуществляется каширование с помощью покрытой фторполимером полиэфирной подложки. Полученный таким образом ламинат с помощью штанцевального устройства разделяется на отдельные пластыри площадью 10 см2 и упаковывается в алюминиевую фольгу. После снятия подложки пластырь накладывается на кожу.
Определение содержимого дает равномерное распределение активного вещества 0,08 мг/см2 в средстве. Пластырь, кроме того, характеризуется характеристикой его высвобождения в склянке в течение 30 ч при 32оС. Из типичного процесса высвобождения матрицы рассчитывается после линеаризации скорость высвобождения гестодена 0,4 мг/см2/ч.
П р и м е р 2. В 170 г 50%-ного раствора полиакрилэфирного клеящего вещества в ацетоне-бензине при перемешивании последовательно растворяют или суспендируют 5,0 г гестодена и 10,0 г изопропилмиристата. После удаления газа из состава раствор-суспензия с помощью устройства для нанесения покрытия наносится на полиэфирную пленку таким образом, что после удаления летучих растворителей образуется равномерная пленка покрытия твердого вещества 100 г/м2. Затем осуществляется каширование с помощью силиконизированной свободной от активного вещества пленки-подложки. Полученный таким образом ламинат разделяется с помощью штанцевального устройства на отдельные пластыри площадью 10 см2 и упаковывается в алюминиевую фольгу. После снятия пленки-подложки пластырь сцепляется с кожей.
Содержание гестодена в средстве составляет 0,5 мг/см2. Средняя скорость высвобождения гестодена составляет 0,3 мг/см2/ч.
П р и м е р 3. Для 112 г 50%-ного раствора полиакрилэфирного клеящего вещества в ацетоне-бензине последовательно растворяют или суспендируют при перемешивании 3,5 г экстрадиола, 3,5 г гестодена и 7,0 г 1,2-пропандиола с 10% -ным 1-додеканолом. После удаления газа из состава раствор-суспензию с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на полиэфирную пленку таким образом, что после удаления летучих растворителей образуется равномерная пленка из 70 г/м2 покрытия твердого вещества. Затем осуществляется каширование с помощью силиконизированной свободной от активного вещества пленки-подложки. Полученный таким образом ламинат с помощью штанцевального устройства разделяют на отдельные пластыри площадью 10 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия пленки-подложки пластырь сцепляется с кожей.
Равномерное содержание экстрадиола и гестодена составляет соответственно 0,35 мг/см2.
Из этого пластыря в течение 48 ч в ходе испытания в лабораторных условиях в склянке в воде с температурой 32оС для эстрадиола достигается более высокая доля высвобождения, равная 0,6 мг/см2/ч, чем для гестодена, где величина составляет 0,4 мг/см2/ч.
П р и м е р 4. Полиэфирная пленка диаметром 7,4 см с помощью растяжения и тепла деформируется таким образом, что образуется круглое вздутие с поверхностью 10 см2. Это вздутие заполняется 1 мл суспензии из 2,5 мг эстрадиола и 2,5 мг гестодена в 1,2-пропандиоле, который содержит 10% лауриновой кислоты. Пленка из полипропилена или ацетатцеллюлозбутирата сваривается по кромке. В зависимости от давления в единицу времени температура зеркала находится в пределах от 70 до 100оС. На проницаемый слой полимера наносится липкая пленка. Пластырь оснащается подложкой и упаковывается в алюминиевую фольгу.
Из этого пластыря для обоих активных веществ достигаются равномерные доли выделения в склянке в воде с температурой 32оС от 0,02 до 0,08 мг/см2/ч.
П р и м е р 5. В 76,78 г этанола (96 мас.) или изопропанола последовательно растворяют 0,2 г экстрадиола, 0,02 г гестодена, 10,0 г 1,2-пропандиола и 10,0 г изопропилмиристата. Затем к раствору добавляют 3 г гидроксипропилцеллюлозы и удаляют из него воздух. После 2 ч расширения гель заполняют в алюминиевые тюбики с тройной внутренней защитной лакировкой.
Определение содержания дает гомогенное распределение активного вещества в геле со значениями 95% при 105% заданного значения.
П р и м е р 6. 20,00 г гестодена растворяют в 1000 г изопропилмиристата, стерильно фильтруют и при септических условиях заполняют в лекарственные бутылки емкостью 5 мл.

Claims (4)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕЧЕБНОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ путем диспергирования стероидного гормона в полимерной матрице, нанесения дисперсии на носитель и сушки, отличающийся тем, что в качестве стероидов используют гестоден и, при необходимости, эстроген или эстрогены, диспергирование осуществляют в среде летучего носителя, полученный раствор или суспензию наносят равным слоем на ровный проницаемый слой, снабжают съемным защитным слоем, причем диспергирование осуществляют при следующем соотношении компонентов, мас.
Активное вещество 1-25
Медицинский клей 30-70
Летучий растворитель Остальное
2. Способ получения лечебного средства для трансдермального применения путем диспергирования стероидного гармона в среде, содержащей усиливающий проникновение агент, нанесения дисперсии на носитель, нанесения слоя адгезива, отличающийся тем, что в качестве стероидов используют гестоден и, при необходимости, эстроген или эстрогены в количестве 1-50 мас. полученным раствором или суспензией заполняют выпуклость размером 0,1-3 мл, образованную деформацией при нагреве и/или растяжении непроницаемой пленки с последующим нанесением проницаемого полимерного слоя и нанесением на адгезионный слой съемного защитного слоя.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в диспергирующую смесь добавляют до 40 мас. агента, усиливающего проникновение.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что раствор или суспензию концентрируют образователем матрицы до 10 мас.
5. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве эстрогена используют эстриол, 17α -этинилэстрадиол или их сложные эфиры.
SU904830921A 1989-03-29 1990-06-26 Способ получения лечебного средства для трансдермального применения RU2044541C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19893910578 DE3910578A1 (de) 1989-03-29 1989-03-29 Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden
DEP3910578.4 1989-03-29
PCT/EP1989/001200 WO1990004397A1 (de) 1988-10-27 1989-10-11 Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2044541C1 true RU2044541C1 (ru) 1995-09-27

Family

ID=6377622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904830921A RU2044541C1 (ru) 1989-03-29 1990-06-26 Способ получения лечебного средства для трансдермального применения

Country Status (5)

Country Link
CZ (1) CZ277870B6 (ru)
DE (1) DE3910578A1 (ru)
PL (2) PL162410B1 (ru)
RU (1) RU2044541C1 (ru)
SK (1) SK278438B6 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008136699A1 (fr) * 2007-05-04 2008-11-13 Igor Alexandrovich Bazikov Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant
US10532033B2 (en) 1999-07-02 2020-01-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59309063D1 (de) * 1992-03-21 1998-11-19 Entec Verwendung von östriol zur herstellung einen transdermalen therapeutischen systeme zur behandlung von klimakterischer osteoporose
DE19526864A1 (de) * 1995-07-22 1997-01-23 Labtec Gmbh Hormonpflaster
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент N 0279977, А2, кл. A 61K 31/57, 1988. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10532033B2 (en) 1999-07-02 2020-01-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents
US10709669B2 (en) 1999-07-02 2020-07-14 Lts Lohmann Therape-Systeme Ag Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents
WO2008136699A1 (fr) * 2007-05-04 2008-11-13 Igor Alexandrovich Bazikov Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant

Also Published As

Publication number Publication date
CZ608989A3 (en) 1993-02-17
PL282033A1 (en) 1991-03-11
SK608989A3 (en) 1997-05-07
PL162410B1 (pl) 1993-11-30
PL162400B1 (pl) 1993-11-30
SK278438B6 (en) 1997-05-07
CZ277870B6 (en) 1993-06-16
PL287526A1 (en) 1991-10-21
DE3910578A1 (de) 1990-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3238389B2 (ja) ゲストデン含有の経皮適用のための薬剤
AU687013B2 (en) Transdermal application agent containing 3-keto-desogestrel
KR100392435B1 (ko) 성스테로이드를함유하는경피치료시스템
US5858394A (en) Agent for transdermal administration that contains gestodene esters
DD286293A5 (de) Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden
RU2044541C1 (ru) Способ получения лечебного средства для трансдермального применения
JPH09508911A (ja) デソゲストレルを含有する経皮適用剤
JPH11509222A (ja) １３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オンのエステルを含む経皮投与のための剤
JP3034600B2 (ja) ロリプラムを含有する皮膚浸透移行性適用剤
JPH09510697A (ja) １４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤
DE19613698A1 (de) Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-11-methylen-18,19-dinor-17alpha-pregn-4-en-20-yn-3-ons
AU724308B2 (en) Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids
CA2182188A1 (en) Agent, intended for transdermal administration, containing 14.alpha.,17.alpha.-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17.beta.-diol
HUT74616A (en) Agent, intended for transdermal administration, containing 14alfa, 17alfa-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol