JP3238389B2 - ゲストデン含有の経皮適用のための薬剤 - Google Patents

ゲストデン含有の経皮適用のための薬剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、場合によつては1個もしくは数個のエスト
ロゲン(Ostrogen)との組合せ物で、ゲストデンを含有
することを特徴とする、経皮適用(transdermale Appli
kation)のための薬剤に関する。

ゲストデン(13−エチル−17β−ヒドロキシ−18,19
−ジノル−17α−プレグナ−4,15−ジエン−3−オ
ン)、即ち式: で示される化合物は、周知のように、著しく強力なゲス
ターゲン作用を有し、かつエストロゲン作用性化合物と
の組合せ物で避妊作用のある経口適用すべき薬剤(フエ
モバン(Femovan ))の製造に使用される薬理作用を
有する物質である。

ところで、ゲストデンは、場合によつては1個もしく
は数個のエストロゲンとの組合せ物で、作用物質もしく
は作用物質混合物の経皮適用のための薬剤製造に著しく
良好に使用できることが、見い出された。

経皮適用すべき医薬品は、周知のように、通常別の方
法で、例えば経口適用すべき薬剤の場合に可能であるよ
りも、より長時間に亘つて作用物質がより均一に放出さ
れることを可能にするという利点を有する。この性質
は、一連の内分泌疾患に有利に十分に利用される。しか
し、水に難溶性のステロイドホルモン、例えばゲスター
ゲンにとつて、一般に、作用物質の治療に十分な皮膚へ
の浸透を保証する経皮系を製造することは、まさに問題
である。

治療に十分で著しく均一なステロイドホルモンの皮膚
浸透速度を達成することは、本発明による薬剤を用いた
場合に意外にも可能だということが、今回見い出され、
ステロイドホルモンを含有する経皮適用すべき公知の薬
剤の場合には、条件つきでのみ可能である(欧州特許出
願公開第137278号明細書及び同第275716号明細書)。

本発明による薬剤に適当なエストロゲンは、例えばエ
ストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジ
オール及びこれらのエステル(欧州特許出願公開第1635
96号明細書)、例えばエストラジオール−ジプロピオネ
ート、エストラジオール−ジヘキサノエート及びエスト
ラジオール−ジデカノエートである。本発明による組合
せ物調剤は、ゲストデンとともにとくに1〜3個、こと
に1〜2個のエストゲンを含有する。

薬物調剤の製造のために、作用物質又は作用物質混合
物は、適当な揮発性溶剤及び/又は浸透促進剤中で溶解
又は懸濁されることができる。得られた溶液又は懸濁液
は、常用の助剤、例えばマトリツクス形成剤及び殺菌剤
が混入され、かつ場合によつては滅菌後、常用の配量容
器(Dosier behltnisse)に注入されることができ
る。しかしさらに、他方では、この溶液又は懸濁液は乳
化剤及び水の混入下でローシヨン剤又は軟膏に後加工さ
れることも可能である。また、場合によつては噴射ガス
の添加下で、常用の配量容器中で充填できる噴霧剤を製
造することも可能である。

適当な揮発性溶剤は、例えばエタノール、イソプロパ
ノール、アセトンもしくはエチルアセテートのような低
級アルコール、ケトンもしくは低級カルボン酸エストテ
ル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、シクロ
ヘキサンもしくは石油ベンジンのような低級炭化水素又
はさらにジクロルメタン、トリクロルメタン、トリクロ
ルトリフルオロエタン及びトリクロルフルオロメタンの
ようなハロゲン化炭化水素である。これらの溶剤の混合
物もまた適当であることは、説明するまでもない。

適当な浸透促進剤は、例えば1,2−プロパンジオール
もしくはベンジルアルコールのようなアルコール、ラウ
リルアルコールもしくはセチルアルコールのような炭素
原子8〜18個を有する飽和脂肪アルコール及び不飽和脂
肪アルコール、鉱油のような炭化水素、ステアリン酸も
しくはオレイン酸のような炭素原子8〜18個を有する飽
和脂肪酸及び不飽和脂肪酸、 一般式: CH3−(CH2−COOR 〔式中、nは数8〜18を表わし、Rは炭素原子最大で6
個を有するアルキル基を表わす〕で示される脂肪酸エス
テル又は一般式: R′OCO(CH2mCOOR′ 〔式中、mは数4〜8を表わし、R′はそれぞれ炭素原
子最大で6個を有するアルキル基を表わす〕で示される
ジカルボン酸ジエステルである。本発明による薬剤に適
当である脂肪酸エステルは、例えばラウリン酸、ミリス
チン酸、ステアリン酸及びパルミチン酸のエステル、例
えばこれらの酸のメチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、第二ブチルエステル、イソブチルエステルである。
とくに有利なエステルは、ミリスチン酸のエステル、例
えばメチルエステル及び殊にイソプロピルエステルであ
る。適当なジカルボン酸ジエステルは、例えばアジピン
酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル及びセバシ
ン酸ジイソプロピルである。これらの浸透促進剤の混合
物もまた、本発明による薬剤の製造に適当であること
は、詳細に説明するまでもない。

作用物質及び作用物質混合物が最適に溶剤中に溶解又
は懸濁する濃度は、ゲストデンについては通常0.01〜25
重量%である。エストロゲンの場合、濃度は当然ながら
使用する作用物質の種類及び意図した一回量に依存し、
かつそれぞれの場合、当業者に周知の予備試験、例えば
作用物質を用いて達成しうる血漿濃度の測定によつて、
選択された本発明による薬剤において確認されなければ
ならない。通常、本明細書中でも作用物質濃度は、本発
明による薬剤中のエストロゲン0.01〜25重量%で十分で
あろう。ゲストデン対エストロゲンの重量比は、組合せ
物調剤の場合、5:1〜1:10である。

本発明の薬剤による経皮吸収速度の程度の測定は、例
えば放射標識されたステロイドホルモンを用いて行なう
ことができる。

無毛のマウスの腹部の、新しく調製し、皮下脂肪を除
去した皮膚を、補集液体としてpH7で等張圧の、ポリエ
チレングリコール−(MG400)溶液又は燐酸塩−緩衝溶
液を含有するフランツによる拡散セル(Franz Diffusio
nszelle)に固定する。さらに、テスト溶液2μを皮
膚上に滴下し、24時間後、48時間後及び72時間後に液体
−シンチレーシヨン計数によつて補集液体中に到達した
ステロイドホルモンの含有量を確認する。

ゲストデンの2重量%の溶液をミリスチン酸イソプロ
ピル中(試験A)及びパラフイン中(試験B)で試験し
た。

次の表1は、この試験で得られた結果を示す: さらに、ゲストデンは、放射標識されていない形で、1,
2−プロパンジオール中(試験C)又はミリスチン酸イ
ソプロピル中(試験D)に溶解して、更年期の女性にお
いて十分な経皮吸収があることを示すことができる。

相応する賦形剤各200μ中に溶解させ、48時間の
間、皮膚表面積10cm2上に適用させて、ゲストデン0.4mg
を試験した。

次の表2は、この試験で得られた結果を示す: 作用物質又は混合物を経皮治療系(TTS)中に包埋する
場合、作用物質又は作用物質混合物の量を調整すること
により、さらに均一な適用を達成することができる。適
当な経皮治療系は、作用物質の経皮適用に常用されるも
のである(Yie W.Chien:“Transdermal Controlled Sys
temic Medications",Marcel Dekker,Inc.,New York and
Basel,1987,Dr.Richard Baker:“Analysis of Transde
rmal Drug Delivery Patents 1934 to 1984"及び“Anal
ysis of Recent Transdermal Delivery Patents,1984−
1986 and Enhancers"Membrane Technology & Reserch
1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025(415)328
−2228)。

このように、例えば次のものから成る経皮治療系を使
用できる: a) 不浸透性被覆層、 被覆層に接着し、ゲストデン、場合によつてはエスト
ロゲン及び必要に応じて浸透促進剤を含有し、これらの
成分に対して浸透性で、自己接着性であるかもしくは、
同様に浸透促進剤を含有できる皮膚接着剤(Hauthaftkl
eber)によつて被覆されているか若しくは包囲されてい
る医薬品層並びに 剥離可能な保護層又は b) 不浸透性被覆層、 被覆層に接してか若しくはその中に存在し、ゲストデ
ン、場合によつてはエストロゲン及び必要に応じて浸透
促進剤を含有する医薬品の溜め(Arzneimittelreservoi
r)、 これらの成分に対して浸透性であるポリマー層、浸透性
で場合によつては浸透促進剤を含有する皮膚接着剤層並
びに 剥離可能な保護層。

変種aによる経皮治療系は、簡単なマトリツクス系で
ある。これは、例えば次のようにして製造できる。

作用物質もしくは作用物質混合物1〜25重量%、浸透
促進剤0〜40重量%、医学的に常用の接着剤30〜70重量
%を有し、かつ適当な揮発性溶剤によつて100重量%ま
で補充した溶液又は懸濁液を平面状の不浸透性被覆層上
に塗布し、乾燥後、これに剥離可能な保護層を備え付け
る。

医薬的に常用で、系の乾燥後に皮膚に対して接着しな
いかもしくは不充分にしか接着しないマトリツクス形成
剤を使用する場合、系は、剥離可能な保護層の施与前に
なお付加的に皮膚接着剤で被覆することができるかもし
くは包囲することができる。

適当な溶剤及び浸透促進剤は、例えば既述した種類の
液体である。医学的に常用の接着剤として、例えばポリ
アクリル酸エステル、シリコーン、ポリウレタン並びに
天然ゴムもしくは合成ゴムが適当である。他のマトリツ
クス形成剤としてセルロースエーテル、ポリビニル化合
物又はシリケートが考慮される。

保護層として、経皮治療系の場合に常用されている全
てのフイルムが適当である。このようなフイルムは、例
えば珪素化されているか又はフルオルポリマー被覆され
ている。

被覆層として、この系の場合、例えばポリエチレンも
しくはポリエステルからの厚さ10〜100μmのフイルム
を選択的に着色もしくは金属化して使用することができ
る。この上に塗布された医薬品層は、有利には厚さ20〜
500μmを有する。作用物質の放出は、有利には面積5
〜100cm2に亘つて行なわれる。

変種bによる経皮治療系は、例えば次のように製造で
きる。

不浸透性フイルムを加熱及び/又は引張りにより、容
量0.1〜3mlの膨らみが生じるように変形する。この膨ら
みを、浸透促進剤中に作用物質もしくは作用物質混合物
1〜50重量%含有の溶液又は懸濁液で充填する。作用物
質含有の溶液又は懸濁液は10重量%までのマトリツクス
形成剤で濃厚にすることもできる。

溜めの皮膚に対する被覆として、溶接もしくは接着さ
れた浸透性ポリマー層は使用され、この上に浸透性皮膚
接着剤層及び剥離可能な保護層が取付けられる。

この系の場合、前記の浸透促進剤を使用することがで
きる。浸透性ポリマー層として、例えばセルロースエス
テル、セルロースエーテル、シリコーン又はポリオレフ
イン化合物からの厚さ20〜200μmのフイルムが使用さ
れる。このポリマー層を変えることによつて、作用物質
もしくは作用物質混合物の拡散速度は広い範囲内で変化
することができる。

接着剤及び保護層として、変種aによる経皮治療系の
場合に記載したものと同じ物質が適当である。

このように、種々のパラメーターを簡単に変化させる
ことによつて、作用物質もしくは作用物質混合物の種々
の放出速度を有する経皮治療系が製造され、これらの系
は保存のため、例えばアルミニウムフオイルで包装され
ることができる。

経皮適用のための本発明による薬剤は、ローシヨン
剤、軟膏としてか又は噴霧剤として調製されていてもよ
いことは既に述べた。この種の調剤は、閉塞されないこ
とが望ましい場合に有利である。

経皮適用のためのエマルシヨンゲル(Emulsionsgel)
は、例えば作用物質もしくは作用物質混合物、浸透促進
剤、乳化剤(この場合、浸透促進剤の親油−親水性(am
biphile)の代表例は乳化剤として使用することができ
る)及び場合によつてはマトリツクス形成剤を成分とす
る。典型的な処方による調剤は、作用物質もしくは作用
物質混合物0.1〜25重量%、乳化剤0〜10重量%、マト
リツクス形成剤0〜5重量%、浸透促進剤0〜50重量%
及び100重量%になるまでの水を成分とする。薬剤は常
法で乳化し、かつ必要に応じて常用の酸化防止剤、保存
剤(Konservierungsstoffe)等が添加される。

単相のゲルを得るのは、例えば作用物質もしくは作用
物質混合物を溶剤、例えば水、低級アルコールもしくは
これらの混合物中に浸透促進剤の添加下に場合によつて
は溶解するか又は懸濁させ、かつマトリツクス形成剤に
より濃稠化することによる。

このようなゲルに典型的な処方による調剤は、作用物
質もしくは作用物質混合物0.01〜25重量%、マトリツク
ス形成剤1〜20重量%、浸透促進剤0〜40重量%を含有
し、溶剤で100重量%になるまで補充されている。

また、このゲルは、必要に応じて酸化防止剤、保存剤
等を含有していてもよい。

噴霧剤の典型的な処方による調剤の成分は、例えば次
の通りである: 作用物質もしくは作用物質混合物1〜25重量%、マト
リツクス形成剤0〜20重量%、浸透促進剤0〜60重量%
並びに100重量%になるまで補充した溶剤及び場合によ
つては噴射剤。圧縮ガス包装(Druck−gaspackungen)
を使用した場合、噴射剤は使用せずともよい。

経皮適用のためのゲストデン含有の本発明による薬剤
は、例えば経口適用すべき既知の薬剤が高い作用性のあ
るゲスターゲンを含有している場合と同様の疾患の治療
に使用することができる。その上さらに、本発明によ
る、場合によつてはエストロゲン含有の調剤は、避妊に
使用することもできる。本発明による薬剤がとくに有利
であるのは、作用物質の比較的高い投与量を伴つた長期
治療を必要とする疾患の治療の場合である。本発明で
は、適用頻度を著しく減少させることができ、著しく均
一な血漿濃度を達成することができる。さらに有利なこ
とに、胃腸への副作用を心配する必要がなく、エストロ
ゲン含有の組合せ物調剤の場合に第一の肝臓経路(die
erste Leberpassage)が回避され、かつエストロゲンの
投与量を減らすことができる。

これらの利点によつて、本発明の単一治療薬(Monoth
erapeutika)は、例えば子宮内膜症、ゲスターゲン依存
性の腫瘍、良性の胸部疾患又は月経前期症候群の治療に
とりわけ適当であると思われる。

ゲストデンとの順次もしくは連続的の組合せ物でのエ
ストロゲンの経皮使用は、例えば更年期障害の治療、骨
粗鬆症の予防、月経周期調節(Zyklusregulierung)及
び月経周期安定化(Zyklusstabilisation)に対してと
りわけ有利である。

次に、実施例につき本発明を詳説する。例中、次の市
販品が使用された: 製造業者スリーエム(3M)社の厚さ0.074mmのポリエ
ステルフイルム(スコツチパツク(Skotch Pak )100
9);製造業者セラニーズ(Celanese)社のポリプロピ
レンフイルム(セルガード(Celgard )2500)、製造
業者スリーエム社のライナーフイルム(Liner−folie)
スコツチパツク(Skotch Pak )1022及び1360;製造業
者スリーエム社のトランスフアー接着剤(Transferkleb
er)9871、製造業者ヘンケル社(Henkel KG)のシケロ
(Sichello )J6610−21型のポリアクリル酸エステル
接着剤(Polyacrylester Kleber)、製造業者ダウ コ
ーニング(Dow Corning)社のX−7−2960型のシリコ
ーン接着剤及び製造業者ヘルクレス(Hercules)社のク
ルセル(Klucel )HXF型のヒドロキシプロピルセルロ
ース。

例 1 石油ベンジン中のシリコーン接着剤の50%の溶液62.4
g中に、順次に、 ゲストデン0.8g及び 1,2−プロパンジオール8.0gを 攪拌下で溶解ないしは懸濁させる(接着剤が混濁してい
るため、完全な溶液が出現したかどうかは明確には決定
し難い)。配合物のガス抜き後、溶液/懸濁液を被覆装
置によつてポリエステルフイルム上に次のような方法で
塗布する、即ち、揮発性溶剤の除去後、固体塗布量40g/
m2の均一な被膜が生じる。引続き、フルオルポリマー被
覆されたポリエステル−ライナーを貼合せる。このよう
にして得られたラミネートを打抜装置で面積10cm2の各
硬膏に分割し、かつアルミニウムフオイルで包装する。
硬膏は、ライナーフイルムを剥した後、皮膚に接着す
る。

含有量測定の結果、平均0.08mg/cm2の均一な作用物質
分布が得られた。さらに、硬膏は、32℃で30時間に亘る
水中での試験管内放出挙動により特性決定される。典型
的なマトリツクス放出曲線から直線化によつてゲストデ
ンの放出速度0.4μg/cm2/時間が算出される。

例 2 アセトン/石油ベンジン中のポリアクリル酸エステル
接着剤の50%の溶液170g中に、順次に ゲストデン5.0g及び ミリスチン酸イソプロピル10.0gを 攪拌下で溶解ないしは懸濁させる。配合物のガス抜き
後、溶液/懸濁液を被覆装置によつてポリエステルフイ
ルム上に次のような方法で塗布する、即ち、揮発性溶剤
の除去後、固体塗布量100g/m2の均一な被膜が生じる。
引続き、作用物質を含有しない珪素化ライナーフイルム
を貼合せる。このようにして得られたラミネートを打抜
装置で面積10cm2の各硬膏に分割し、かつアルミニウム
フオイルで包装する。硬膏は、ライナーフイルムを剥し
た後、皮膚に接着する。

ゲストデンの含有量は、平均0.5mg/cm2である。ゲス
トデンの平均放出速度は、0.3μg/cm2/時間である。

例 3 アセトン/石油ベンジン中のポリアクリル酸エステル
接着剤の50%の溶液112gに、順次に エストラジオール3.5g ゲストデン3.5g及び 1−ドデカノール10%を含有する1,2−プロパンジオ
ール7.0gを 攪拌下で溶解ないしは懸濁させる。配合物のガス抜き
後、溶液/懸濁液を被覆装置でポリエステルフイルム上
に次のような方法で塗布する、即ち、揮発性溶剤の除去
後、固体塗布量70g/m2の均一な被膜が生じる。引続き、
作用物質を含有しない珪素化ライナーフイルムを貼合せ
る。このようにして得られたラミネートを打抜装置で面
積10cm2の各硬膏に分割し、かつアルミニウムフオイル
で包装する。硬膏は、ライナーフイルムを剥した後、皮
膚に接着する。

エストラジオール及びゲストデンの含有量は、等しく
それぞれ0.35mg/cm2である。

この硬膏から、水32℃中での試験管内テストで48時間
の範囲内でエストラジオールについて高い放出速度0.6
μg/cm2/時間が達成され、これは0.4μg/cm2/時間の値
であるゲストデンの場合よりも高い放出速度である。

例 4 直径7.4cmのポリエステルフイルムを引張り及び加熱
によつて、面積10cm2の丸い膨らみが生じるように変形
させる。この膨らみを、ラウリン酸10%含有の1,2−プ
ロパンジオール中の エストラジオール2.5mg及び ゲストデン2.5mg の懸濁液1mlで充填する。これにポリプロピレン−もし
くはセルロースアセテートブチレート−フイルムを縁に
沿つて溶接する。単位時間当りの圧力に応じてヒートシ
ール温度は、70℃〜100℃の範囲内にある。浸透性ポリ
マー層上に接着剤フイルムを載せる。硬膏にライナーを
備え、これをアルミニウムフオイルで包装する。

この硬膏から、32℃で水中の、両作用物質ともに等し
い試験管内放出速度を0.02〜0.08μg/cm2/時間の範囲内
で達成する。

例 5 エタノール(96容量%)又はイソプロパノール76.78g
中に、順次 エストラジオール0.2g ゲストデン 0.02g 1,2−プロパンジオール10.0g及び ミリスチン酸イソプロピル10.0gを 溶解させる。さらに、この溶液にヒドロキシプロピルセ
ルロース3gを添加し、この溶液から空気を除去する。2
時間の膨潤時間の後、ゲルを内部保護ラツカー塗布を3
回施したアルミニウムチユーブに充填する。

含有量測定の結果、目標値の95%〜105%の値を有す
る、ゲル中での均一な作用物質分布を得る。

例 6 ゲストデン20,00gをミリスチン酸イソプロピル1000g
中に溶解させ、滅菌濾過し、かつ無菌条件下で薬瓶に5m
lずつ詰める。

フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 19/10 A61P 19/10 (72)発明者 シユミツト‐ゴルヴイツツエル,カリン ドイツ連邦共和国 D‐1000 ベルリン 39 アム ザントヴエルダー 36 (72)発明者 リートル,ユツタ ドイツ連邦共和国 D‐1000 ベルリン 12 フリートベルクシユトラーセ 21 (72)発明者 タツク,ヨハネス‐ヴイルヘルム ドイツ連邦共和国 D‐1000 ベルリン 20 タルザンダーヴエーク 42 (56)参考文献 特開 昭56−110699(JP,A) 特開 昭63−258817(JP,A) 特開 昭63−258818(JP,A) 特開 昭63−259919(JP,A) 特表 昭64−500431(JP,A) 欧州特許出願公開275716(EP,A 1) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/565 A61K 9/70 A61P 5/30 A61P 5/34 A61P 15/12 CA(STN)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】作用物質としてのゲストデン単独又はゲス
    トデンと1個以上のエストロゲンとの組合せ物及び経皮
    適用のための製剤学的に許容可能な担体を含有している
    経皮適用のための薬剤において、前記の製剤学的に許容
    可能な担体中に溶解又は懸濁するゲストデンの濃度が0.
    01〜25重量%でありかつ、組合せ物の場合、前記の製剤
    学的に許容可能な担体中に溶解又は懸濁するエストロゲ
    ンの濃度が0.01〜25重量%であることを特徴とする、経
    皮適用のための薬剤。
  2. 【請求項2】エストロゲンとしてエストラジオール、エ
    ストリオール、17α−エチニルエストラジオール又はこ
    れらの化合物のエステルが使用されている、請求項1記
    載の経皮適用のための薬剤。
  3. 【請求項3】薬剤が経皮治療系(TTS)である請求項1
    又は2記載の経皮適用のための薬剤。
  4. 【請求項4】経皮治療系が、 a) 不浸透性被覆層、 被覆層に接着し、作用物質としてゲストデン単独又はゲ
    ストデンと1個以上のエストロゲンとの組合せ物を含有
    し、これらの成分に対して浸透性で、自己接着性である
    か若しくは皮膚接着剤によって被覆されているか若しく
    は包囲されている医薬品層並びに 剥離可能な保護層、又は b) 不浸透性被覆層、 被覆層に接してか若しくはその中に存在し、作用物質と
    してゲストデン単独又はゲストデンと1個以上のエスト
    ロゲンとの組合せ物を含有する医薬品の溜め、 これらの成分に対して浸透性であるポリマー層、 浸透性である皮膚接着剤層並びに 剥離可能な保護層 から成る請求項3記載の経皮適用のための薬剤。
  5. 【請求項5】作用物質としてゲストデン単独を含有する
    請求項1から4までのいずれか1項に記載の経皮適用の
    ための子宮内膜症の治療のための薬剤。
  6. 【請求項6】作用物質としてゲストデン単独を含有する
    請求項1から4までのいずれか1項に記載の経皮適用の
    ためのゲスターゲン依存性の腫瘍の治療のための薬剤。
  7. 【請求項7】作用物質としてゲストデン単独を含有する
    請求項1から4までのいずれか1項に記載の経皮適用の
    ための月経前期症候群の治療のための薬剤。
  8. 【請求項8】作用物質としてゲストデン単独又はゲスト
    デンと1個以上のエストロゲンとの組合せ物を含有する
    請求項1から4までのいずれか1項に記載の経皮適用の
    ための更年期障害の治療のための薬剤。
  9. 【請求項9】作用物質としてゲストデン単独又はゲスト
    デンと1個以上のエストロゲンとの組合せ物を含有する
    請求項1から4までのいずれか1項に記載の経皮適用の
    ための骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤。
  10. 【請求項10】作用物質としてゲストデン単独又はゲス
    トデンと1個以上のエストロゲンとの組合せ物を含有す
    る請求項1から4までのいずれか1項に記載の経皮適用
    のための月経周期調節及び月経周期安定化のための薬
    剤。
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