CN111057120B - 一种依托孕烯衍生物a及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种依托孕烯衍生物A及其制备方法和用途，以及含有这个化合物的药物组合物以及它们的医药用途，特别是在制备女性避孕用药物中的应用。

Description

一种依托孕烯衍生物A及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药学技术领域，涉及一种依托孕烯衍生物A及其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们的医药用途。

背景技术

男性和女性的避孕方法对全球人类的生殖健康非常重要。但是到目前为止，仍然缺乏长效、副作用少的女性避孕药。

因此，发现新的长效女性避孕药依然是药物科学家们研究的重要内容。

发明内容

目的：本发明提供一种依托孕烯衍生物A、其制备方法及医药用途。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

第一方面，提供一种依托孕烯衍生物A，为化合物HA-6或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐；化合物HA-6的结构式如下：

化合物HA-6的制备方法，包括：

上述合成路线中，试剂和反应条件如下：

(a)盐酸羟胺,吡啶,分子筛,室温,17小时；

(b)N-溴代丁二酰亚胺,碳酸氢钾,二氧六环,水,室温,17小时；

(c)硼氢化钠,四氢呋喃,水,室温,2小时；

(d)乙炔基三正丁基锡,四乙酸铅,室温,0.5分钟,随后类固醇/叔丁醇钾/二甲亚砜,室温,30分钟；或，乙炔基(苯基)碘四氟硼酸盐,类固醇/叔丁醇钾/四氢呋喃,室温,2小时；

(e)三氟乙酸,二氯甲烷,水,零摄氏度,5小时。

另一方面，本发明还提供一种药物组合物，其中含有治疗有效量的化合物HA-6或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐及可药用的载体、佐剂或媒剂制成的制剂。

所述制剂的剂型为片剂、胶囊、可分散粉末剂、颗粒剂或注射剂。

另一方面，本发明还提供所述的药物组合物在制备女性避孕用药物中的应用。

另一方面，本发明还提供所述的依托孕烯衍生物A(化合物HA-6或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐)在制备女性避孕用药物中的应用。

本发明中，在给予哺乳动物上述化合物及其药学上可接受的盐，以及这些化合物的溶剂化物(这里统称为“治疗药物”)时，可以单独使用，或者最好是按照规范的制药方法将其与适于药用的载体或稀释剂配合后使用。给药方式可以经各种途径，包括口服、非胃肠道给药或局部给药。这里所指的非胃肠道给药包括但并不限于静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和透皮给药。

同时，本发明公开了依托孕烯衍生物A(以化合物HA-6为例)作为女性避孕药物，主要作用机制是抑制排卵，还可改变宫颈粘液的粘度，从而阻止精子的穿透。

具体实施方式

为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1

化合物HA-2的合成及表征数据：

室温下，向反应瓶中依次加入HA-1(19.6g,57.5mmol，1当量)，盐酸羟胺(7.2g,104mmol,1.8当量)和分子筛(10g,4A)，随后加入无水吡啶(260mL)。室温搅拌17小时后，加入300mL乙酸乙酯稀释反应液，所得混合液用硅藻土过滤。滤液用1300mL水稀释，然后乙酸乙酯(3x 300mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。所得残留物用甲苯(3x 100mL)共沸除去吡啶。真空下除去残留溶剂得到泡沫状固体HA-2(19.2g,97％收率)，ESI-MS m/z：358.2[M+H]⁺。无需纯化直接投入下一步。

实施例2

化合物HA-3的合成及表征数据：

室温下，向反应瓶中依次加入HA-2(7.6g,21.4mmol)和碳酸氢钾(5.8g,57.93mmol,2.7当量)，然后加入1,4-二氧六环(120mL)。室温搅拌5分钟后,加入100mL水。继续搅拌5分钟后，滴加N-溴代丁二酰亚胺(10.3g,57.87mmol,2.7当量)的1,4-二氧六环(88mL)/水(52mL)溶液，5分钟滴完，反应混合物变成淡绿色。室温下继续搅拌17小时后，一次性加入七水合硫酸铁(35g,126mmol,5.9当量)，产生大量的棕色沉淀。加入150mL乙酸乙酯稀释反应液，所得混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗。分离滤液中的有机相，水相用乙酸乙酯(150mL)萃取两次。合并所有有机相，饱和食盐水洗三次,无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得到泡沫状固体HA-3(9.12g)，ESI-MS m/z：452.1[M+H]⁺。

实施例3

化合物HA-4的合成及表征数据：

将粗产品(HA-3)溶于四氢呋喃(230mL)中，并加入水(44mL)。室温下，在1小时内分批加入硼氢化钠(3.0g,81.2mmol)。室温继续搅拌1小时后,小心加入盐酸羟胺(17.5g,252mmol)的水溶液(120mL)。所得混合液用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得到棕色泡沫状固体(7.3g)。然后经硅胶柱层析(乙酸乙酯-正己烷20％2000mL,30％2000mL,40％2000mL,50％2000mL,60％2000mL)，得白色泡沫状固体HA-4(6.8g,60％收率)，ESI-MS m/z：374.2[M+H]⁺。

实施例4

化合物HA-5的合成及表征数据：

方法一：乙炔基三正丁基锡/四乙酸铅操作步骤：

室温，氮气保护下，向HA-4(7.73g,20.7mmol)的无水二甲亚砜溶液(52mL)中一次性加入叔丁醇钾(2.23g,19.8mmol,0.96当量)，得到所需的氮酸酯溶液。

向另外一个带有聚四氟乙烯机械搅拌的反应瓶中加入四乙酸铅(12.3g,27.75mmol,1.34当量)，真空下室温搅拌2小时得到白色细粉,之后充入干燥的氮气.将得到的四乙酸铅溶于52mL二甲亚砜中，随后加入乙炔基三正丁基锡(8.0mL,27.65mmol,1.34当量,Aldrich)的二甲亚砜溶液(15mL)。搅拌15秒后，加入之前制备的氮酸酯溶液。15分钟后，反应液倒入200mL的1：1氯化铵-水溶液中,随后加入氟化钾(36g,619mmol,30当量)和乙酸乙酯(200mL).室温下继续搅拌20分钟，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。所得残留物经硅胶(180g)柱层析(乙酸乙酯-正己烷：10％800mL,20％800mL,30％800ml,40％1000mL,50％1000mL)得到白色泡沫状固体HA-5(3.6g,45％收率)。

方法二：乙炔基(苯基)碘四氟硼酸盐/乙炔化操作步骤：

室温下，向HA-4(1.4g,3.73mmol,1当量)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(7.5mL,7.5mmol,2当量)，生成沉淀。1.25小时后，一次性加入乙炔基(苯基)碘四氟硼酸盐(1.76g,5.57mmol,1.5当量,TCI,Inc.)。室温搅拌1.2小时后，依次加入饱和硫代硫酸钠溶液和盐水，所得混合液用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。所得残留物经硅胶(100g)柱层析(乙酸乙酯-正己烷：10％300mL,20％300mL,30％300mL,40％300mL,50％300mL)得白色泡沫状固体HA-5(0.66g,45％收率)。

结构确证：

氢谱数据：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ5.62(tt,J＝5.8,1.2Hz,1H),4.78(q,J＝1.1Hz,2H),3.95(s,4H),2.85(ddd,J＝12.2,6.2,5.3Hz,1H),2.69(q,J＝1.1Hz,0H),2.68–2.58(m,3H),2.48(dq,J＝16.3,1.0Hz,1H),2.31–2.12(m,4H),2.10–2.01(m,1H),2.06–1.60(m,12H),1.39(ddt,J＝12.8,8.1,6.0Hz,1H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H).

碳谱数据：¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ145.39,132.36,121.03,110.86,106.56,90.07,84.16,71.49,64.26,53.89,52.43,46.09,41.80,39.52,39.08,37.64,33.99,32.91,31.33,30.78,26.21,24.11,9.42.

质谱数据为：ESI-MS m/z：398.2[M+H]⁺。

实施例5

化合物HA-6的合成及表征数据：

向反应瓶中依次加入HA-5(1.2g,3.06mmol,1当量)，二氯甲烷(140mL)和水(10.8mL)，随后在零摄氏度和剧烈搅拌下，滴加三氟乙酸(3.1mL,40.2mmol,13当量)。零摄氏度下剧烈搅拌4小时后，加入过量的饱和碳酸氢钠溶液。所得混合液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得到白色泡沫状固体HA-6(1.1g,103％收率)。

结构确证：

氢谱数据：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ5.71(q,J＝1.1Hz,1H),4.81–4.75(m,J＝1.0Hz,2H),2.90–2.81(m,2H),2.67–2.54(m,2H),2.51–2.44(m,2H),2.44–2.35(m,2H),2.35–2.27(m,2H),2.11–1.98(m,2H),1.91–1.46(m,8H),1.37(dtd,J＝13.0,7.5,5.7Hz,1H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).

碳谱数据：¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ198.98,165.01,145.23,124.27,110.84,90.07,84.16,71.49,54.01,53.05,44.30,40.79,39.56,38.95,36.34,34.25,33.99,28.71,27.77,26.19,24.16,9.42.

质谱数据为：ESI-MS m/z：354.2[M+H]⁺。

实施例6

化合物HA-6能够作为女性避孕用药物的实验方法：

在经典的Clauberg试验中测试化合物HA-6对雌性的药理作用，简而言之，将未成熟雌性兔用雌二醇预处理8天，再用化合物HA-6通过sc/im处理一次(第8天下午)，在第13天下午进行尸检，按照McPhail等，对子宫切片评价孕激素活性。

本化合物HA-6为依托孕烯的衍生物，在体内的药理作用与依托孕烯类似，依托孕烯是去氧孕烯的生物活性代谢物，一种广泛用于口服避孕药的孕激素。结构上它衍生自19-去甲睾丸酮，在靶器官与孕酮受体有高度亲和力。依托孕烯的避孕效果主要是抑制排卵。使用本品后前2年未观察到排卵，第3年仅有少量排卵。除抑制排卵外，依托孕烯还可改变宫颈粘液的粘度，从而阻止精子的穿透。临床实验在18-40岁的妇女间进行。本品的避孕效力至少与那些已知的复方口服避孕药相似(大于99％)。取得这种高效的避孕效果亦有其它原因。因为本品的避孕作用并不是靠妇女自己每天、每月或每年的用药。它的避孕作用是可逆的，取出植入剂后，月经周期可以迅速恢复正常。尽管依托孕烯抑制排卵，但卵巢功能并没有被完全抑制。平均雌二醇浓度保持在高于早卵泡期的水平。在一个为期2年的研究中，44例本品使用者的骨密度与29例IUD使用者的对照组相比，未发现对骨密度有不良影响。使用本品期间，未观察到本品对脂代谢有临床相关影响。含孕激素避孕药的使用可能对胰岛素抵抗和糖耐量有影响。临床研究进一步表明本品使用者的痛经减轻。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.依托孕烯衍生物A，为化合物HA-6或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐；化合物HA-6的结构式如下：

2.化合物HA-6的制备方法，其特征在于，所述化合物HA-6由化合物HA-5和三氟乙酸反应制备得到，包括：

(e)三氟乙酸，二氯甲烷,水,零摄氏度；

化合物HA-5加入二氯甲烷、水，在零摄氏度和剧烈搅拌下，滴加三氟乙酸，零摄氏度下剧烈搅拌的条件下反应设定时间，得到化合物HA-6。

3.根据权利要求2所述的化合物HA-6的制备方法，其特征在于，所述化合物HA-5由化合物HA-4和乙炔基三正丁基锡,四乙酸铅进行乙炔化反应制备得到；

或，由化合物HA-4和乙炔基(苯基)碘四氟硼酸盐进行乙炔化反应制备得到；

4.根据权利要求3所述的化合物HA-6的制备方法，其特征在于，所述化合物HA-4由化合物HA-3和硼氢化钠反应制备得到；

(c)硼氢化钠,四氢呋喃,水,室温。

5.根据权利要求4所述的化合物HA-6的制备方法，其特征在于，所述化合物HA-3由化合物HA-2和N-溴代丁二酰亚胺反应制备得到；

(b)N-溴代丁二酰亚胺,碳酸氢钾,二氧六环,水,室温。

6.根据权利要求5所述的化合物HA-6的制备方法，其特征在于，所述化合物HA-2由化合物HA-1和盐酸羟胺反应制备得到，

(a)盐酸羟胺,吡啶,分子筛,室温。

7.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的化合物HA-6或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐及可药用的载体、佐剂或媒剂制成的制剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂、胶囊、可分散粉末剂、颗粒剂或注射剂。

9.权利要求7或8所述的药物组合物在制备女性避孕用药物中的应用。

10.化合物HA-6或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐在制备女性避孕用药物中的应用。