JP2005533036A - 油性溶液の自己投与型避妊注射 - Google Patents
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Abstract
Description
本主題発明は、医薬適合性の油性媒体に溶解した避妊および/または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および/または治療有効量の長時間作用性アンドロゲンを含む、被験者に注射するための油性溶液の形の医薬調合物を提供し、この場合、前記注射は、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、前記溶液の注射可能量は、1ミリリットル未満である。
次のエトノゲストレルエステルを調製し、ウサギにおいて試験した:
・ヘプタン酸エトノゲストレル
・ノナン酸エトノゲストレル
・デカン酸エトノゲストレル
・ウンデカン酸エトノゲストレル
・ドデカン酸エトノゲストレル
・トリデカン酸エトノゲストレル
ペンタドデカン酸エトノゲストレルも調製した。
アルコールからエステルを調製する一般方法論は、例えば、Greene,T.W.ら,「有機合成における保護基(Protective groups in organic synthesis)」,John Wiley & Sons,NY,1999(第三版)において見出すことができる。(エトノゲストレルのような)第三アルコールからのエステルの調製は、幾つかの手法、例えば、1)第三アルコール、カルボン酸、無水トリフルオロ酢酸、ドイツ特許第1013284号(1956);2)第三アルコール、酸塩化物、ピリジン、Watson,T.G.ら,Steroids 41,255(1983);3)第三アルコール、酸塩化物、TlOEt、Shafiee,A.ら,Steroids 41,349(1983);4)第三アルコール、カルボン酸無水物、TsOH、ベンゼン、Johnson,A.L.,Steroids,20,263(1972);および5)第三アルコール、カルボン酸無水物、DMAP、CH2Cl2、Shafiee,A.ら,Steroids 41,349(1983)によって達成することができる。
a)乾燥トルエン(8mL)中のノナン酸(1.95g)の溶液を0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(2.6g)で処理した。30分攪拌した後、乾燥トルエン(15mL)中の(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−11−メチレン−18,19−ジノルプレグン−4−エン−20−イン−3−オン(エトノゲストレル、2.0g)を添加し、その反応混合物を17時間、室温で攪拌した。反応混合物を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水そしてブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 95:5)によって精製した。その生成物(2.08g)を酢酸エチル(40mL)に溶解し、0℃に冷却して、水酸化ナトリウム水溶液(1M、13mL)とともに2時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を水酸化ナトリウム氷冷水溶液(1M)、水そしてブラインで洗浄して、乾燥させて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、(17α)−13−エチル−11−メチレン−17−[[(1−オキソニル)オキシ]−18,19−ジノルプレグン−4−エン−20−イン−3−オン(1.25g)を生じた。1H−NMR(CDCl3):δ5.89(m,1H),5.08(bs,1H),4.85(bs,1H),2.82(ddd,1H,J=14.8,9.5および6.3Hz),2.73(d,1H,J=12.8Hz),2.69−2.19(m),2.63(s,1H),2.11(m,1H),1.90−1.21(m),1.15(m,1H),1.05(t,3H,J=7.5Hz),0.88(t,3H,J=7.1Hz)。質量測定値[M+H]+ 465.3358。質量計算値[M+H]+ 465.3363。
非経口適用後の異なるエトノゲストレルエステルの薬物動態プロフィールを決定するために、去勢したウサギモデルでの皮下適用ではなく筋肉内適用を選択した。簡単に言うと、示したエトノゲストレルエステルをラッカセイ油中20mg/kgで(40mg/mLの濃度で)ウサギに1回(1日目)注射した。1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、21、28、35、49、63、77、92、106、120および130日目に耳動脈から血液を採取し、EDTAが入っている試験管に入れた。EDTA血漿を調製し(1500g、15分)、−20℃で保存した。LC−MSMSで、これらのサンプル中の親化合物(エトノゲストレル)の量を判定した。この新規アッセイの下限は、0.5nmol/Lであり、0から250nmol/Lの一次曲線を相関係数0,9998で得た。
ウンデカン酸MENTおよびMENT−ブシクレート(buciclate)の薬物動態プロフィールをエナント酸テストステロンおよびウンデカン酸テストステロンと比較した。
ウンデカン酸MENTは、本質的には国際公開公報第99/67271号に記載されているとおり調製した。MENT−ブシクレートは、国際公開公報第99/67270号に記載されているとおり調製した。エナント酸およびウンデカン酸テストステロンは、Diosynth,Oss,Netherlandsから購入した。
皮下適用後の異なるアンドロゲンエステルの薬物動態プロフィールを決定するために、ヒトに最も似たモデルとして、去勢したウサギモデルを選択した。簡単に言うと、示したアンドロゲンエステルをラッカセイ油中20mg/kgで(100mg/mLの濃度で)ウサギに1回(1日目)注射した。2、3、4、5、8、15、22、36、44および58日目に耳動脈から血液を採取し、EDTAが入っている試験管に入れた。EDTA血漿を調製し(1500g、15分)、−20℃で保存した。LC−MSMSで、これらのサンプル中の親化合物(テストステロンまたはMENT)の量を判定した。この新規アッセイの下限は、2nmol/Lであり、0から500nmol/Lの一次曲線を相関係数0,9998で得た。
ウンデカン酸MENTおよびウンデカン酸エトノゲストレルの溶解度および粘度を決定するために、四つの異なる溶媒を用いた:
・ウンデカン酸エチル
・ウンデカン酸エチル+50%安息香酸ベンジル
・ラッカセイ油
・ラッカセイ油+50%安息香酸ベンジル
これらの溶媒を用いて以下の溶液を調製した:
・異なる溶媒中、100mg/mLのウンデカン酸エトノゲストレル
・異なる溶媒中、50mg/mLのウンデカン酸エトノゲストレル
・異なる溶媒中、200mg/mLのウンデカン酸MENT
・異なる溶媒中、100mg/mLのウンデカン酸MENT
・異なる溶媒中、50mg/mLのウンデカン酸エトノゲストレル+100mg/mLのウンデカン酸MENT
二つの組合せ溶媒を50グラムのウンデカン酸エチルまたはラッカセイ油を50グラムの安息香酸ベンジルに添加することによって調製した。ウンデカン酸エチル+50%安息香酸ベンジル溶液を0.22μm Duraporeフィルタで濾過して、無色透明溶液を得た。ラッカセイ油+安息香酸ベンジル溶液は、濾過しなかった。
男性におけるエトノゲストレルエステルの薬理作用は、Wu,F.C.,Balasubramanian,R.,Mulders,T.M.and Coelingh−Bennink H.J.,可能性のある男性避妊薬としてのテストステロン併用経口プロゲストゲン:精子形成、脳下垂体−精巣系および脂質代謝の抑制におけるデソゲストレル−テストステロン間の相加作用(Oral progestogen combined with testosterone as a potential male contraceptive: additive effects between desogestrel and testosterone enanthate in suppression of spermatogenesis,pituitary−testicular axis,and lipid metabolism),J.Clin.Endocrinol.Metab 84(1):112−122,1999に記載されているように、ウサギにおける内因性テストステロンの抑制活性について評価する。簡単に言うと、成熟雄ウサギの7日目の血清テストステロンに対する1回の異なるエトノゲストレルエステルの皮下/筋肉内注射の効果をモニターすることとなる。
女性におけるエトノゲストレルエステルの薬理作用は、古典的なクラウベルク試験で試験する。簡単に言うと、8日間、エストラジオールでプライミングした未成熟雌ウサギに、異なるエトノゲストレルエステルで一度、皮下/筋肉内処置を施す(8日目の午後)。13日目の午後に剖検を行い、McPhailら,プロゲスチンのアッセイ(The assay of progestin),J.of Physiology,1934,83:145−156に従って、子宮の切片を用いて黄体ホルモン物質の活性を評価する。
無針装置および有針注射器によってラッカセイ油を投与し、六つのパラメータを比較した:(1)注射のコンプライアンス;(2)注射の痛み;(3)注射の感覚;(4)局所反応;(5)被験者の選好;および(6)全身性有害反応。
グループ1:筋肉内投与用有針注射器(1.5インチ、20ゲージの針)−以後、装置Aと呼ぶ− でのラッカセイ油および10%ベンジルアルコールの筋肉内注射
グループ2:皮下投与用有針注射器(1.0インチ、20ゲージの針)−以後、装置Bと呼ぶ− でのラッカセイ油および10%ベンジルアルコールの皮下注射
グループ3:筋肉内投与用無針装置Medi−Jector Needle Free System(MJ7)(100ポンド、ばね式、開口部0.014(差圧式))−以後、装置Cと呼ぶ− でのラッカセイ油および10%ベンジルアルコールの筋肉内注射
グループ4:皮下投与用無針装置Medi−Jector Needle Free System(MJ7)(85ポンド、ばね式、開口部0.011)−以後、装置Dと呼ぶ− でのラッカセイ油および10%ベンジルアルコールの皮下注射
前記男性は、診療所を三回訪れた。最初の訪問中、前記男性は、各々2時間空けて二回注射する二回の注射セッションでの自己注射のやりかたの指導を受けた。各セッションでは、筋肉内または皮下投与用の有針注射器またはMedijJectorのいずれかを用いた。注射は、右大腿または左大腿部、大腿上部または大腿下部と無作為に行った。各注射直後およびその後2時間の局所反応(痛み、痒み、発赤、腫脹、挫傷および感覚)を評価し、患者選好質問表に書き込んだ。
注射の完璧さを評定するために、次の浸透評価尺度を用いた:
(1)−すべての油剤が皮膚に浸透;(2S)−皮膚がわずかに湿潤;(2)−大部分の油剤が皮膚に浸透;(3)−約半分の油剤が皮膚に浸透;(4)−油剤が殆ど皮膚に浸透しない。
痛みを評定するために、疼痛尺度(図7)を用いた。図8は、最小の痛みが筋肉内投与用MediJectorで体験され、最大の痛みが筋肉内投与用有針注射器で経験されたことを明らかに示している。
注射の感覚を評定するために、図9に提示されているような尺度を用いた。図10は、両方のMediJector装置が注射の感覚を殆どもたらさなかったことを示している。
局所反応を評定するために、次の4点評価尺度を用いた:
0−反応なし;1−軽度の反応;2−中等度の反応;4−重度の反応
図11は、2時間後、図12は、24時間後、図13は、5から7日後の局所反応を示す図である。
患者選好質問表には次の質問が含まれていた:
質問1− 総合的に、装置A、B、C、Dについての注射が、
−非常に不快;−多少不快;−わずかに不快;−殆ど不快でない;−全く不快でない
と感じた。
−非常に快く;−多少快く;−中間;−多少気が進まない;−非常に気が進まない。
−非常に快く;−多少快く;−中間;−多少気が進まない;−非常に気が進まない。
−筋肉内投与用有針注射器(装置A);−皮下投与用有針注射器(装置B);−筋肉内投与用MediJector(装置C);−皮下投与用MediJector(装置D)。
合計で7件の有害事象(水泡2件および注射部位のかさぶた5件)が報告された。それらの事象は、すべて軽度であり、四つの装置すべてに関わるものだった。それらの事象は、おそらくその油剤に関係するものだった。
上記試験は、油剤の皮下投与が、多少の湿式注射率を有することを示している。
Claims (72)
- 注射が、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、溶液の注射可能量が、1ミリリットル未満である、医薬適合性の油性媒体に溶解した、避妊および/または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および/または治療有効量の長時間作用性アンドロゲンを含む、被験者に注射するための油性溶液の形態の医薬調合物。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、C7からC15の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項1に記載の調合物。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エチステロン、ノルエチステロン(ノルエチンドロン)、ジメチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストリエノン、リネストレノール、エチノジオール、(レボ)ノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、アリルエストレノール、エトノゲストレルおよびジエノゲストから成る群より選択されるプロゲストゲンのエステルである、請求項2に記載の調合物。
- 前記長時間作用性アンドロゲンが、C6からC12の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項1に記載の調合物。
- 前記長時間作用性アンドロゲンが、テストステロンのエステルまたは7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルである、請求項4に記載の調合物。
- 前記7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルが、ウンデカン酸MENTである、請求項5に記載の調合物。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルである、請求項3に記載の調合物。
- 前記エトノゲストレルのエステルが、C10からC12の長さの脂肪鎖を有する、請求項7に記載の調合物。
- 前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルである、請求項8に記載の調合物。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルであり、前記長時間作用性アンドロゲンが、7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルである、請求項1に記載の調合物。
- 前記7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルが、ウンデカン酸MENTであり、前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルおよび/またはデカン酸エトノゲストレルおよび/またはドデカン酸エトノゲストレルである、請求項10に記載の調合物。
- 前記注射が、月に一度行われる、請求項1に記載の調合物。
- 前記注射が、二月に一度行われる、請求項1に記載の調合物。
- 前記油性媒体が、ラッカセイ油である、請求項1に記載の調合物。
- 前記油性媒体が、ウンデカン酸エチルから成る、請求項1に記載の調合物。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、50から400mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、25から200mgである、請求項11に記載の調合物。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、50から200mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、50から100mgである、請求項16に記載の調合物。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、100mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、50mgである、請求項17に記載の調合物。
- 注射が、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で投与され、溶液の注射可能量が、1ミリリットル未満である、男性避妊のための注射用医薬調合薬を製造するための、医薬適合性の油性媒体に溶解した長時間作用性プロゲストゲンおよび長時間作用性アンドロゲンの使用。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、C7からC15の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項19に記載の使用。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エチステロン、ノルエチステロン(ノルエチンドロン)、ジメチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストリエノン、リネストレノール、エチノジオール、(レボ)ノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、アリルエストレノール、エトノゲストレルおよびジエノゲストから成る群より選択されるプロゲストゲンのエステルである、請求項20に記載の使用。
- 前記長時間作用性アンドロゲンが、C6からC12の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項19に記載の使用。
- 前記長時間作用性アンドロゲンが、テストステロンのエステルまたは7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルである、請求項22に記載の使用。
- 前記7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルが、ウンデカン酸MENTである、請求項23に記載の使用。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルである、請求項21に記載の使用。
- 前記エトノゲストレルのエステルが、C10からC12の長さの脂肪鎖を有する、請求項25に記載の使用。
- 前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルである、請求項26に記載の使用。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルであり、前記長時間作用性アンドロゲンが、7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルである、請求項19に記載の使用。
- 前記7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルが、ウンデカン酸MENTであり、前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルおよび/またはデカン酸エトノゲストレルおよび/またはドデカン酸エトノゲストレルである、請求項28に記載の使用。
- 前記注射が、月に一度行われる、請求項19に記載の使用。
- 前記注射が、二月に一度行われる、請求項19に記載の使用。
- 前記油性媒体が、ラッカセイ油である、請求項19に記載の使用。
- 前記油性媒体が、ウンデカン酸エチルから成る、請求項19に記載の使用。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、50から400mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、25から200mgである、請求項19に記載の使用。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、50から200mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、50から100mgである、請求項34に記載の使用。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、100mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、50mgである、請求項35に記載の使用。
- 注射が、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、溶液の注射可能量が、1ミリリットル未満である、油性媒体に溶解した長時間作用性プロゲストゲンおよび長時間作用性アンドロゲンを含む注射用男性避妊キット。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、C7からC15の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項37に記載のキット。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エチステロン、ノルエチステロン(ノルエチンドロン)、ジメチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストリエノン、リネストレノール、エチノジオール、(レボ)ノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、アリルエストレノール、エトノゲストレルおよびジエノゲストから成る群より選択されるプロゲストゲンのエステルである、請求項38に記載のキット。
- 前記長時間作用性アンドロゲンが、C6からC12の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項37に記載のキット。
- 前記長時間作用性アンドロゲンが、テストステロンのエステルまたは7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルである、請求項40に記載のキット。
- 前記7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルが、ウンデカン酸MENTである、請求項41に記載のキット。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルである、請求項39に記載のキット。
- 前記エトノゲストレルのエステルが、C10からC12の長さの脂肪鎖を有する、請求項43に記載のキット。
- 前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルである、請求項44に記載のキット。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルであり、前記長時間作用性アンドロゲンが、7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルである、請求項37に記載のキット。
- 前記7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルが、ウンデカン酸MENTであり、前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルおよび/またはデカン酸エトノゲストレルおよび/またはドデカン酸エトノゲストレルである、請求項43に記載のキット。
- 前記注射が、月に一度行われる、請求項37に記載のキット。
- 前記注射が、二月に一度行われる、請求項37に記載のキット。
- 前記油性媒体が、ラッカセイ油である、請求項37に記載のキット。
- 前記油性媒体が、ウンデカン酸エチルから成る、請求項37に記載のキット。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、50から400mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、25から200mgである、請求項37に記載のキット。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、50から200mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、50から100mgである、請求項52に記載のキット。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、100mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、50mgである、請求項53に記載のキット。
- 注射が、無針装置、ミニ針装置または予充填皮下注射器で被験者自身によって投与され、溶液の注射可能量が、1ミリリットル未満である、油性媒体に溶解した避妊および/または治療有効量の長時間作用性プロゲストゲンならびに避妊および/または治療有効量の長時間作用性アンドロゲンを含む溶液を被験者に注射することを含む男性避妊方法。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、C7からC15の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項55に記載の方法。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エチステロン、ノルエチステロン(ノルエチンドロン)、ジメチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストリエノン、リネストレノール、エチノジオール、(レボ)ノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、アリルエストレノール、エトノゲストレルおよびジエノゲストから成る群より選択されるプロゲストゲンのエステルである、請求項56に記載の方法。
- 前記長時間作用性アンドロゲンが、C6からC12の長さの脂肪鎖を有するエステルである、請求項55に記載の方法。
- 前記長時間作用性アンドロゲンが、テストステロンのエステルまたは7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルである、請求項56に記載の方法。
- 前記7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルが、ウンデカン酸MENTである、請求項57に記載の方法。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルである、請求項57に記載の方法。
- 前記エトノゲストレルのエステルが、C10からC12の長さの脂肪鎖を有する、請求項61に記載の方法。
- 前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルである、請求項62に記載の方法。
- 前記長時間作用性プロゲストゲンが、エトノゲストレルのエステルであり、前記長時間作用性アンドロゲンが、7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルである、請求項55に記載の方法。
- 前記7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)のエステルが、ウンデカン酸MENTであり、前記エトノゲストレルのエステルが、ウンデカン酸エトノゲストレルおよび/またはデカン酸エトノゲストレルおよび/またはドデカン酸エトノゲストレルである、請求項64に記載の方法。
- 前記注射が、月に一度行われる、請求項55に記載の方法。
- 前記注射が、二月に一度行われる、請求項55に記載の方法。
- 前記油性媒体が、ラッカセイ油である、請求項55に記載の方法。
- 前記油性媒体が、ウンデカン酸エチルから成る、請求項55に記載の方法。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、50から400mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、25から200mgである、請求項55に記載の方法。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、50から200mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、50から100mgである、請求項70に記載の方法。
- ウンデカン酸MENTの避妊および/または治療有効量が、100mgであり、エトノゲストレルエステルの避妊および/または治療有効量が、50mgである、請求項71に記載の方法。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2970153A (en) * | 1959-07-27 | 1961-01-31 | Leo Ab | Alkoxyphenyl-propionyl esters of 17alpha-hydroxyprogesterone |
JPH11509222A (ja) * | 1995-07-17 | 1999-08-17 | シェリング アクチェンゲゼルシャフト | 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−3−オンのエステルを含む経皮投与のための剤 |
WO1999067270A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | Akzo Nobel N.V. | Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone) |
WO1999067271A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | Akzo Nobel N.V. | Testosterone derivative |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2970153A (en) * | 1959-07-27 | 1961-01-31 | Leo Ab | Alkoxyphenyl-propionyl esters of 17alpha-hydroxyprogesterone |
JPH11509222A (ja) * | 1995-07-17 | 1999-08-17 | シェリング アクチェンゲゼルシャフト | 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−3−オンのエステルを含む経皮投与のための剤 |
WO1999067270A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | Akzo Nobel N.V. | Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone) |
WO1999067271A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | Akzo Nobel N.V. | Testosterone derivative |
WO2001060376A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Schering Aktiengesellschaft | Male contraceptive formulation comprising norethisterone |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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JPN6009057427, Kamischke A et al, "An effective hormonal male contraceptive using testosterone undecanoate with oral or injectable nore", J Clin Endocrinol Metab, 200202, 87(2), 530−9 * |
JPN6009057428, Shetty G et al, "Use of norethisterone and estradiol in mini doses as a contraceptive in the male. Efficacy studies i", Contraception, 1997, 56(4), 257−65 * |
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