JPH11509222A - １３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オンのエステルを含む経皮投与のための剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エステル基に１〜20個の炭素原子を有する13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンのエステルを、任意には、１又は２種のエストロゲンと組合して含むことを特徴とする経皮投与のための剤が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグ ン−４−エン−20−イン−３−オンのエステルを含む経皮投与のための剤 本発明は、エステル基に１〜20個の炭素原子を有する13−エチル−17β−ヒド ロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン −オン(13-ethyl-17β-hydroxy-11-methylene-18，19-dinor-17 α-pregn-4-en- 20-yn-3-one)のエステルを、任意には１又は複数のエストロゲンと共に含むこと を特徴とする、経皮投与のための剤に関する。 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレ グン−４−エン−20−イン−３−オンのそれらのエステルは、下記一般式： 〔式中、Ｒは１〜20個の炭素原子を有するアシル基である〕により特徴づけられ る。 本発明は好ましくは、アシル基：２〜12個の炭素原子を有する13−エチル−17 β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン− 20−イン−３−オンのエステルを含む経皮投与のための剤、そして特に、アルカ ノイル基に２〜８個の炭素原子を有する13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メ チレン−18， 19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンのアルカノイルエ ステルを含む剤に関する。13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18， 19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンのこれまで知られ ていない適切なエステルとして、その酢酸エステル、酪酸エステル、及び特にヘ キサン酸エステルが与えられ、本発明はまたこれに関し、そしてその調製法はこ の後に記載されるであろう。 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレ グン−４−エン−20−イン−３−オン自体は、経口投 発情活性化合物と一緒に、そのプロドラッグ、すなわち13−エチル−11−メチレ ン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−17β−オール（J．of Steroi d Biochem.，14，1981，175 ff．及びEurop.J．of Clin.Pharmacol.，15，1979 ，349 ff.)の形で使用される、ひじょうに高い黄体ホルモン活性を有する物質で あることが知られている。 驚くべきことには、13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19− ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンのエステルが、任意に １又は複数のエストロゲンと組合されて、13−エチル−17β−ヒドロキシ−11− メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オン自 体を含む製剤よりも、活性成分の経皮投与のための剤の調製のためにより良好に しばしば使用され得ることが現在見出された。 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレ グン−４−エン−20−イン−３−オンの17β−位置におけるヒドロキシル基をエ ステル化することによって、その物質の物理−化学的性質がプロドラッグ形成の 点で特別に且つ生物可逆的 に変更される。 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレ グン−４−エン−20−イン−３−オンの皮膚浸透とそのエステルの皮膚浸透とを 比較する場合、後者は一般的に、著しく高い経皮流により区別される。それは、 そのエステルがマトリックス経皮システム、たとえばアクリレート型のシステム に加工される場合に特に真実である（例２において、この後に記載されるように ）。 ひじょうに高い経皮流は、特に、13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレ ン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンの前記エ ステルが通常の皮膚用接着剤、及び補助溶媒及び浸透エンハンサーとその接着剤 の混合物において有することが見出された、驚くべきに好ましい溶解性により説 明され得る。その性質により、分子分散性プロドラッグを有する、高く荷電され 、且つ安定したマトリックス経皮システムを調製することが初めて現在、可能に なる。13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α− プレグン−４−エン−20−イン−３−オンにより達成され得る、比較できる電荷 よりも15倍、高い（分子量に基づく）、活性成分電荷さえ、安定したシステムを もたらす。これは、WO 94／04157から知られている13−エチル−17β−ヒドロキ シ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３ −オンを含むシステムよりも決定的な利点である。なぜならば、経皮システムと 皮膚との間の濃度低下が達成できる経皮流のレベルを決定的に担当するからであ る。 従って、比較的小さな経皮システムを用いて、13−エチル−17β−ヒドロキシ −11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３− オンのエステルの早く均等な流れを達成 することが、本発明の剤により可能になる。 ゲスターゲンを含む他に、本発明の剤はまた、１又は複数のエストロゲンを含 むことができることはすでに言及されている。適切なエストロゲンは、たとえば エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノー ル、14α，17α−エタノエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジ オール(WO 88／01275)、14α，17α−エタノエストラ−１，３，５（10）−トリ エン−３，16α，17β−トリオール(WO 91／08219)及びそれらのエステル（ヨー ロッパ特許出願第163 596号）、たとえばエストラジオール ジプロピオネート 、エストラジオール ジヘキサノエート及びエストラジオール ジデカノエート である。本発明のそれらの組合せ製剤は、１又は２種のゲストデンエステルの他 に、好ましくは１〜３種、特に１又は２種のエストロゲンを含む。 医薬製剤の製造のためには、活性成分又は活性成分混合物が適切な揮発性溶媒 及び／又は浸透増強剤に溶解され又は懸濁され得る。得られる溶液又は懸濁液が 通常使用されるアジュバンド、たとえばマトリックスフォーマー及び殺菌剤と共 に組合され、そして適切な場合、殺菌の後、通常使用される用量容器中に導入さ れる。他方では、しかしながら、それらの溶液又は懸濁液を、ローション又は軟 膏を形成するために、さらに乳化剤及び水の導入により加工することもまた可能 である。また、通常使用される用量容器中に導入され得る噴射剤ガスの添加を包 含するスプレーを製造することも可能である。 適切な揮発性溶媒は、たとえば低級アルコール、ケトン又は低級カルボン酸エ ステル、たとえばエタノール、イソプロパノール、アセトン又は酢酸エチル、極 性エステル、たとえばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、たとえばｎ−ヘキサ ン、シクロヘキサン又はベ ンジン、又はハロゲン化された炭化水素、たとえばジクロロメタン、トリクロロ メタン、トリクロロトリフルオロエタン及びトリクロロフルオロメタンを包含す る。いうまでもなく、それらの溶媒の混合物もまた適切である。 適切な浸透増強剤はたとえば、一価又は多価アルコール、たとえばエタノール 、１，２−プロパンジオール又はベンジルアルコール、８〜18個の炭素原子を有 する飽和及び不飽和脂肪アルコール、たとえばラウリルアルコール又はセチルア ルコール、炭化水素、たとえば鉱油、８〜18個の炭素原子を有する飽和及び不飽 和脂肪酸、たとえばステアリン酸又はオレイン酸、24個までの炭素原子を有する 脂肪酸エステル、又は24個までの炭素原子を有するジカルボン酸ジエステルを包 含する。 浸透増強剤として適切である脂肪酸エステルは、たとえば酢酸、カプロン酸、 ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミタン酸又はオレイン酸のエス テル、たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロ ピルエステル、ブチルエステル、sec.−ブチルエステル、イソブチルエステル、 tert.−ブチルエステル、又はそれらの酸のモノグリセロールエステルを包含す る。特に好ましいエステルは、ミリスチン酸又はオレイン酸のエステル、たとえ ばメチルエステル、イソプロピルエステル、又はそのモノグリセロールエステル である。適切なジカルボン酸ジエステルはたとえば、ジイソプロピルアジペート 、ジイソブチルアジペート及びジイソプロピルセバケートである。 他の浸透増強剤は、ホスファチド誘導体、たとえばレシチン、テルペン、アミ ド、ケトン、ウレア及びその誘導体、又はエーテル、たとえばジエチレングリコ ールモノエチルエーテル又はジメチルイソソルビドである。いうまでもないが、 それらの浸透増強剤の混合 物もまた、本発明の剤の調製のために適切である。 活性成分又は活性成分混合物が溶媒に任意に溶解され、又は懸濁される濃度は 、通常、13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α −プレグン−４−エン−20−イン−３−オンのエステルに関して、0.01〜40重量 ％である。エストロゲンの場合、その濃度は天然においては、使用される活性成 分の性質及び所望する個々の用量に依存し、そして当業者に知られている予備試 験、たとえば本発明の選択されたシステムの皮膚投与の後、血漿に達することが できる活性成分の濃度の決定により、個々の場合において決定されるべきである 。一般的に、この場合また、本発明の剤における0.01〜25重量％の活性成分濃度 のエストロゲンが十分であろう。組合せ製剤の場合、13−エチル−17β−ヒドロ キシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン− ３−オンのエステル：エストロゲンの重量比は、５：１〜１：10である。 治療的に必要とされる毎日の経皮用量は、徴候に依存し、そして１日当たり約 30〜120μｇの13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル −17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンである。13−エチル−17β− ヘキサノイルオキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エ ン−20−イン−３−オンのエステルは、プロドラッグ形成の結果として分子量の 上昇を考慮するために等モル量で投与される。たとえば、13−エチル−17β−ヒ ドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イ ン−３−オンについての毎日の用量は、ほぼ、40〜150 μｇである。20cm²の表 面積を有する経皮システムに基づけば、これは、0.3μｇまでの13−エチル−17 β−ヘキサノイルオキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４ −エン−20−イン−３−オン／cm²／時の経皮流が必要とされることを意味する 。適切な配合に関するインビトロ研究においては、それらの流れは明確に限度を 越えることを示すことが可能であった。 活性成分又は活性成分混合物の設定された投与量のひじょうに均等な投与が、 その活性成分又は混合物が経皮治療システム(TTS)に包含される場合に達成され 得る。適切な経皮治療システムは、活性成分の経皮投与のために習慣的に使用さ れるシステムである（Yie W.Chien：“Transdermal Controlled Systemic Medic ations”，Marcel Dekker Inc.，New York and Basle 1987，Dr.Richard Baker ：“Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984”and “An alysis of Recent Transdermal Delivery Patents，1984-1986 and Enhancers” Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025（ 415）328-2228）。 従って、下記層から成る経皮治療システムを使用することが可能である： ａ）不透過性カバー層、13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18， 19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンのエステル、任意 にはエストロゲン、及び所望には浸透増強剤を含み、そしてそれらの成分に対し て透過性であり、そして自己接着性であるか、又は所望には浸透増強剤を含む皮 膚用接着剤により被覆されているか又は取り囲まれている、カバー層に付着する １〜３のマトリックス層、及び除去可能な保護層、又は ｂ）所望により、浸透増強剤を含む接着剤を供給されるカバー、前記接着剤に カバーにより個々に結合され、接着剤の境界は被覆されないままにされ、そして 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグ ン−４−エン−20−イン−３−オンのエステル、任意にはエストロゲン及び浸透 増強剤を含む １〜３のマトリックス層、及び除去可能な保護層、又は ｃ）不透過性カバー層、13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18， 19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オン、任意にはエスト ロゲン、及び所望には浸透増強剤を含む、前記カバー層上に又はそのカバー層に 位置する１〜３個の医薬用溜め、それらの成分に対して透過性である１〜３のポ リマー層、任意には浸透増強剤を含む透過性皮膚用接着剤層、及び除去可能な保 護層。 変法ａ）の経皮治療システムは、単一のマトリックスシステムである。たとえ ば、それは円形、長円形、又は長方形の形状のものであり、そして次のようにし て生成され得る。 40重量％までの活性成分又は活性成分混合物、０〜40重量％の浸透増強剤、30 〜70重量％の医学的に通常使用される接着剤、全体を100重量％にするための適 切な揮発性溶媒の溶液又は懸濁液が、平らな不透過性カバー層上に広げられる。 乾燥の後、活性成分、浸透増強剤及び接着剤を任意には含む、第２層及び所望に は、続いてさらに、第３層が、その層に適用され、そして乾燥せしめられ得る。 次に、マトリックスシステムは、除去可能な保護層を供給される。 システムの乾燥の後、皮膚に付着しないか又は単に不適切に、皮膚に付着する 医学的に通常使用されるマトリックスフォーマーが使用される場合、システムは さらに、除去可能な保護層が適用される前、皮膚用接着剤により被覆され又は取 り囲まれ得る。 適切な溶媒及び浸透増強剤は、たとえば、すでに言及された種類の液体である 。適切な医学的に通常使用される接着剤は、たとえばポリアクリレート、シリコ ーン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレン／ブタジエンコポリマー、及 び天然又は合成のゴム炭化水素、たとえばポリイソブチレンである。他の適切な マトリックス フォーマーは、セルロースエーテル、ポリビニル化合物又はシリケートである。 接着力を高めるために、通常使用される接着剤、たとえば粘着付与樹脂及び油が 、その得られるマトリックスに添加され得る。WO 93／08797に記載されるように 、システムの物理的な安 A64を用いることがさらに可能である。 適切な保護層は、経皮治療システムに通常使用されるすべての箔である。その ような箔は、たとえばシリコーン処理され又はフルオロポリマー処理される。 このシステムにおけるカバー層として、たとえば、所望には、着色され得、又 は蒸着され得る、ポリエチレン又はポリエステルの10〜100μｍの厚さの箔が使 用され得る。それに適用される医薬層は好ましくは、20〜500μｍの厚さを有す る。活性成分の供給は好ましくは、５〜100cm²の表面積にわたって起こる。 多層マトリックスシステムにおいては、13−エチル−17β−ヒドロキシ−11− メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンの エステル、及び適用できる場合、浸透エンハンサーが、たとえば不透過性カバー 層に適用されるマトリックス中に導入され得、ところが下部に位置する層は、エ ストロゲン及び、適用できる場合、同様の浸透エンハンサーを含む。他方では、 多くの活性成分含有マトリックスを、そのような経皮システムにおいて、並行し て配置することがまた可能である。 変法ｂ）に従っての経皮治療マトリックスシステムは、たとえば同様に、円形 、長円形及び長方形の形状であり、そして次のようにして製造され得る： カバーが皮膚用接着剤により被覆される。次に、TTS当たり、前記カバーに、 不透過性カバーを供給され、そして13−エチル−17β −ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20 −イン−３−オンのエステル、任意には、エストロゲン及び浸透増強剤を含むマ トリックス層の１〜３の打抜かれた領域が接着され、そのような態様においては 、前記カバーは皮膚への結合のための十分な境界、及び多くの領域の場合、それ らの領域間にまた十分な空間を有し、そして前記マトリックス層は除去可能な保 護層を供給されている。そのようなマトリックスシステムに使用される材料は、 変法ａ）の材料と同じである。 変法ｃ）に従っての経皮治療用溜めシステムは、たとえば、同様に、円形、長 円形又は長方形の形状であり、そして次のようにして製造され得る： 不透過性箔が、0.1〜３mlの容積の１〜３個のくぼみが形成されるよう、熱及 び／又は引張応力により脱泡される。そのくぼみが、浸透増強剤と共に、１〜50 重量％の活性成分又は活性成分混合物を含む、活性成分含有溶液又は懸濁液によ り満たされる。その活性成分含有溶液又は懸濁液はまた、10重量％までのマトリ ックスフォーマーにより増粘されている。 皮膚に対する溜めの被覆は、浸透性皮膚−接着剤層及び除去可能な保護層が適 用される溶接された又は接着された浸透性ポリマー層により供給される。 上記浸透増強剤はそのシステムに使用され得る。浸透性ポリマー層としては、 たとえばセルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン又はポリオレフ ィン化合物の20〜200 μｍの厚さの箔が使用される。そのポリマー層を変えるこ とによって、活性成分又は活性成分混合物の拡散速度の広い範囲内での変化を可 能にする。 適切な接着剤及び保護層は、変法ａ）に従っての経皮治療システムのために記 載される材料と同じ材料である。 並行して配置される、２又は３種の活性成分含有マトリックス層又は医薬溜め を有する経皮治療システムを製造する場合、１つのマトリックス層又は医薬溜め に13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレ グン−４−エン−20−イン−３−オンのエステルを、及び他のマトリックス層又 は医薬溜めにエストロゲンを導入することがしばしば、好都合である。そのよう な場合、活性成分含有マトリックスシステム又は医薬溜めは、異なった活性成分 を含むのみならず、またさらに、異なった浸透増強剤も含むことができる。 変法ａ）又はｂ）に従ってのマトリックスシステムの場合、領域の十分な空間 は、それぞれの他の領域中への活性成分の拡散を妨げるために確保されるべきで ある。変法ｃ）の溜めシステムの場合、特定の必要物への個々の活性成分の拡散 流を適合せしめるために、異なった浸透性のポリマー層を個々の溜めに供給する ことが可能である。 本発明の経皮システムのさらなる特徴は、縮尺して描かれていない添付図面に より説明されるであろう。 図１は、除去可能な保護層を有さない、変法ａ）の単一の円形マトリックスシ ステムの断面を示す。それは不透過性カバー層１及び医薬含有マトリックス層２ から成る。 図２は、除去可能な保護層を有さない、変法ｂ）のマトリックスシステムの断 面を示す。 図３はそのシステムの平面図である。そのシステムは、接着剤層４を供給され るカバー３から成る。不透過性カバー５及び７により、その接着剤層に、２つの 医薬含有マトリックス層６及び８が結合される。 図４は、除去可能な保護層を有さない、変法ｃ）の円形の単一チ ャンバー溜めシステムの断面を示す。それは、不透過性カバー層９、医薬溜め10 、透過性ポリマー層11及び皮膚用接着剤層12から成る。 図５は、除去可能な保護層を有さない、変法ｃ）の円形の２チャンバー溜めシ ステムの断面を示す。それは、不透過性カバー層13、２つの半円形医薬溜め14及 び15、透過性ポリマー層16及び皮膚用接着剤層17から成る。 経皮治療システムの他に、他の生薬製剤はまた、13−エチル−17β−ヒドロキ シ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３ −オンのエステルの経皮投与のためにも適切である。 経皮投与のためのエマルジョンゲルは、たとえば活性成分又は活性成分混合物 、浸透増強剤、乳化剤（浸透増強剤の両性代表物は、乳化剤として作用すること が可能である）、及び適用できる場合、マトリックスフォーマーから成る。典型 的なレセピーは、0.1〜25重量％の活性成分又は活性成分混合物、０〜10重量％ の乳化剤、０〜５重量％のマトリックスフォーマー、０〜50重量％の浸透増強剤 、及び全体を100重量％にする量の水から成る。前記剤は、通常の態様で乳化さ れ、そして必要なら、通常使用される酸化防止剤、保存剤、等がそれに添加され る。 単相ゲルは、たとえば活性成分又は活性成分混合物を溶媒、たとえば水、低級 アルコール又はそれらの混合物に溶解し、又は懸濁し、そして任意には、浸透増 強剤を添加し、そしてマトリックスフォーマーにより増粘することによって得ら れる。 そのようなゲルのための典型的なレセピーは、0.01〜25重量％の活性成分又は 活性成分混合物、１〜20重量％のマトリックスフォーマー、及び０〜40重量％の 浸透増強剤、並びに全体を100重量％に する量の溶媒を含む。 それらのゲルはまた、所望により、酸化防止剤、保存剤、等を含むことができ る。 典型的な噴霧レセピーは、たとえば次の通りである：１〜25重量％の活性成分 又は活性成分混合物、０〜20重量％のマトリックスフォーマー、０〜60重量％の 浸透増強剤、及び全体を100重量％にする量の溶媒、並びに適用できる場合、噴 射剤、圧縮されたガスパックが使用される場合、その噴射剤は排除され得る。 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレ グン−４−エン−20−イン−３−オンのエステルを含む経皮投与のための本発明 の剤は、高い活性の黄体ホルモンを含む、従来の知られている経口投与される剤 と同じ疾病の処理のために使用され得る。さらに、本発明の任意にエストロゲン を含む製剤もまた、避妊のために使用され得る。本発明の剤は、比較的高い用量 の活性成分による長期の処理を必要とする疾病の処理において特定の利点を有す る。この場合、投与の頻度は、実質的に減じられ、そして実質的により均等な血 液血漿レベルが得られる。胃腸の副作用が予測されることがなく、そしてエスト ロゲン含有の組合せ製剤の場合、肝臓を通しての最初の通過が回避され、そして エストロゲンの用量が減じられ得ることがまた、好都合である。 それらの利点は、たとえば子宮内膜症、ゲスターゲン依存性腫瘍、良性乳房疾 患又は月経前症候群の処理のために、本発明のエストロゲン−フリーの単治療剤 を特に適切なものにする。 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレ グン−４−エン−20−イン−３−オンのエステルとの順序良く又は連続的な組合 せでのエストロゲンの経皮投与は、たとえば、更年期障害の処理のために、オス テオポロ−シスの防止のた めに、月経周期の調節のために、及び月経周期の安定化のために、特定の利点を 提供する。 次の例は、本発明をより詳細に例示するために付与される。次の市販の製品が 本明細書において使用された： ３Ｍにより製造される0.074mmの厚さのポリエステル箔(Skotchp 及び1360、３Ｍにより製造されるトランスファー接着剤9871、Hen イプのポリイソブチレン接着剤、Monsantoにより製造されるGelva 製造されるX-7-4502タイプのシリコーン接着剤、及びHerculesによ 、並びに、BASFにより製造される、結晶化インヒビターとしてのKo Ａ：経皮投与のための剤例 １ 0.8ｇの13−エチル−17β−ヘキサノイルオキシ−11−メチレン−18，19−ジ ノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オン及び8.0ｇのジメチルイ ソソルビッドを、ベンジル中、シリコーン接着剤の50％溶液62.4ｇ中に、撹拌し ながら、連続して導入する。バッチをガス抜きした後、その混合物を、揮発性溶 媒の除去の後、固体被膜ｍ²当たり40ｇの均等なフィルムが形成されるような態 様で、被覆装置によりポリエステル箔に適用する。次に、これを、フルオロポリ マー被覆のポリエステルライナーにより被覆する。そのようにして得られたラミ ネートを、打抜き装置を用いて10cm²の 表面積の円形の個々の膏薬に分割し、そしてアルミ箔に包装する。図１は、ポリ エステルライナーを有さない、その膏薬の断面である。ライナー箔の除去の後、 膏薬を皮膚に接着する。 内容物の分析は、平均0.08mg／cm²の活性成分の均等な分布を示す。例 ２ 10ｇの13−エチル−17β−ヘキサノイルオキシ−11−メチレン−18，19−ジノ ル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンを、酢酸エチルにおけるポ リアクリル酸エステルの50％溶液（ｇ：ｇ）80ｇ中に、撹拌しながら、導入し、 そして例１に記載されるようにして行なう。 内容物の分析は、平均８mg／cm²の活性成分の均等な分布を示す。例 ３ 17−アセトキシ−13−エチル−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグ ン−４−エン−20−イン−３−オン及び10.0ｇのイソプロピルミリステートを、 アセトン／ベンジン中、ポリイソブチレン接着剤の50％溶液170ｇに、撹拌しな がら、連続して溶解する。バッチをガス抜きした後、その溶液を、揮発性溶媒の 除去の後、固体被膜ｍ²当たり100ｇの均等なフィルムが形成されるような態様で 、被覆装置を用いて、ポリエステル箔に適用する。次に、これを、シリコーン処 理された活性成分フリーのライナー箔により被覆する。このようにして得られた ラミネートを、打抜き装置を用いて、10cm²の表面積の個々の膏薬に分け、そし てアルミ箔に包装する。ライナー箔の除去の後、その膏薬を皮膚に接着する。 17β−アセトキシ−13−エチル−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレ グン−４−エン−20−イン−オンの含有率は、平均0 .5mg／cm²である。例 ４ 3.5ｇのエストラジオール、3.5ｇの13−エチル−17β−ヘキサノイルオキシ− 11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オ ン及び7.0ｇのイソプロピルミリステートを、アセトン／ベンジン中、ポリアク リル酸エステル接着剤の50％溶液112ｇに、撹拌しながら、連続して溶解し又は 懸濁する。バッチをガス抜きした後、その混合物を、揮発性溶媒の除去の後、固 体被膜ｍ²当たり70ｇの均等なフィルムが形成されるような態様で、被覆装置を 用いて、ポリエステル箔に適用する。次に、これを、シリコーン処理された活性 成分フリーのライナー箔により被覆する。そのようにして得られたラミネートを 、打抜き装置を用いて、５cm²の表面積の個々の膏薬に分け、そしてアルミ箔に 包装する。ライナー箔の除去の後、その膏薬を皮膚に接着する。 エストラジオール、及び13−エチル−17β−ヘキサノイルオキシ−11−メチレ ン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンのエステ ルの含有率は、同様に、それぞれ0.35mg／cm²である。例 ５ 図２及び３に示される形状を有する２つの異なったセグメント化されたマトリ ックスシステムを、例１と同様にして製造する。マトリッスシステムＩは、ポリ エステル箔７を供給され、そして次の組成を有するマトリックス層８から成り： 1.0mgの17β−アセトキシ−13−エチル−11−メチレン−18，19−ジノル−17α −プレグン−４−エン−20−イン−３−オン、5.0mgのイソプロピルミリステー 、そして５cm²の表面積を有する。 マトリックスシステムIIは、ポリエステル箔５を供給され、そして次の組成を 有するマトリックス層６から成り：2.0mgのエストラジオール、10.0mgのイソプ ロピルミリステート、68mgのアクリレー 積を有する。 両マトリックスシステムを、図３に示されるように、皮膚用接着剤により被覆 された被覆用箔に固定する。ライニング及び打抜きの後、図２及び３に示される 種類の膏薬を得る。例 ６ 直径7.4cmのポリエステル箔を、引張応力及び熱により脱泡し、10cm²の表面積 を有する円形のくぼみを形成する。そのくぼみを、ジメチルイソソルビッド中、 2.5mgのエチニル−エストラジオール及び2.5mgの17β−ブチリルオキシ−13−エ チル−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン− ３−オンの溶液１mlにより満たす。ポリプロピレン又はセルロースアセテートブ チレート箔をその縁に溶接する。時間の単位当たりの圧力に依存して、密封温度 は70℃〜100℃である。接着剤フィルムを、透過性ポリマー層上にトランスファ ーする。膏薬にライナーを供給し、そしてアルミ箔に包装する。 図４は、ライナーを有さない、この種類の膏薬の断面を示す。例 ７ 例６と同様にして、ポリエステル箔を脱泡し、２つの半円形のくぼみをストリ ップによりお互いから分離し、そして7.5cm²の表面積を有する個々を形成する。 溜めＩを、１，２−プロパンジオール中、1.5mgの17β−アセトキシ−13−エ チル−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン− ３−オンの懸濁液0.75mlにより満たし、 そして溜めIIを、１，２−プロパンジオール中、3.0mgのエストラジオールの懸 濁液0.75mlにより満たす。膏薬の追加の製造を、例５に記載されるようにしても たらす。 図５は、ライナーを有さない、そのような膏薬の断面を示す。例 ８ 0.2ｇのエストラジオール、0.02ｇの17β−ブチリルオキシ−13−エチル−11 −メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オン 、10.0ｇの１，２−プロパンジオール、及び10.0ｇのイソプロピルミリステート を、76.78ｇのエタノール（96体積％）又はイソプロパノールに連続して溶解す る。次に、３ｇのヒドロキシプロピルセルロース下、前記溶液に添加し、そして 空気をそれから除去する。２時間の膨潤時間の後、そのゲルを、三枚の内部保護 被膜を有するアルミ管中に導入する。 含有物の分析は、所望する値の95％〜105％の値を伴って、ゲルにおける活性 成分の均等な分布を示す。例 ９ 20.00ｇの13−エチル−17β−ヘキサノイルオキシ−11−メチレン−18，19− ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イル−３−オンを、1000ｇのイソプロ ピルミリステートに溶解し、そしてその溶液を殺菌濾過し、そして５mlの容積の 医療用ボトル中に無菌条件下で導入する。 Ｂ：合成：例 １ ５ｇの13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α −プレグン−４−エン−20−イン−オンを、無水ヘキサン酸（150ｍモル）34.5m lに懸濁し、1.04ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジンをそれに添加し、そし てその混合物を、０℃で１時 間、そして20℃でさらに18時間、撹拌する。次に、その混合物を、０℃に再び冷 却し、そして炭酸カリウム2.0ｇ及びメタノール12.5mlをそれに添加し、そして 撹拌を３時間、行ない、そして水10mlを添加する。その混合物を酢酸エチルによ り抽出し、そして酢酸エチル抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、 そして真空下で濃縮する。残留物を、100：０〜80：20のヘキサン／酢酸エチル を用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、123〜124℃の融点 を有する、5.85ｇの13−エチル−17β−ヘキサノイルオキシ−11−メチレン−18 ，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンを得る。例 ２ 例１の条件下で、但し無水酢酸を用いて、170−171℃の融点を有する17β−ア セチル−13−エチル−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エ ン−20−イン−３−オンを調製する。例 ３ 例１の条件下で、但し無水酪酸を用いて、118〜119℃の融点を有する17β−ブ チリルオキシ−13−エチル−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン− ４−エン−20−イン−３−オンを調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 リーデル，ユッタ ドイツ連邦共和国，デー−10557 ベルリ ン，フレンスブルガー シュトラーセ 14 (72)発明者 トーベル，ウルリッヒ ドイツ連邦共和国，デー−13353 ベルリ ン，オステンデール シュトラーセ ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．経皮投与のための剤であって、エステル基に１〜20個の炭素原子を有する 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグ ン−４−エン−20−イン−３−オンの１〜３種のエステルを、任意には、13−エ チル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４ −エン−20−イン−３−オンと及び／又は１〜３種のエストロゲンと組合して含 むことを特徴とする剤。 ２．エステル基に２〜12個の炭素原子を有する13−エチル−17β−ヒドロキシ −11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３− オンのエステルを含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の剤。 ３．アルカノイル基に２〜８個の炭素原子を有する13−エチル−17β−ヒドロ キシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン− ３−オンのエステルを含むことを特徴とする請求の範囲第１又は２項記載の剤。 ４．エストロゲンとして、エストラジオール、エストリオール、17α−エチニ ル−エストラジオール、メストラノール、14α，17α−エタノエストラ−１，３ ，５（10）−トリエン−３，17β−ジオール、14α，17α−エタノエストラ−１ ，３，５（10）−トリエン−３，16α，17β−トリオール、又はそれらの化合物 のエステルが使用されることを特徴とする請求の範囲第１〜３のいづれか１項記 載の剤。 ５．前記剤が経皮治療システム(TTS)であることを特徴とする請求の範囲第１ 〜４のいづれか１項記載の剤。 ６．前記経皮治療システムが、 ａ）不透過性カバー層、13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18， 19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンのエステル、任意 にはエストロゲン、及び所望には浸透増強剤を含み、そしてそれらの成分に対し て透過性であり、そして自己接着性であるか、又は所望には浸透増強剤を含む皮 膚用接着剤により被覆されているか又は取り囲まれている、カバー層に付着する １〜３のマトリッス層、及び除去可能な保護層、又は ｂ）所望により、浸透増強剤を含む接着剤を供給されるカバー、前記接着剤に カバーにより個々に結合され、接着剤の境界は被覆されないままにされ、そして 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグ ン−４−エン−20−イン−３−オンのエステル、任意にはエストロゲン及び浸透 増強剤を含む１〜３のマトリックス層、及び除去可能な保護層、又は ｃ）不透過性カバー層、13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18， 19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オン、任意にはエスト ロゲン、及び所望には浸透増強剤を含む、前記カバー層上に又はそのカバー層に 位置する１〜３の医薬用溜め、それらの成分に対して透過性である１〜３枚のポ リマー層、任意には浸透増強剤を含む透過性皮膚用接着剤層、及び除去可能な保 護層から成る請求の範囲第５項記載の剤。 ７．１種の活性成分含有マトリックス層又は１種の医薬用溜めを含むことを特 徴とする請求の範囲第６項記載の剤。 ８．２又は３種の活性成分含有マトリックス層又は医薬用溜めを含むことを特 徴とする請求の範囲第６項記載の剤。 ９．前記活性成分含有マトリックス層又は前記医薬用溜めが異なった活性成分 を含むことを特徴とする請求の範囲第８項記載の剤。 10．活性成分又は活性成分混合物の経皮投与のための剤の調製の ためへの、エステル基に１〜20個の炭素原子を有する13−エチル−17β−ヒドロ キシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン− ３−オンのエステルの、任意には１又は複数のエストロゲンと組合しての使用。 11．エストロゲンとして、エストラジオール、エストリオール、17α−エチニ ルエストラジオール、メストラノール、14α，17α−エタノエストラ−１，３， ５（10）−トリエン−３，17β−ジオール、14α，17α−エタノエストラ−１， ３，５（10）−トリエン−３，16α，17β−トリオール、又はそれらの化合物の エステルを使用することを特徴とする、請求の範囲第10項記載の剤の調製のため への、エステル基に１〜20個の炭素原子を有する13−エチル−17β−ヒドロキシ −11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３− オンのエステルの、任意には１又は複数のエストロゲンと組合しての使用。 12．前記剤が経皮治療システム(TTS)であることを特徴とする、請求の範囲第1 1及び12項記載の、剤の調製のためへの、エステル基に１〜20個の炭素原子を有 する13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プ レグン−４−エン−20−イン−３−オンのエステルの、任意には１又は複数のエ ストロゲンと組合しての使用。 13．請求の範囲第６〜９のいづれか１項記載の経皮治療システムであることを 特徴とする、請求の範囲第12項記載の剤の調製のためへの、エステル基に１〜20 個の炭素原子を有する13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18，19− ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オンのエステルの、任意に は１又は複数のエストロゲンと組合しての使用。 14．経皮避妊のためへの、子宮内膜症の処理のためへの、ゲスタ ーゲン依存性腫瘍の処理のためへの及び月経前症候群の処理のためへの請求の範 囲第１〜９のいづれか１項記載の経皮投与のためのエストロゲンフリーの剤の使 用。 15．更年期障害の処理のためへの、オステオポローシスの防止のためへの、月 経周期の調節のためへの、月経周期の安定化のためへの、及び経皮避妊のためへ の、請求の範囲第１〜９のいづれか１項記載の経皮投与のための剤の、任意には エストロゲン含有剤と組合しての使用。 16．アルカノイル基に２〜８個の炭素原子を有する13−エチル−17β−ヒドロ キシ−11−メチレン−18，19−ジノル−17α−プレグン−４−エン−20−イン− ３−オンのエステル。 17．17β−アセトキシ−13−エチル−11−メチレン−18，19−ジノル−17α− プレグン−４−エン−20−イン−３−オン。 18．17β−ブチリルオキシ−13−エチル−11−メチレン−18，19−ジノル−17 α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オン。 19．13−エチル−17β−ヘキサノイルオキシ−11−メチレン−18，19−ジノル −17α−プレグン−４−エン−20−イン−３−オン。