JPH09510697A

JPH09510697A - １４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤

Info

Publication number: JPH09510697A
Application number: JP7519844A
Authority: JP
Inventors: リップラルフ; ギュンタークレメンス; リートルユッタ; トイバーウルリッヒ
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1994-01-27
Publication date: 1997-10-28
Also published as: WO1995020392A1; NO963128D0; FI962993A0; FI962993A; NO963128L; EP0741572A1; AU5971294A

Abstract

(57)【要約】経皮投与のための薬剤が記載されており、これは、場合により１種以上のゲスターゲンと組み合わされた１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤本発明は、経皮投与のための薬剤に関し、これは、場合により１種以上のゲスターゲンと組み合わされた１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有することを特徴とする。１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオールは、式：の物質である。これは、公知のように、非常に強いエストロゲン効果を有する薬物学的に有用な化合物である（国際公開ＷＯ８８／０１２７５号明細書）。さて、場合により１種以上のゲスターゲンと組み合わされた１４α，１７α− エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールは、非常に良好に、作用物質又は作用物質混合物の経皮投与のための薬剤の製造のために使用することができるということを発見した。経皮投与される薬剤の利点は公知のように、これは、一般に、その他の、例えば経口で投与される薬剤で可能であるよりも、より長い時間に渡り、作用物質の均等な遊離を可能にするということである。この特性は、一連の内分泌性疾患に、有利に利用することができる。しかし、水中に難溶性のステロイドホルモン、例えば、エストロゲンに関して、治療のために充分な皮膚を介する作用物質の透過性を保証する経皮システムを調製することは、一般的にかなり問題がある。さて、公知のステロイドホルモンを含有する経皮投与される薬剤では限定的にのみ可能であった（ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第１３７２７８号明細書及びヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第２７５７１６号明細書）治療に充分な非常に均等な、皮膚を介するステロイドホルモンの浸透速度の達成が、本発明の薬剤を用いると、意外にも可能であることを発見した。本発明の薬剤のために好適なゲスターゲンは、例えば、ノルエチステロン、レボノルゲストレル（Levonorgestrel）、ゲストーデン（Gestoden）、３−ケト− デソゲストレル（desogestrel）及びそれらのエステルである。本発明の組み合わせ製剤は、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールと並んで、有利に、１〜３殊に１〜２種のゲスターゲンを含有する。薬剤学的製剤の製造のために、作用物質又は作用物質混合物は、好適な揮発性溶剤及び／又は浸透促進剤中に溶かすか、又は懸濁させることができる。得られた溶液又は懸濁液に、慣用の助剤、例えば、マトリックス形成剤及び殺菌剤を添加することができ、かつ場合により、殺菌の後に、慣用の投与容器中に詰めることができる。しかし、他方で、これらの溶液又は懸濁液を、乳化剤及び水の添加下に更に加工して、ローション又は軟膏にすることもできる。場合により、噴射ガスの添加下に、慣用の投与容器中に詰めることができるスプレーを製造することもできる。好適な揮発性溶剤は、例えば、低級アルコール、ケトン又は低級カルボン酸エステル、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトン又は酢酸エチル、極性エーテル、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、例えば、シクロヘキサン又はベンジン又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン、トリクロルメタン、トリクロルトリフルオルエタン及びトリクロルフルオルメタンである。勿論、これらの溶剤の混合物も好適である。好適な浸透促進剤は、例えば、一価又は多価のアルコール、例えば、エタノール、１，２−プロパンジオール又はベンジルアルコール、８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び不飽和の脂肪族アルコール、例えば、ラウリルアルコール又はセチルアルコール、炭化水素、例えば鉱油、８〜１８個の炭素原子を有する飽和及び不飽和脂肪酸、例えばステアリン酸又はオレイン酸、２４個までの炭素原子を有する脂肪酸エステル又は２４個までの炭素原子を有するジカルボン酸ジエステルである。本発明の薬剤に好適な脂肪酸エステルは、例えば、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸及びパルミチン酸のもの、例えば、これらの酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓ−ブチルエステル、イソブチルエステル又はｔ−ブチルエステルである。特に有利なエステルは、ミリスチン酸のもの、例えば、そのメチルエステル及び殊に、そのイソプロピルエステルである。好適なジカルボン酸ジエステルは、例えば、ジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート及びジイソプロピルセバケートである。その他の浸透促進剤は、ホスファチジル誘導体、例えば、レシチン、テルペン、アミド、ケトン、尿素及びその誘導体又はエーテル、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。勿論、これらの浸透促進剤の混合物も、本発明の薬剤の製造のために好適である。作用物質又は作用物質混合物が、最適に溶剤中に溶ける又は懸濁される濃度は、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオールでは、通常、０．０１〜２５重量％である。ゲスターゲンの場合には、濃度は、勿論、使用される作用物質の種類及び目的の単位用量に依存しており、これは個別に、選択された本発明の薬剤の当業者に周知の予備実験、例えば、達成可能な作用物質の血漿濃度の測定により決定すべきである。一般に、この場合にも、本発明の薬剤中のエストロゲン０．０１〜２５重量％の作用物質濃度が充分である。１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールとゲスターゲンとの重量比は、組み合わせ製剤の場合に、５：１〜１：２０である。１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオールに関して治療上必要な経皮一日量は、最大２５０μｇであり；この場合、２５ｃｍ²のＴＴＳ−面積で、４２０ｎｇ／ｃｍ²／時の平均経皮流を必要とする。試験管内研究で、好適な処方を用いると、本発明の薬剤を用いてのそれを、約１０倍に上回らせることができることを確認することができた。作用物質又はその混合物を、経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）に導入すると、作用物質又は作用物質混合物の調節された配量を伴う非常に均一な投与を達成することができる。好適な経皮吸収治療システムは、通常、作用物質の経皮投与のために使用されるようなものである（Yie W．Chien： ”Transdermal Controlled Systemic Medications”，Marcel Dekker，Inc.，Ne w York and Basel，1987，Dr．Richard Baker：”Analysis of Transdermal Dru g Delivery Patents 1934 to 1984”及び”Analysis of Recent Transdermal De livery Patents，1984-1986 and Enhancers”Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025(415)328-2228）。例えば、ａ）非透過性上被層、１〜３つの、上被層に付着し、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、場合により、ゲスターゲン及び所望の場合には浸透促進剤を含有し、これらの成分に関して、透過性に自己接着するか、又は所望の場合には、浸透促進剤を含有する皮膚圧感接着剤で覆われているか又は囲まれたマトリックス層、剥離可能な保護層又はｂ）所望の場合には浸透促進剤を含有する圧感接着剤を備えた上被、１〜３つの（それぞれ）、圧感接着剤のふち部を覆わず、被覆により圧感接着剤に固定され、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、場合により、ゲスターゲン及び浸透促進剤を含有するマトリックス層及び剥離可能な保護層、又はｃ）非透過性上被層１〜３つの、上被層に接して又は上被層中に存在し、１４α，１７α−エタノエストラ−ｌ，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、場合により、ゲスターゲン及び所望の場合には浸透促進剤を含有する薬剤保留部、１〜３つのこれらの成分に関して透過性のポリマー層、透過性の場合により浸透促進剤を含有する皮膚圧感接着剤−層及び剥離可能な保護層からなるような経皮吸収治療システムを使用することができる。変法ａ）による経皮吸収治療システムは、簡単なマトリックスシステムである。例えば、円形、長円形又は長方形であってよく、かつ次のように製造することができる。好適な揮発性溶剤で１００重量％までに満たされる、作用物質又は作用物質混合物２５重量％まで、浸透促進剤０〜４０重量％、医学的に慣用の接着剤３０〜７０重量％の溶液又は懸濁液を、平らな非透過性上被層に塗布する。乾燥の後に、この層の上に、第２の、及び所望の場合には、更に後に第３の場合による作用物質、浸透促進剤及び接着剤を含有する層を施与し、かつ乾燥させる。次いで、このマトリックスシステムに、剥離可能な保護層を貼付する。システムの乾燥の後に、肌に接着しないか、又は充分には接着しない医学的に慣用のマトリックス形成剤を使用する場合には、このシステムを、剥離可能な保護層の施与の前に、なお、付加的に皮膚圧感接着剤で被覆する又は囲むことができる。好適な溶剤及び浸透促進剤は、例えば、既に記載のこような液体である。医学的に慣用の接着剤としては、例えばポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエン−コポリマー並びに天然又は合成のゴムが好適である。その他のマトリックス形成剤としては、セルロースエーテル、ポリビニル化合物又はケイ酸塩が、これに該当する。粘着性を高めるために、得られたマトリックスに、慣用の添加剤、例えば、接着性形成樹脂及び油を添加することができる。保護層としては、通常、経皮吸収治療システムで使用される全てのシートが好適である。このようなシートは、例えば、シリコーン処理をされているか、又はフルオロポリマー被覆されている。上被層としては、このシステムでは、例えば、ポリエチレン又はポリエステルからなり、任意に着色されているか、又は金属処理されている１０〜１００μｍの厚さのシートを使用することができる。この上に施与される薬剤層は、２０〜５００μｍの厚さを有するのが有利である。作用物質の施与を、５〜１００ｃｍ²の面積に渡り行うのが有利である。多層マトリックスシステムでは、例えば、非透過性上被層に施与されるマトリックス中に、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３，１７β−ジオール及び場合により、浸透促進剤を導入することができ、一方で、その下に存在する１つ以上の層は、エストロゲン及び場合により同様に、浸透促進剤を含有する。しかし、他方で、このような経皮システム中に、複数の作用物質含有マトリックスを並置することも可能である。変法Ｂによる経皮吸収治療マトリックスシステムは、例えば、同様に、円形、長円形又は長方形であってよく、次のように製造することができる。上被を、皮膚圧感接着剤で被覆する。次いで、この上に、それぞれのＴＴＳ毎に、非透過性被覆を備え、１４ａ，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、場合により、ゲスターゲン及び浸透促進剤を含有するマトリックス層の１〜３つの打ち抜かれた部分を張り付け、その際、上被が、皮膚の上に固定するために充分なふち及びその部分が複数である場合には、その間に充分な間を有するようにし、かつこれに、剥離可能な保護層を施す。このマトリックスシステムで使用される材料は、変法ａのものと同じものであってよい。変法ｃによる経皮吸収治療保留部システムは、例えば同様に、円形、長円系又は長方形であってよく、かつ次のように製造することができる；非透過性のシートを、熱及び／又は伸張により、１〜３つの０．１〜３ｍｌ容量の窪みが生じるように成形する。ここに、浸透促進剤を有する作用物質又は作用物質混合物１〜５０重量％を有する作用物質含有溶液又は懸濁液を満たす。作用物質含有溶液又は懸濁液は、１０重量％までのマトリックス形成剤で濃化されていてもよい。保留部の皮膚に対する上被として、その上に、透過性皮膚圧感接着剤層及び剥離可能な保護層を設置される溶着又は糊付けされる透過性ポリマー層を使用する。このシステムでは、前記の浸透促進剤を使用することができる。透過性ポリマー層は、例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン又はポリオレフィン化合物からなる厚さ２０〜２００μｍのシートを使用する。これらのポリマー層を変えることにより、作用物質又は作用物質混合物の拡散速度を、広い範囲で変動させることができる。接着剤及び保護層として、変法ａによる経皮吸収治療システムにおいて記載されたものと同様の材料が好適である。２つ又は３つの並置された作用物質含有マトリックス層又は薬剤保留部を有する経皮吸収治療システムを製造する際には、しばしば、一方に、１４α，１７α −エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを、かつ他方に、ゲスターゲンを導入するのが有利である。このような場合に、作用物質含有マトリックスシステム又は薬剤保留部は、種々異なる作用物質だけではなく、付加的に、なお種々異なる浸透促進剤を含有することもできる。変法ａ又はｂによるマトリックスシステムの場合には、それぞれ別の部分への作用物質の拡散を阻止するために、充分な各部分間の距離に配慮すべきである。変法ｃによる保留部システムの場合には、個々の作用物質の拡散流を、それぞれの必要性に合わせるために、個々の保留部に、それぞれ異なる透過性ポリマー層を備えることができる。本発明の経皮システムのその他の特徴を、添付された寸法的には正しくない図により詳述する。図１は、剥離可能な保護層の無い、変法ａによる簡単な円形のマトリックスシステムの断面を示している。これは、非透過性上被層１及び薬剤含有マトリックス層２からなる。図２は、剥離可能な保護層の無い、変法ｂによるマトリックスシステムの断面を示している。図３は、このシステムの上からの平面図を示している。このシステムは、圧感接着剤層４を備えている上被３からなる。この圧感接着剤層には、非透過性被覆５及び７により、２つの薬剤含有マトリックス層６及び８が固定されている。図４は、剥離可能な保護層の無い、変法ｃによる円形単室の保留部システムの断面を示している。これは、非透過性上被層９、薬剤保留部１０、透過性ポリマー層１１及び皮膚圧感接着剤層１２からなる。図５は、剥離可能な保護層の無い、変法ｃによる円形二室保留部システムの断面を示している。これは、非透過性上被層１３、２つの半円形薬剤保留部１４及び１５、透過性ポリマー層１６及び皮膚圧感接着剤層１７からなる。経皮吸収治療システムと並んで、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールの経皮投与のために、その他のガレヌス調合物も好適である。経皮投与のためのエマルジョンゲルは、例えば、作用物質又は作用物質混合物、浸透促進剤、乳化剤（その際、浸透促進剤の両親媒性伸介物質（Ambiphile Ve rtreter）を、乳化剤として使用することができる）及び場合によりマトリックス形成剤からなる。典型的な処方物は、作用物質又は作用物質混合物０．１〜２５重量％、乳化剤０〜１０重量％、マトリックス形成剤０〜５重量％、浸透促進剤０〜５０重量％及び１００重量％までにする水からなる。この薬剤を、慣用の方法で乳化させ、かつこれに、必要に応じて、慣用の酸化防止剤、保存剤等を添加する。例えば、作用物質又は作用物質混合物を、溶剤、例えば水、低級アルコール又はこれらの混合物中に、場合により、浸透促進剤の添加下に溶かすか又は懸濁させ、かつマトリックス形成剤で濃化させると、単相ゲルが得られる。このようなゲルの典型的な処方物は、作用物質又は作用物質混合物０．０１〜２５重量％、マトリックス形成剤１〜２０重量％、浸透促進剤０〜４０重量％及び１００重量％まで補完する溶剤を含有する。これらのゲルも、所望の場合には、酸化防止剤、保存剤等を含有することができる。典型的なスプレー処方物は、例えば、次のものである：作用物質又は作用物質混合物１〜２５重量％、マトリックス形成剤０〜２０重量％、浸透促進剤０〜６０重量％及び１００％まで補完する溶剤及び場合による噴射剤。圧力ガスパッキングを使用する場合には、推進剤は必要ない。経皮投与のための本発明の１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオール含有薬剤は、従来公知の例えば、高活性のエストロゲンを含有する経口により投与される薬剤と同様の疾患の治療のために使用することができる。更に、本発明の場合によりゲスターゲンを含有する製剤は、避妊のためにも使用することができる。本発明の薬剤は、比較的多い作用物質の配量を伴う長期治療を必要とする疾患の治療の際に、特に有利である。この場合、投与頻度は、かなり減少し、かつ主として均質な血漿濃度を達成することができる。更に、胃腸内副作用は予期されず、かつ最初の肝臓通過が回避されることは有利である。これらの利点は、本発明のゲスターゲン不含の単独治療薬を、特に有利なものにする。例えば、更年期障害、萎縮性膣炎、陰門萎縮症（Craurosis vulvae）の際のホルモン代理治療、エストロゲン依存性腫瘍の治療、骨粗鬆症予防又は−治療又は治療の際にエストロゲン置換を必要とするその他の疾患の治療のために。１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオールと逐次的に又は連続的に組み合わせたゲスターゲンの経皮使用は、更年期障害の治療、骨粗鬆症の予防、周期調整及び周期安定、経皮避妊及び組み合わされたエストロゲン／ゲスターゲン置換を必要とするその他の疾患の治療のために特に有利である。次の実施例で、本発明を詳述する。その際、次の市販品を使用した：厚さ０．０７４ｍｍのポリエステルシート（Skotchpak（登録商標）1009：製造者；３Ｍ）、ポリプロピレンシート（Celgard（登録商標）2500）：製造者；C elanese、ライナーシート Skotchpak（登録商標）1022及び1360：製造者；３Ｍ、Transferkleber 9871：製造者；３Ｍ、Sichello（登録商標）J6610-21タイプのポリアクリレート系接着剤：製造者;Henkel KG、Gelva（登録商標）７８８タイプのポリアクリレート系接着剤：製造者；Monsanto、X-7-2960タイプのシリコーン系接着剤：製造者;Dow Corning及びKlucel（登録商標）HXFタイプのヒドロキシプロピルセルロース：製造者；Hercules。例１ベンジン中のシリコーン系接着剤の５０％溶液６２．４ｇ中に、撹拌下に順次、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール０．８ｇ１，２プロパンジオール８．０ｇを導入する。揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物４０ｇ／ｍ²の均一な塗膜が生じるように、バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に施与する。引き続き、フルオルポリマー被覆されたポリエステル−ライナーで覆う。こうして得られたラミネートを、打ち抜き装置を用いて、１０ｃｍ²の面積の円形プラスターに分け、かつアルミニウムシート中に封入する。図１は、ポリエステル −ライナーの無いこのプラスターの断面を示している。このプラスターを、ライナーシートを剥がした後に、皮膚に貼る。含量の定量で、薬剤中０．０８ｍｇ／ｃｍ²の均質な作用物質分布が確認される。例２アセトン／ベンジン中のポリアクリルエステル−接着剤の５０％溶液１７０ｇ中に、順次、１４α，１７ａ−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール５．０ｇ及びイソプロピルミリステート１０．０ｇを、撹拌下に溶かす。揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物１００ｇ／ｍ²の均一な塗膜が生じるように、バッチの脱ガスの後に、この溶液を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナー−シートで覆う。こうして得られたラミネート、打ち抜き装置を用いて、面積１０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に封入する。このプラスターを、ライナー−シートを剥がした後に、皮膚に貼る。１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオールの含有率は、薬剤中０．５ｍｇ／ｃｍ²である。例３アセトン／ベンジン中のポリアクリルエステル−接着剤の５０％溶液１１２ｇに、順次、３−ケト−デソゲストレル３．５ｇ１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール３．５ｇ及び１−ドデカノール１０％を有する１，２−プロパンジオール７．０ｇを、撹拌下に溶かすか、もしくは懸濁させる。揮発性溶剤の除去の後に、固体施与物７０ｇ／ｍ²の均一な塗膜が生じるように、バッチの脱ガスの後に、この混合物を、被覆装置を用いて、ポリエステルシート上に施与する。引き続き、シリコーン処理された作用物質不含のライナーシートで覆う。こうして得られたラミネートを、打ち抜き装置を用いて、面積１０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、かつアルミニウムシート中に封入する。このプラスターを、ライナー−シートを剥がした後に、皮膚に貼る。３−ケト−デソゲストレル及び１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールの含有率は、均一で、それぞれ０．３５ｍｇ／ｃｍ²である。例４例１と同様に、図２及び３に記載の形状を有する２種の異なるセグメント様のマトリックスシステムを製造する。マトリックスシステムＩは、ポリエステルシート７を貼付された次の組成１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオー１．０ｍｇイソプロピルミリステート５．０ｍｇ及びアクリレート接着剤固体４４ｍｇのマトリックス層８からなり、かつ５ｃｍ²の面積を有する。マトリックスシステムＩＩは、ポリエステルシート５を貼付された次の組成ゲストーデン２．０ｍｇイソプロピルミリステート１０．０ｍｇ及びアクリレート接着剤固体８８ｍｇのマトリックス層６からなり、かつ１０ｃｍ²の面積を有する。両方のマトリックスシステムを、皮膚圧感接着剤で被覆された上被シート上に、図３に示されているように糊付けする。覆い、かつ打ち抜いた後に、図２及び３に示されたようなプラスターが生じる。例５直径７．４cmのポリエステルシートを、伸張及び熱により、面積１０ｃｍ²の円形の窪みが生じるように成形する。これを、ラウリン酸１０％を含有する１，２−プロパンジオール中のノルエチステロン−アセテー２．５ｍｇ及び１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール２．５ｍｇの懸濁液１ｍｌで満たす。ポリプロピレン−又はセルロースアセテートブチレート−シートを、縁で溶着する。単位時間当たりの圧力により、封止温度は、７０ ℃〜１００℃である。透過性ポリマー層上に、圧感接着シートを移す。このプラスターにライナーを貼付し、かつアルミニウムシート中に封入する。図４は、ライナーの無いこのようなプラスターの断面を示す。例６例５と同様に、ポリエステルシートを、２つの半円形の、仕切りによって相互に分けられているそれぞれ面積７．５ｃｍ²の窪みが生じるように成形する。保留部Ｉを、１，２−プロパンジオール中の１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール１．５ｍｇの懸濁液０．７５ｍｌで、かつ保留部ＩＩを、１，２−プロパンジオール中のレボノルゲストレル３．０ｍｇの懸濁液０．７５ｍｌで満たす。プラスターの更なる調製を、例５の記載と同様に行う。図５は、ライナーの無いこのようなプラスターの断面を示す。例７エタノール（９６容量％）又はイソプロパノール７６．７８ｇ中に、順次、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール０．２ｇゲストーデン０．０２ｇ１，２−プロパンジオール１０．０ｇ及びイソプロピルミリステート１０．０ｇを溶かす。次いで、この溶液に、ヒドロキシプロピルセルロース３ｇを添加し、かつこれから空気を除去する。２時間の膨化時間の後に、このゲルを３重の内部保護塗膜を有するアルミニウムチューブ中に詰める。含量測定によると、ゲル中の均質な作用物質分布が、理論値の９５〜１０５％の値で確認される。例８１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ β−ジオール２０．００ｇを、イソプロピルミリステート１０００ｇ中に溶かし、殺菌濾過し、かつ無菌条件下に、薬ビン（５ｍｌ）中に詰めた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウルリッヒトイバードイツ連邦共和国Ｄ−13359 ベルリンゾルディナーシュトラーセ 13

Claims

【特許請求の範囲】１．経皮投与のための薬剤において、場合により１種以上のゲスターゲンと組み合わされた１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３，１７β−ジオールを含有することを特徴とする、経皮投与のための薬剤。２．ゲスターゲンとして、ノルエチステロン、レボノルゲストレル、ゲストーデン、３−ケト−デソゲストレル又はこれらの化合物のエステルを使用する、請求項１に記載の経皮投与のための薬剤。３．薬剤が、経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）である、請求項１又は２に記載の経皮投与のための薬剤。４．経皮吸収治療システムが、ａ）非透過性上被層、１〜３つの、上被層に付着し、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、場合により、ゲスターゲン及び所望の場合には浸透促進剤を含有し、これらの成分に関して、透過性に自己接着するか、又は所望の場合に、浸透促進剤を含有する皮膚圧感接着剤で覆われているか又は囲まれたマトリックス層、剥離可能な保護層又はｂ）所望の場合には浸透促進剤を含有する圧感接着剤を備えた上被、１〜３つの（それぞれ）、圧感接着剤の縁部を覆わず、非透過性の被覆により圧感接着剤に固定され、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３，１７β−ジオール、場合により、ゲスターゲン及び浸透促進剤を含有するマトリックス層及び剥離可能な保護層、又はｃ）非透過性上被層１〜３つの、上被層に接して又は上被層中に存在し、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、場合により、ゲスターゲン及び所望の場合には浸透促進剤を含有する薬剤保留部、１〜３つのこれらの成分に関して透過性のポリマー層、場合により浸透促進剤を含有する透過性の皮膚圧感接着剤−層及び剥離可能な保護層からなる、請求項３に記載の経皮投与のための薬剤。５．１つの作用物質含有マトリックス層又は１つの薬剤保留部を有する、請求項４に記載の経皮投与のための薬剤。６．２〜３つの作用物質含有マトリックス層又は薬剤保留部を有する、請求項４に記載の経皮投与のための薬剤。７．作用物質含有マトリックス層又は薬剤保留部が、種々異なる作用物質を含有する、請求項６に記載の経皮投与のための薬剤。８．１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを、場合により１種以上のゲスターゲンと組み合わせて、作用物質又は作用物質混合物を経皮投与するための薬剤を製造するために使用すること。９．ゲスターゲンとして、ノルエチステロン、レボノルゲストレル、ゲストーデン、３−ケト−デソゲストレル又はこれらの化合物のエステルを使用する、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β− ジオールを、１種以上のゲスターゲンと組み合わせて、請求項８に記載の薬剤を製造するために使用すること。１０．薬剤が、経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）である、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを、場合により１種以上のゲスターゲンと組み合せて、請求項８又は９に記載の薬剤を製造するために使用すること。１１．薬剤が、請求項４から７のいずれかの記載による経皮吸収治療システムである、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを、場合により１種以上のゲスターゲンと組み合わせて、請求項１０に記載の薬剤を製造するために使用すること。１２．請求項１から７のいずれかに記載の経皮投与のためのゲスターゲン不含の薬剤を、更年期障害、萎縮性膣炎、陰門萎縮症のホルモン代理治療、エストロゲン依存性腫瘍の治療、骨粗鬆症予防又は−治療又は治療の際にエストロゲン置換を必要とするその他の疾患の治療のために使用すること。１３．請求項１から７のいずれかに記載の経皮投与のための薬剤を、場合により、ゲスターゲン含有薬剤と組み合わせて、更年期障害の治療、骨粗鬆症の予防、周期制御、周期安定、経皮避妊及び組み合わされたエストロゲン／ゲスターゲン置換を必要とするその他の疾患の治療のために使用すること。