MXPA04011928A

MXPA04011928A - Inyeccion anticonceptiva auto administrada de solucion aceitosa.

Info

Publication number: MXPA04011928A
Application number: MXPA04011928A
Authority: MX
Inventors: Leysen Dirk
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 2002-05-30
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2005-03-31
Also published as: CN1655847A; UA80822C2; PE20040676A1; RU2004138811A; IS7539A; US20060094698A1; RS100904A; BR0311423A; KR20050010014A; WO2003101539A1; AU2003238084A1; ZA200409646B; NZ536735A; CN1298330C; CA2487639A1; TW200404552A; RU2328289C2; NO20044976L; PL373074A1; HRP20041126A2

Abstract

La invencion sujeto suministra una formulacion farmaceutica en la forma de una solucion aceitosa para inyeccion a un sujeto, que comprende una cantidad anticonceptiva y terapeuticamente eficaz de un progestogeno de larga actuacion, y una cantidad anticonceptivamente y terapeuticamente eficaz de un androgeno de larga actuacion, disueltos en un medio aceitoso farmaceuticamente aceptable, en donde la inyeccion se administra por el sujeto por si mismo con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutanea pre cargada.

Description

INYECCIÓN ANTICONCEPTIVA AUTO ADMINISTRADA DE SOLUCIÓN ACEITOSA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención sujeto concierne al campo de (macho y hembra) anticoncepción y (macho y hembra) terapia de reemplazo hormonal (HRT).

ANTECEDENTES Son importantes los métodos anticonceptivos para hombres y mujeres para la salud reproductiva mundial. Sin embargo, hasta ahora no están disponibles métodos eficientes y eficaces de anticoncepción masculina. La anticoncepción masculina busca contener la espermatogénesis a través del dominio de la hormona luteinizante gonadotropina (LH) y hormona de estimulación de folículo (FSH). Esto da como resultado una disminución de testosterona intratesticular y cesación de espermatogénesis. La administración de progestógeno da como resultado una supresión dependiente se dosis de gonadotropina pituitaria y, consecuentemente, un decrecimiento en los niveles de testosterona y una inhibición reversible de espermatogénesis. Se requiere un andrógeno exógeno para compensar los niveles de testosterona reducidos. De la misma manera, se puede llevar a cabo la terapia HRT, dando como resultado el reemplazo de testosterona por un andrógeno exógeno, el cual es más seguro en la próstata que la testosterona endógena. Se conoce el uso de progestógenos junto con andrógenos para utilizar como anticoncepción masculina (Guerin and Rollet (1 988), International Journal of Andrology, 1 1 , 1 87-199). Sin embargo, el uso de ásteres específicos de etonogestrel para anticoncepción masculina y HRT, no se han sugerido. Además, se conoce el uso de progestógenos junto con estrógenos para utilizar en anticoncepción femenina (M. Tausk, J. H. H. Thijssen , Tj. B. van Wimersma Greidanus, "Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1 986). Los progestógenos son ampliamente utilizados para la anticoncepción femenina y en la HRT femenina. En la anticoncepción, los anticonceptivos orales de combinación progestágeno-estrógeno, son los más ampliamente utilizados. La combinación de una tal combinación da como resultado un número de efectos: bloquea la ovulación, interfiere con el desarrollo fásico del endometrio, lo cual disminuye la oportunidad de implantación exitosa, y origina que la mucosidad cervical se haga tan viscosa que esto dificulta la penetración de esperma. La mayoría de las pildoras únicamente de progestógeno (POP 's) aspiran únicamente al último efecto mencionado. La HRT femenina está dirigida al complemento de estrógeno endógeno para el tratamiento de demandas peri- y post menopáusicas (sofocos de calor, sequedad vaginal), y para prevención de síntomas de deficiencia de estrógeno a largo plazo. Lo último incluye osteoporosis, enfermedad de arteria coronaria, incontinencia urogenital, y también , posibilidad de enfermedad de Alzheimer y cáncer colorectal. Un inconveniente de la administración de estrógeno sin oposición (único) de largo plazo, es el incremento asociado en la proliferación de endometrio, lo cual a su vez, puede incrementar el riesgo de cáncer de endometrio. Por esa razón , los progestógenos se co-administran en regímenes de largo plazo, debido a su habilidad de reducir la actividad proliferativa de epitelio endometrial, e inducir la conversión secretoria. Sin embargo, no se ha propuesto el uso de ésteres específicos de etonogestrel para anticoncepción femenina, HRT femenina y tratamiento/prevención de desórdenes ginecológicos. Tampoco existen descubrimientos de una solución anticonceptiva HRT masculina o femenina para auto inyección, lo cual resultaría en niveles de alta obediencia. La obediencia, es probablemente el factor más importante en eí uso anticonceptivo; sin buena obediencia incluso los mejores anticonceptivos están sin efecto. Por ello, existe una necesidad para un anticonceptivo masculino y hembra, el cual proporcionará una proporción de alta obediencia en la anticoncepción sufrida de sujetos macho y hembra. La obediencia alta depende de administración sin dolor, no frecuente sin efectos laterales y sin reacciones de situación local.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención sujeto suministra una formulación farmacéutica en la forma de una solución aceitosa para inyección a un sujeto, que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un progestógeno de larga actuación y una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un andrógeno de larga actuación, disueltos en un medio aceitoso farmacéuticamente aceptable, en donde la inyección se administra por el sujeto por sí mismo con un mecanismo sin aguja , un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada y, en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. La invención sujeto, además contempla un uso de un progestógeno de larga actuación y un andrógeno de larga actuación, disueltos en un medio aceitoso farmacéuticamente aceptable para la manufactura de una formulación farmacéutica aceptable para anticoncepción masculina, en donde la inyección se administra con un mecanismo sin aguja, un mecanismo dé mini aguja, o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. La invención sujeto también suministra un conjunto de herramientas anticonceptivas masculinas para inyección, que comprende un progestógeno de larga actuación y un andrógeno de larga actuación disueltos en un medio aceitoso, en donde la inyección se administra por el sujeto por sí mismo con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. Además, la invención sujeto contempla un método de anticoncepción masculina , que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un progestógeno de larga actuación y una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un andrógeno de larga actuación , disueltos en un medio aceitoso a un sujeto, en donde la inyección se administra por el sujeto por sí mismo con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini águja o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. La invención sujeto también contempla una formulación farmacéutica en la forma de una solución aceitosa para inyección a un sujeto, que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un progestógeno de larga actuación y una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un andrógeno de larga actuación, disueltos en un medio aceitoso farmacéuticamente aceptable, en donde la inyección se administra por el sujeto por sí mismo con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada.

FIGURAS Figura 1 Estructuras químicas de heptanoato de etonogestrel (enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel, decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestre, dedocanoato de etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel, y pentadecanoato de etonogestrel. Figura 2a Efectos de una inyección intramuscular (IM) de etonogestrel, heptanoato de etonogestrel (enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel y undecanoato de etonogestrel, en los niveles de plasma de etonogestrel en ratones intactos machos. Promedios y SEM de N=3. Figura 2b Efectos de una inyección intramuscular (IM) de heptanoato de etonogestrel (enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel, decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato de etonogestrel, tridecanoato de etonogestre, sobre los niveles de plasma de etonogestrel en conejos intactos machos. Promedios y SEM de N=3. Figura 3 Estructura química de undecanoato MENT, buciclato MENT, heptanoato de testosterona (enantato de testosterona) y undecanoato de testosterona. Figura 4 Efectos dependientes del tiempo de una inyección s.c. de 20 mg/kg de undecanoato MENT (MENT-U), buciclato MENT (MENT-B), heptanoato de testosterona (enantato de testosterona, TE) y undecanoato de testosterona (TU), en conejos machos castrados en suero MENT o testosterona (T). Los resultados son promedios de N=3. Figura 5 Farmacocinética de enantato de testoterona, undecanoato de testosterona y buciclato de testosterona, después de una IM inyectada en hombres hipogonadiales machos con dosis indicadas sobre los niveles de plasma de testosterona de suero. El rango normal de testosterona de suero se indica con una línea rayada. Derivado de E. Nieschlag and H.M. Behre. Testosterone Therapy. In: Andrology, Male reproductive health and dysfunction, editado por E. Nieschlag and H.M. Behre, Berlín, Heidelberg and New York: Springer-Verlag , 1 997 , p. 297-309. Figura 6: ejecución de inyección Figura 7: escala de dolor Figura 8: resultados de dolor inmediato Figura 9: escala de sensación de inyección Figura 1 0: sensación de inyección Figura 1 1 : reacción de situación local después de 2 horas Figura 12: reacción de situación local después de 24 horas Figura 13: reacciones de situación local después de 5-7 días Figura 14: preferencia del sujeto DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención sujeto suministra una formulación farmacéutica en la forma de una solución aceitosa para inyección a una sujeto, que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un progestógeno de larga actuación y una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un andrógeno de larga actuación, disueltos en un medio aceitoso farmacéuticamente aceptable, en donde la inyección se administra por el sujeto por sí mismo con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. La invención sujeto además contempla un uso de un progestógeno de larga actuación y un andrógeno de larga duración , disueltos en un medio aceitoso farmacéuticamente aceptable para la manufactura de una formulación farmacéutica inyectable para anticoncepción masculina, en donde la inyección se administra con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos qué 1 mililitro. La invención sujeto también suministra un conjunto de herramientas anticonceptivas masculinas para inyección , que comprende un progestógeno de larga actuación y un andrógeno de larga actuación disueltos en un medio aceitoso, en donde la inyección se administra por el sujeto por sí mismo con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. Además, la invención sujeto contempla un método de anticoncepción masculina, que comprende inyectar una solución que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un progestógeno de larga actuación y una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un andrógeno de larga actuación, disueltos en un medio aceitoso a un sujeto, en donde la inyección se administra por el sujeto por sí mismo con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. De forma similar, se puede preparar una formulación farmacéutica en la forma de una solución aceitosa para inyección a un sujeto, que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un progestógeno de larga actuación y una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un andrógeno de larga actuación, disueltos en un medio aceitoso farmacéuticamente aceptable, en donde la inyección se administra por el sujeto por sí mismo con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. En una modalidad preferente, el progestógeno de larga actuación es un éster con una longitud de cadena grasa de C7 a C1 5, preferentemente un éster de un progestógeno elegido del grupo que consiste de etisterona, noretisterona (noretindrona), dimestisterona, noretinodrel, norgestrienona, linestrenol, etinodiol , (levo)norgestrel, gestodena, alilestrenol, etonogestrel y dienogest. En una modalidad específica, el progestógeno es un éster de etonogestrel con una longitud de cadena grasa de C1 0 a C12. En una modalidad preferente, el andrógeno de larga actuación es un éster con una longitud de cadena grasa de C6 a C 1 2, preferentemente un éster de testosterona o un éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT). En una modalidad específica, el éster de 7-alfa-metil-19-núrtestosterona (MENT) es undecanoato MENT. En una modalidad preferente, se contempla que el progestógeno de larga actuación es un éster de etonogestrel y el andrógeno de larga actuación es un éster de 7-alfa-metil-1 9-nortestosterona (MENT). En una modalidad más preferente, el éster de 7-alfa-metil-1 9-nortestosterona (MENT) es undecanoato MENT y el éster de etonogestrel es undecanoato de etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel. Se contempla que la inyección tiene lugar una vez por mes o una vez por dos meses. Los ésteres progestógeno y testosterona se pueden preparar disolviendo éste en una cantidad conveniente de un medio aceitoso, tal como aceite de aráquida, ácido oléico, ácido de castor, undecanoato de etilo, aceite de almendra, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de olivo, aceite de soja, triglicérid o (purificado), ésteres glicol propileno, oleato etilo y lo similar, incluyendo mezclas de aceites. La cantidad de ésteres que se pueden disolver difiere por medio elegido, pero generalmente estará dentro del rango de 1 00-400 mg. En una modalidad preferente además se contempla que el medio aceitoso es aceite de aráquida o undecanoato de etilo. En una modalidad adicional, la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 50-400 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 25-200 mg. En una modalidad más específica, la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 50-200 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 50-100 mg. En una modalidad muy específica, la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 1 00 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 50 mg. Si se desea se pueden añadir aditivos comunes a los fluidos de inyección . Son conocidos de la persona experta en la técnica, aditivos convenientes. Posibles aditivos incluyen líquidos que sirven para disminuir la viscosidad de la formulación, por ejemplo, alcohol bencilo, benzoato de bencilo, propionato de bencilo, oleato de etilo o undecanoato de etilo. La presente invención se describe además en los siguientes ejemplos, los cuales de ninguna forma tiene la intención de limitar el ámbito de la invención que se reivindica.

EJ EMPLOS EJEMPLO 1 -Cinética de esteres C7. C9. C1 0. C1 1 . C 1 2 v C1 3 etonogestrel. en conejos. Los siguientes esteres de etonogestrel se prepararon y evaluaron en conejos: Heptanoato de etonogestrel Nonanoato de etonogestrel Decanoato de etonogestrel Undecanoato de etonogestrel · Dodecanoato de etonogestrel Tridecahoato de etonogestrel También se preparó pentadecanoato de etonogestrel. La Figura 1 muestra la estructura química de estos compuestos. También se incluyó etonogestrel como una referencia.

Preparación de ásteres de etonogestrel La metodología general para la preparación de ésteres de alcoholes, se puede encontrar en, por ejemplo, Greene, T.W. et al, "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, NY, 1999 (tercera edición). La preparación de ésteres de alcoholes terciarios (similar a etonogestrel), se puede llevar a cabo a través de diversas técnicas, por ejemplo: 1 ) alcohol terciario, ácido carboxíljco, anhídrido ácido trifluoroacético, DE 1 013284 (1956); 2) alcohol terciario, cloruro de ácido, piridina, Watson, T.G. et al, Steroids 41 , 255 (1983); 3) alcohol terciario, cloruro de ácido, TIOEt, Shafiee, A. et al, Steroids 41 , 349 (1983), 4) alcohol terciario, anhídrido ácido carboxílico, TsOH, benceno, Johnson, A.L. , Steroids, 20, 263 (1 972); y 5) alcohol terciario, anhídrido ácido carboxílico, DMAP, CH2CI2, Shafiee, A. et al, Steroids 41 , 349 (1983). Preparación de (17ct)-13-Etilo-11-metileno-17-[[( 1-oxononilo)ox¡]~ 18, 19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (nonanoato de etonogestrel) a) Se enfrió una solución de ácido nonanóico (1 .95 g) en tolueno seco (8 mi) a 0°C, y se trató con anhídrido ácido trifluoracético (2.6 g). Después de 30 min . de agitación se añadió, (17-a)-1 3-etilo-27-hidroxi-1 1 -metiléno- 8, 19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (etonogestrel, 2.0 g) en tolueno seco (1 5 mi), y la mezcla de reacción se agitó por 17 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua, una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna (tolueno/acetato de etilo 95:5). El producto (2.08 g) se disolvió en acetato de etilo (40 mi), se enfrió a 0°C, y se agitó con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 13 mi) por 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso enfriado con hielo (1 M), agua y salmuera, se secó y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna proporcionó (17a)-13-etilo-1 1 -metil-17-[[(1 -oxononilo)oxi]-18, 1 9-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (1 .25 g). 1 H-NMR (CDCI3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs,1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J=14.8, 9.5 y 6.3 Hz), 2.73 (d, 1H, J=12.8 Hz), 2.69-2.19 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1.15 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.1 Hz). Masa medida [M+H]+ 465.3358. Masa calculada [M+H]+ 465.3363. De una manera análoga al procedimiento descrito arriba, se prepararon heptanoato de etonogestrel, docanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato de etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel, y pentadecanoato de etonogestrel: b) (17a)-13-Etilo-11-metileno-17-[[(1-oxoeptilo)oxi]- 18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (heptanoato de etonogestrel). 1H-NMR (CDCI3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs,1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J=14.8, 9.5 y 6.3 Hz), 2.73 (d, 1H, J=12.6 Hz), 2.68-2.19 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.24 (m), 1.15 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.1 Hz). Masa medida [M+H]+ 437.3027. Masa calculada [M+H]+ 437.3050. c) (17a)-13-Etilo-11-metileno-17-{[(1-oxodecilo)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (decanoato de etonogestrel). 1H-NMR (CDCI3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs,1H), 4.84 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J=12.6 Hz), 2.67-2.18 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.1 Hz). Masa medida [M+H]+ 479.3508. Masa calculada [M+H]+ 479.3519. d) (17a)-13-Etilo-11-metileno-17-[[(1-oxoundecilo)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (undecanoato de etonogestrel). 1H-NMR (CDCI3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs,1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J=14.8, 9.5 y 6.3 Hz), 2.73 (d, 1H, J=12.6 Hz), 2.68-2.18 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1.06 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.1 Hz). Masa medida [M+H]+ 493.3664. Masa calculada [M+Hf 493.3676. e) (17a)-13-Etilo-11-metileno-17-[[(1-oxododecilo)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (dodecanoato de etonogestrel). H-NMR (CDCI3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs,1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J=12.6 Hz), 2.65-2.18 (m), 2.64 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.20 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.1 Hz). Masa medida [M+H]+ 507.3829. Masa calculada [M+H]+ 507.3832. f) (17a)-13-Etilo-11 -metileno-17-[[(1 -oxotridecilo)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (tridecanoato de etonogestrel). 1H-NMR (CDCi3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs,1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.65-2.18 (m), 2.64 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.20 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.1 Hz). Masa medida [M+H]+ 521.4007. Masa calculada [M+H]+ 521.3989. g) (17a)-13-Etilo-11-metileno-17-[[(1-oxopentadecilo)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (pentadecanoato de etonogestrel). 1H-NMR (CDCI3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs,1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1.H, J=12.6 Hz), 2.65-2.19 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.20 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.1 Hz). Masa medida [ +H]+ 549.4278. Masa calculada [M+H]+ 549.4302. Estudios farmacocinéticos en el conejo Para la determinación del perfil fármaco cinética de los diferentes ésteres etonogestrel después de la aplicación parenteral, la aplicación i.m. en el modelo de ratón castrado se eligió en lugar de s. c. Brevemente, los conejos se inyectaron una vez (día 1 ) con ésteres etonogestrel indicados en 20 mg/kg en aceite de aráquida (con una concentración de 40 mg/ml). En el día 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 1 0, 1 2, 14, 21 , 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 y 1 33 se tomó sangre de la arteria del oído, en tubos conteniendo EDTA. Se preparó el plasma EDTA (1500g, 1 5 min) y se almacenó a -20°C. Con LC-MSMS , se determinó la cantidad de compuesto madre (etonogestrel) en estas muestras. El límite inferior de esta nueva prueba es 0.5 nmol/l, de 0-250 nmol/l, se obtuvo una curva lineal con una coeficiente de correlación de 0,9998. Como se muestra en la Figura 2a, etonogestrel por sí mismo/misma dio como resultado niveles de pico muy altos (200 nmol/l), los cuales disminuyeron ert 28 días a niveles de etonogestrel abajo de 1 nmol/l. Heptanoato de etonogestrel también proporcionó incremento a los niveles de pico iniciales de etonogestrel (120 nmol/l). Nonaoato de etonogestrel proporcionó niveles de pico inferiores y duración extendida, con niveles de suero de etonogestrel arriba de 1 nmol/l. Al compararse a los otros dos éteres en la Figura 2a, undecanoato de etonogestrel proporcionó el balance más óptimo entre los niveles de pico iniciales (máximos de 1 3 nmol/l después de ocho días) y la duración de acción (más de 92 días arriba de 1 nmol/l). Como se muestra en la Figura 2b, decanoato de etonogestrei proporcionó un nivel de pico inicial de 24 nmol/l después de 5 días, mientras que dodecanoato de etonogestre proporcionó un nivel de pico inicial de 9 nmol/l después de 8 días. Con tridecanoato de etonogestrel, no se observaron niveles iniciales de etonogestrel. De las Figuras 2a y 2b, se puede observar que los ésteres de etonogestrel preferentes son decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, y dodecanoato de etonogestrel. EJEMPLO 2-Cinética de dos ésteres MENT en conejos El perfil farmacocinético de undecanoato MENT y buciclato MENT se comparó con enantato de testosterona y undecanoato de testosterona. La Figura 3 muestra las estructuras químicas de estos ésteres andrógenos. Se preparó undecanoato Ment esencialmente como se describió en WO 99/67271 . Se preparó buciclato MENT como se describió en WO 99/67270. Enantato y undecanoato de testosterona se obtuvieron comercialmente de Diosynth, Oss, the Netherlands. Estudios farmacocinéticos en el conejo Para la determinación del perfil farmacocinético de los diferentes ésteres andrógenos después de la aplicación s.c , el modelo de conejo castrado se eligió como el modelo que es más similar a los humanos. Brevemente, los conejos fueron inyectados una vez (día 1 ) con ésteres andrógeno indicados en 20 mg/kg en aceite de aráquida (con una concentración de 1 00 mg/ml). En los días 2, 3, 4, 5, 8, 15, 22, 36, 44 y 58 se tomó sangre de la artería del oído, en tubos conteniendo EDTA. Se preparó el plasma EDTA (1 500g, 1 5 min) y se almacenó a 20°C. Con LC-MSMS, se determinó la cantidad de compuesto madré (testosterona o MENT) en estas muestras. El límite inferior de esta nueva prueba es 2 nmol/l, de 0-500 nmol/l, se obtuvo una curva lineal con un coeficiente de correlación de 0,9998. Como se muestra en la Figura 4, tanto con undecanoato MENT y buciclato MENT, se encontró un perfil farmacocinético de MENT liberado, el cual es similar al del undecanoato de testosterona de compuesto de referencia, cori respecto a la testosterona liberada. Enantato de testosterona dio como resultado un pico alto de testosterona 2 días después de la inyección. Por ello, en el conejo, con ambos ésteres MENT no se observó incremento inicial de MENT por un lado, y se observó una liberación prolongada de MENT por el otro lado, que sugiere comportamiento farmacocinética más óptimo que el enantato de testosterona estándar actual. En humanos, se obtuvo farmacocinética óptima con undecanoato de testosterona: liberación inicial baja y niveles de estado fijos de larga duración (Figura 5). Dado en conejos el perfil farmacocinética de los dos ésteres MENT fue muy similar al de undecanoato de testosterona (Figura 4), se espera farmacocinética óptima con ambos ésteres MENT en humanos.

EJEMPLO 3-Solubilidad v viscosidad de undecanoato MENT y undecanoato etonogestrel en diversos solventes Para determinar la solubilidad y viscosidad de undecanoato MENT y undecanoato de etonogestrel, se utilizaron cuatro diferentes solventes: • undecanoato de etilo • undecanoato de etilo + benzoato den bencilo al 50% • aceite de aráquida • aceite de aráquida + benzoato de bencilo al 50% Utilizando estos solventes, se prepararon las siguientes soluciones: • 100 mg/ml de undecanoato de etonogestrel en los diferentes solventes • 50 mg/ml de undecanoato de etonogestrel en los diferentes solventes • 200 mg/ml de undecanoato MENT en los diferentes solventes • 1 00 mg/ml de undecanoato MENT en los diferentes solventes · 50 mg/ml de undecanoato de etonogestrel + 100 mg/ml de undecanoato MENT en los diferentes solventes Los dos solventes combinados se prepararon mediante la adición de 50 gramos de undecanoato de etilo o aceite de aráquida a 50 gramos de benzoato de bencilo. El undecanoato de etilo + solución de benzoato de bencil al 50% se filtró en un filtro Durapore de 0.22 µp?, para obtener una solución incolora transparente. El aceite de aráquida + solución de benzoato de bencilo al 50% no se filtró. La solubilidad de los compuestos en los solventes se determinó visualmente. La viscosidad se determinó utilizando un DV- III moldeo Brookfield. La densidad de las soluciones se determinó utilizando un contador de densidad DA-100M Mettler Toledo. Tabla 1 : Apariencia, viscosidad y densidad de los solventes.

Las soluciones undecanoato de etilo, undecanoato de etilo + benzoato de bencilo al 50% y aceite de aráquida + benzoato de bencilo al 50% no necesitaron ser calentadas. Para disolver 200 mg/ml de undecanoato MENT en aceite de aráquida, fue necesario calentar a aproximadamente 50°C. Las concentraciones evaluadas fueron 100 mg/ml de undecanoato de etonogestrel, 200 mg/ml de undecanoato MENT y 50 mg/ml de undecanoato etonogestrel + 100 mg/ml de undecanoato de MENT, en los diferentes solventes. Los resultados de resumieron en la tabla 2.

Tabla 2: Apariencia, viscosidad y densidad de las soluciones finales La combinación de undecanoato de etonogestrel y undecanoato MENT, visualmente se disolvió en una concentración deseada de 50 mg/ml de undecanoato de etonogestrel y 100 mg/ml de undecanoato de ME NT en los cuatro solventes evaluados. Tanto undecanoato de etonogestrel como undecanoato ME NT, se pudieron disolver en dos veces la concentración deseada en los cuatro solventes eva luados. No ocurrió precipitación a temperatura ambiente cuando se disolvieron 50 mg/ml de undecanoato de etonogestrel y 1 00 mg/ml de undecanoato MENT, en los cuatro solventes. La viscosidad de undecanoato de etilo y undecanoato de etilo + benzoato de bencilo al 50% fue significativamente menor que la viscosidad del aceite de aráquida y aceite de aráqu ida + benzoato de bencilo al 50% . La viscosidad de la formulación deseada 50 mg/ml undecanoato de etonogestrel + 1 00 mg/ml de undecanoato MENT en los cuatro diferentes solventes, fue la más baja (4 cps) para la solución de undecanoato de etilo, seguido por el undecanoato de etilo + benzoato de bencilo al 50% (7 cps) y la solución de aceite de aráquida + benzoato de bencilo al 50% (39 cps). La viscosidad de la solución de aceite de a ráquida fue significativamente más alta que la viscosidad de las otras soluciones (1 00 cps). EJEMPLO 4-Acción farmacológica de ésteres etonogestrel en la hembra La acción farmacológica de ésteres etonogestrel en la hembra se evaluó para la actividad de supresión de testosterona endógena en el conejo como se describió en Wu, F. C., Bslasubramanian, R. , Mulders, T. M. and Coelingh-Bennik H.J., Oral progestogen combined with testosterona as a potential male contraceptive: additive effects between desogestrel and testosterona enanthate in suppression of spermatogenesis, pituitary-testicular axis, and lipid metabolism, J. Clin, Endocrino!. Metab 84 (1): 1 12-122, 1999. Brevemente, se monitoreará el efecto de una inyección sc/im de los diferentes ésteres de etonogestrel en testosterona de suero en el día 7 de conejos macho maduros. EJEMPLO 5-La acción farmacológica de ésteres etonogestrel en la hembra La acción farmacológica de ésteres etonogestrel en la hembra se evalúa en la prueba Clauberg clásica. Brevemente, los conejos hembra inmaduros, preparados con oestradiol por 8 días, se tratan una vez sc/im con los diferentes ésteres de etonogestrel (día 8 por la tarde). La autopsia se lleva a cabo en la tarde del día 1 3 y la actividad progestágenica se evalúa en secciones del uterino de acuerdo a McPhail et al., The assay of progestin. J. of Physiology, 1934, 83: 145-156. EJEMPLO 6-Administración sin aguja de aceite de aráouida en voluntarios humanos Se administró aceite de aráquida a través de un mecanismo sin aguja, y a través de aguja y jeringa, para comparar seis parámetros: (1 ) totalidad de la Inyección; (2) dolor de inyección; (3) sensación de inyección; (4) reacciones de situación local; (5) preferencia del sujeto; y (6) efectos adversos sistémicos. Se reclutaron cuarenta y ocho (48) hombres saludables de edades entre 1 8-70 para un experimento controlado de aguja, al azar, de etiqueta abierta. Los hombres se dividieron en cuatro grupos: Grupo 1 : inyección intramuscular con aceite de aráquida y alcohol de bencilo al 1 0% con una aguja y una jeringa IM (1 .5 pulgada, calibre de aguja 20) - más adelante llamado mecanismo A. Grupo 2: inyección subcutánea con aceite de aráquida y alcohol de bencilo al 10% con una aguja y una jeringa S. C. (1 .0 pulgada, calibre de aguja 20) - más adelante llamado mecanismo B. Grupo 3: inyección intramuscular con aceite de aráquida y alcohol de bencilo al 1 0% con el mecanismo sin aguja Medi-Jector Needle Free System ( J7) IM (resistencia de 100 Ib. , orificio de 0.014 (diferencial de presión) - más adelante llamado mecanismo C. Grupo 4: inyección subcutánea con aceite de aráquida y alcohol de bencilo al 10% con el mecanismo sin aguja Medi-Jector Needle Free System (MJ7) S.C. (resistencia de 85 Ib. , orificio 0.01 1 ) -más adelante llamado mecanismo D. Los hombres visitaron la clínica tres veces. Durante la primera visita, los hombres fueron instruidos para saber como auto inyectarse en dos sesiones con dos inyecciones, cada una separada por 2 horas. Cada sesión fue, ya sea con agujas S.C. o IM, o MediJector. Las inyecciones se hicieron al azar a muslos izquierdo o derecho y superior o inferior. La reacción de situación local (dolor, Comezón, enrojecimiento, hinchazón, magulladura y sensación) se evaluó inmediatamente después de cada inyección, y dos horas después de ello, y se llenó un cuestionario de preferencia del paciente. Durante la segunda visita, 24 horas después, se evaluaron la reacción de situación local y cualquier experiencia adversa. Durante la tercera visita, 5-7 días después, se evaluaron nuevamente las reacciones de situación local y experiencias adversas. Totalidad de inyección Para evaluar la totalidad de inyección , se utilizó la siguiente escala de proporción de penetración: (1 )-todo el aceite penetró la piel; (2S)-humedad mínima sobre la piel; (2)-la mayoría del aceite penetró la piel; (3)-alrededor de la mitad del aceite penetró la piel; (4)-muy poco del aceite penetró la piel. La Figura 6 muestra los resultados. La inyección más completa se alcanzó con la aguja IM y, después de ella, con el MediJector IM (mecanismo A y C, respectivamente). Dolor de Inyección Para evaluar el dolor, se utilizó una escala de dolor (Figura 7). La Figura 8 claramente muestra que el menos dolor se experimentó con el MediJector IM, y el ayor dolor con la Aguja IM. Sensación de Inyección Para evaluar la sensación de inyección, se utilizó una escala, como se presenta en la Figura 9. La Figura 1 0 muestra que ambos mecanismos MediJector causaron menos sensación de inyección.

Reacciones de Situación Local Para evaluar las reacciones de situación local, se utilizó la siguiente escala de evaluación de 4 puntos: O-sin reacción; 1 -poca reacción; 2-reacción moderada; 4-reacción severa. La Figura 1 1 muestra las reacciones de situación local después de 2 horas, la Figura 12 después de 24 horas y la Figura 13 después de 5-7 días. Preferencia del Sujeto El cuestionario de preferencia del paciente incluyó las siguientes preguntas: Pregunta 1 - En conjunto, encontré las inyecciones del mecanismo A, B, C, D -muy desagradables; -algo desagradables; -ligeramente desagradables; -difícilmente desagradables; -nada desagradables. Pregunta 2-Qué tan dispuesto estaría a que un doctor le tenga que poner una inyección con el mecanismo A, B, C, D -muy dispuesto; -algo dispuesto; -neutral; -algo indispuesto; muy indispuesto. Pregunta 3-Que tan dispuesto estaría de ponerse usted mismos una inyección con el mecanismo A, B, C, D -muy dispuesto; -algo dispuesto; -neutral; -algo indispuesto; muy indispuesto. Pregunta 4-¿Qué mecanismo estaría usted más dispuesto a utilizar para colocarse usted mismo inyecciones en casa? -Jeringa y Aguja IM (Mecanismo A); -Jeringa y Aguja S.C.

(Mecanismo B); -MediJector IM (Mecanismo C); MediJector S.C. (Mecanismo D). La Figura 14 muestra los resultados del cuestionario. Consecuencias Adversas Sistémicas Se reportaron en total 7 consecuencias adversas: 2 ampollas y 5 costras en el lugar de inyección. Todas las consecuencias fueron ligeras e involucraron a los cuatro mecanismos. Probablemente, las consecuencias estuvieron relacionadas al aceite. Conclusiones La prueba de arriba muestra que la administración S.C. de aceite tiene algún porcentaje de inyecciones húmedas. MediJectors S.C. e IM fueron significativamente menos dolorosos que las agujas. Estos también se consideraron más placenteros. Aunque los MediJectors tuvieron una mayor incidencia de reacciones de situación local (ligeras y clínicamente insignificantes), los sujetos tuvieron una preferencia significativa por MediJector sin aguja. Con el propósito de alcanzar una totalidad más alta de inyección con MediJecto IM, se puede incrementar la fuerza de resistencia. Otra posibilidad es el uso de un mecanismo de mini aguja.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Una formulación farmacéutica en la forma de una solución aceitosa para inyección a un sujeto, que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un progestógeno de larga actuación, y una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un andrógeno de larga actuación, disueltos en un medio aceitoso faramacéuticamente aceptable, en donde la inyección se administra por el sujeto por SÍ mismo COn Un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. 2. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque el progestógeno de larga actuación es un éster con una longitüd de cadena grasa de C7 a C1 5. 3. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizada porque el progeétógeno de larga actuación es un éster de un progestógeno elegido del grupo que consiste de etisterona, noretisterona (noretindrona), dimetisterona, noretinodrel, norgestrienona, linestrenol, etinodiol, (levo)norgestrel, desogestrel, gestodena, alilestrenol, etonogestrel y dienogest. 4. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque el andrógeno de larga actuación es un éster con una longitud de cadena grasa de C6 a C12. 5. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque el andrógeno de larga actuación es un éster de testosterona o un éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT). 6. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizada porque el éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) es undecanoato MENT. 7. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 3 , caracterizada el progestógeno de larga actuación es un éster de etonogestrel. 8. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 7 , caracterizada porque el éster de etonogestrel tiene una longitud de cadena grasa de C10 a C12. 9. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizada porque el éster de etonogestrel es undecanoato de etonogestrel. 1 0. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque el progestógeno de larga actuación es un éster de etonogestrel y el andrógeno de larga actuación es un éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT). 1 1 . Una formulación de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizada porque el éster de 7-alfa-metil- 9-nortestosterona (MENT) es undecanoato MENT y el éster de etonogestrel es undecanoato de etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel. 12. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque la inyección tiene lugar una vez por mes. 13. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque la inyección tiene lugar una vez por dos meses. 14. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque el medio aceitoso es aceite de aráquida. 15. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizada porque el medio aceitoso consiste de undecanoato de etilo. 16. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 1 1 , caracterizada porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 50-400 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 25-200 mg. 17. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 16, caracterizada porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 50-200 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 50-100 mg. 18. Una formulación de acuerdo a la reivindicación 17, caracterizada porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 100 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 50 mg. 19. Un uso de un progestógeno de larga actuación, y un andrógeno de larga actuación, disueltos en un medio aceitoso faramacéuticamente aceptable para la manufactura de una formulación farmacéutica inyectable para anticoncepción masculina, en donde la inyección se administra con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. 20. Un uso de acuerdo a la reivindicación 1 9, caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster con una longitud de cadena grasa de C7 a C 1 5. 21 . Un uso de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster de un progestógeno elegido del grupo que consiste de etisterona, noretisterona (noretindrona), dimetisterona, noretinodrel, norgestrienona, linestrenol, etinodiol, (levo)norgestrel, desogestrel, gestodena, alilestrenol, etonogestrel y dienogest. 22. Un uso de acuerdo a la reivindicación 19, caracterizado porque el andrógeno de larga actuación es un éster con una longitud de cadena grasa de C6 a C12. 23. Un uso de acuerdo a la reivindicación 22, caracterizado porque el andrógeno de larga actuación es un éster de testosterona o un éster de 7-alfa-metil-1 9-nortestosterona ( ENT). 24. Un uso de acuerdo a la reivindicación 23, caracterizado porque el éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) es undecanoato MENT. 25. Un uso de acuerdo a la reivindicación 21 , caracterizado el progestógeno de larga actuación es un éster de etonogestrel. 26. Un uso de acuerdo a la reivindicación 25, caracterizado porque el éster de etonogestrel tiene una longitud de cadena grasa de C 1 0 a C12. 27. Un uso de acuerdo a la reivindicación 26, caracterizado porque el éster de etonogestrel es undecanoato de etonogestrel. 28. Un uso de acuerdo a la reivindicación 1 9, caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster de etonogestrel y el andrógeno de larga actuación es un éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT). 29. Un uso de acuerdo a la reivindicación 28, caracterizado porque el éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) es undecanoato MENT y el éster de etonogestrel es undecanoato de etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel. 30. Un uso de acuerdo a la reivindicación 19, caracterizado porque la inyección tiene lugar una vez por mes. 31 . Un uso de acuerdo a la reivindicación 19, caracterizado porque la inyección tiene lugar una vez por dos meses. 32. Un uso de acuerdo a la reivindicación 19, caracterizado porque el medio aceitoso es aceite de aráquida. 33. Un uso de acuerdo a la reivindicación 19, caracterizado porque el medio aceitoso consiste de undecanoato de etilo. 34. Un uso de acuerdo a la reivindicación 19, caracterizado porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 50-400 mg , y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato de etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dedecanoato de etonogestrel es 25-200 mg. 35. Un uso de acuerdo a la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 50-200 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 50-1 00 mg. 36. Un uso de acuerdo a la reivindicación 35, caracterizado porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 1 00 mg , y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 50 mg . 37. Un cpnjunto de herramientas anticonceptivas masculinas para inyección que comprende un progestógeno de larga actuación y un andrógeno de larga actuación, disueltos en un medio aceitoso, en donde la inyección se administra por el sujeto por sí mismo con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. 38. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 37, caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster con una longitud de cadena grasa de C7 a C15. 39. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 38, caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster de un progestógeno elegido del grupo que consiste de etisterona, noretisterona (noretindrona), dimetisterona, noretinodrel, norgestrienona, linestrenol, etinodiol, (levo)norgestrel, desogestrel, gestodena, alilestrenol, etonogestrel y dienogest. 40. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 37, caracterizado porque el andrógeno de larga actuación es un éster con una longitud de cadena grasa de C6 a C1 2. 41 . Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 40, caracterizado porque el andrógeno de larga actuación es un éster de testosterona o un éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT). 42. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 41 , caracterizado porque el éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) es undecanoato MENT. 43. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 39, caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster de etonogestrel. 44. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 43, caracterizado porque el éster de etonogestrel tiene una longitud de cadena grasa de C10 a C12. 45. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 44, caracterizado porque el éster de etonogestrel es undecanoato de etonogestrel. 46. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 37, caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster de etonogestrel y el andrógeno de larga actuación es un éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT). 47. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 43, caracterizado porque el éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) es undecanoato MENT y el éster de etonogestrel es undecanoato de etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel. 48. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 37, caracterizado porque la inyección tiene lugar una vez por mes. 49. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 37, caracterizado porque la inyección tiene lugar una vez por dos meses. 50. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 37, caracterizado porque el medio aceitoso es aceite de aráquida. 51 . Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 37, caracterizado porque el medio aceitoso consiste de undecanoato de etilo. 52. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 37, caracterizado porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 50-400 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato de etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel es 25-200 mg. 53. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 52, caracterizado porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MEIMT es 50-200 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 50-1 00 mg. 54. Un conjunto de herramientas de acuerdo a la reivindicación 53, caracterizado porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 1 00 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 50 mg. 55. Un método de anticoncepción masculino, que comprende inyectar una solución que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un progestógeno de larga actuación y una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un andrógeno de larga actuación , disueltos en un medio aceitoso a un sujeto, en donde la inyección se administra por el sujeto por sí mismo con un mecanismo sin aguja, un mecanismo de mini aguja o una jeringa subcutánea pre cargada, y en donde el volumen inyectable de la solución es menos que 1 mililitro. 56. Un método de acuerdo a la reivindicación 55, caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster con una longitud de cadena grasa de C7 a C15. 57. Un método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster elegido del grupo que consiste de etisterona, noretisterona (noretindrona), dimetisterona, noretinodrel, norgestrienona, linestrenol, etinodiol, (levo)norgestrel, desogestrel, gestodena, alilestrenol, etonogestrel y dienogest. 58. Un método de acuerdo a la reivindicación 55, caracterizado porque el andrógeno de larga actuación es un éster con una longitud de cadena grasa de C6 a C12. 59. Un método de acuerdo a la reivindicación 56, caracterizado porque el andrógeno de larga actuación es un éster de testosterona o un éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT). 60. Un método de acuerdo a la reivindicación 57, caracterizado porque el éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) es undecanoato MENT. 61 . Un método de acuerdo a la reivindicación 57 , caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster de etonogestrel. 62. Un método de acuerdo a la reivindicación 61 , caracterizado porque el éster de etonogestrel tiene una longitud de cadena grasa de C10 a C12. 63. Un método de acuerdo a la reivindicación 62, caracterizado porque el éster de etonogestrel es undecanoato de etonogestrel. 64. Un método de acuerdo a la reivindicación 55, caracterizado porque el progestógeno de larga actuación es un éster de etonogestrel y el andrógeno de larga actuación es un éster de 7-alfa-metil-1 9-nortestosterona (MENT). 65. Un método de acuerdo a la reivindicación 64, caracterizado porque el éster de 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) es undecanoato MENT y el éster de etonogestrel es undecanoato de etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel. 66. Un método de acuerdo a la reivindicación 55, caracterizado porque la inyección tiene lugar una vez por mes. 67. Un método de acuerdo a la reivindicación 55, caracterizado porque la inyección tiene lugar una vez por dos meses. 68. Un método de acuerdo a la reivindicación 55, caracterizado porque el medio aceitoso es aceite de aráquida. 69. Un método de acuerdo a la reivindicación 55, caracterizado porque el medio aceitoso consiste de undecanoato de etilo. 70. Un método de acuerdo a la reivindicación 55, caracterizado porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 50-400 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato de etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel es 25-200 mg. 71 . Un método de acuerdo a la reivindicación 70, caracterizado porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 50-200 mg , y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 50-100 mg. 72. Un método de acuerdo a la reivindicación 71 , caracterizado porque la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato MENT es 1 00 mg, y la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de éster de etonogestrel es 50 mg.