FI83087C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara estriol-3,17-diestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara estriol-3,17-diestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83087C FI83087C FI851826A FI851826A FI83087C FI 83087 C FI83087 C FI 83087C FI 851826 A FI851826 A FI 851826A FI 851826 A FI851826 A FI 851826A FI 83087 C FI83087 C FI 83087C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- estriol
- estratrien
- prepared
- tert
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 8
- 150000002166 estriols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 abstract description 29
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 abstract description 27
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- -1 aromatic monocarboxylic acid Chemical class 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONMZMZJEZHMWQL-REUUDLSRSA-N Estriol tripropionate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 ONMZMZJEZHMWQL-REUUDLSRSA-N 0.000 description 3
- ONMZMZJEZHMWQL-UHFFFAOYSA-N Estriol tripropionate Natural products C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2C2C1C1CC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1(C)CC2 ONMZMZJEZHMWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-AOXRCQJJSA-N (8r,9s,13s,14s,16r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,16,17-triol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-AOXRCQJJSA-N 0.000 description 1
- WMVZUFSXLSEZBX-FXXCCUJSSA-N (8s,9s,13r,14s,16r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-16-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)C[C@@]1(C)CC2 WMVZUFSXLSEZBX-FXXCCUJSSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- APTGJECXMIKIET-WOSSHHRXSA-N Norethindrone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 APTGJECXMIKIET-WOSSHHRXSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QKLDCEYHDKPVDK-PRIYMHJNSA-N [(8r,9s,13s,14s,16r,17r)-16-hydroxy-13-methyl-3-propanoyloxy-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 QKLDCEYHDKPVDK-PRIYMHJNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003836 estriol succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005644 metestrus Effects 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002082 norethindrone enanthate Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N tribenzyl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Si](CC=1C=CC=CC=1)(Cl)CC1=CC=CC=C1 UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
1 83037
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estrio- 11-3,17-diesterien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kaavan I mukaisten estrioli-3,17-diesterien valmistamiseksi,
O
n
O-C-R
rrV‘ 10 1^1 I (i)
° I II
il Jk vl R-C-0 jossa R tarkoittaa alifaattisen, sykloalifaattis-alifaat-15 tisen tai aromaattisen monokarboksyylihapon tähdettä, jossa hapossa on 2 - 10 hiiliatomia.
Estrioli, kemialliselta nimeltään l,3,5(10)-estra-trieeni-3,16a,17B-trioli, on eräs merkittävä luonnon estrogeeni .
20 Estriolia käytetään myös valmisteissa vaikuttavana aineosana estrogeenin korvaamiseksi estrogeenin puutostiloissa, esimerkiksi naisilla vaihdevuosien jälkeisenä aikana.
Koska estrioli poistuu kehosta nopeasti, sitä täy-25 tyy antaa lyhyin väliajoin (1-3 kertaa päivässä).
Kirjallisuudesta tunnetaan myös eräitä estriolin estereitä, esimerkiksi estrioli-triesteri, 16,17-diesteri ja 16-monoesteri [julkaisu Chem. Pharm. Bull. 11 (1963), ss. 510 - 514]; lisäksi 3-asetaatti, 3,16-diasetaatti ja 30 16,17-diasetaatti [julkaisu Acta Chem. Scand. 22 (1968), s. 254].
Fl-patenttijulkaisussa 34 361 kuvataan estriolitri-estereitä, joista periaatteessa voisi syntyä estriolin 3,17-diestereitä, joissa on hydroksiryhmä 16-asemassa, 35 Estriolitriestereiden heikolla hydrolyysillä ei kuitenkaan 2 83037 voida valmistaa 3,17-diestereitä, koska syntynyt 3-hydrok-sidiesterin fenolaattianioni on mesomeriastabiloitu.
GB-patenttijulkaisussa 1 006 802 kuvataan estrioli-tripropionaattia ja sen käyttöä estriolin esiasteena.
5 Lukuunottamatta estriolisukkinaattia, jota täytyy antaa kolmesti päivässä, ei estrioliestereitä ole käytetty lääketieteellisesti.
Tähän asti tuntemattomat estriolin monokarboksyyli-happojen, joissa on 2 - 10 hiiliatomia, kanssa muodostamat 10 3,176-diesterit ovat estriolia parempia estrogeenivaiku- tuksen voimakkuudessa ja kestossa.
Kaavan I mukaiset esteriryhmät R ovat etupäässä samanlaisia ja ne ovat peräisin alifaattisesta, sykloali-faattis-alifaattisesta tai aromaattisesta monokarboksyyli-15 haposta. Edullisia esteriryhmiä R ovat ryhmät, jotka on johdettu seuraavista hapoista: etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, pivaliinihappo, valeriaanahappo, kapronihappo, enantiinihappo, oktaani- ja dekaanihappo, sekä lisäksi β-syklopentyylipropionihappo ja bentsoehap-20 po.
Uusien estrioliesterien estrogeeniaktiviteetti ja kesto-ominaisuudet määriteltiin vertailemalla estrioliin (Ej) modifioidussa kohdun kasvukokeessa Rubin'in mukaan rotilla, joilta munasarjat oli poistettu [Endocrinology 49 - 25 (1951), ss. 429 - 439].
Täysikasvuisia rottia, joilta munasarjat oli poistettu ja jotka painoivat noin 150 g ja joita käytettiin 6 eläintä annosryhmää kohti, käsiteltiin kerran käyttämällä kulloinkin tutkittavaa yhdistettä, vastaavasti vertailua!-30 netta (estrioli). Aineen antopäivä merkittiin kokeen ensimmäiseksi päiväksi (di). Aineet liuotettiin bentsyyli-bentsoaatin ja risiiniöljyn seokseen (4:6), ja päiväannos, jonka tilavuus oli 0,2 ml, annettiin subkutaanisesti (s.c.). Vertailuryhmälle annettiin vain 0,2 ml liuotinta. 35 Vaikuttavat estrogeenit aiheuttivat rotille, joilta munasarjat on poistettu, tyypillisiä muutoksia emättimen 3 83037 epiteelissä. Seurauksena oli voimakasta emättimen epiteelin lisäkasvua ja pintasolukerrosten sarveistumista. Emättimestä otettiin kerran päivässä näyte pyyhkäisemällä. Pyyhkäisynäytteet arvosteltiin soluopillisesti. Erotettiin 5 seuraavat vaihetilat: 1 = diestrus (leukosyyttejä ja tumallisia epiteelisoluja) 2 = proestrus (tumallisia epiteelisoluja) 3 = estrus (tumattomia sarveisainekokkareita) 4 = metestrus (tumattomia sarveisainekokkareita, leuko- 10 syyttejä epiteelisoluja)
Estrogeenivaikutuksen kestoajan määrittämiseksi emättimessä määritettiin se aika päivissä, jonka ajan estrus (kiima) kesti.
Taulukosta 1 on nähtävissä, että estriolin (E3) an-15 tamisen jälkeen eläimet olivat kiimassa 1 päivän; sen jälkeen, kun eläimille oli annettu ekvimolaariset määrät E3-dipropionaattia, E3-dibutyraattia, E3-di-isobutyraattia, E3-divalerianaattia ja E3-diheksanoaattia, kiima jatkui 8, 16, 23, 28 ja vastaavasti 27 päivää.
20
Taulukko 1
Estrogeenivaikutuksen kestoaika emättimessä sen jälkeen, kun oli annettu kertainjektiona (s.c.) estriolia (E3), vas-25 taavasti kulloinkin kertainjektiona erilaisia 3,17-dieste-reitä ekvimolaarisina määrinä rotille, joilta munasarjat on poistettu
Yhdiste_Kiima_ 30 estrioli (E3), 100 pg s.c. 1 päivä E3-dipropionaatti, 139 pg s.c. 8 päivää E3-di-isobutyraatti, 149 pg s.c. 23 päivää E3-divalerianaatti, 158 pg s.c. 28 päivää E3-diheksanoaatti, 168 pg s.c. 27 päivää 35 _ 4 83037
Taulukossa 2 esitetään seerumin estrioli (E3)-kon-sentraatlo suureena pmol/1, sen jälkeen kun on annettu kertarulskeena (s.c.) estriolia (E3) ja kulloinkin kerta-ruiskeena (s.c.) kulloinkin erilaisia E3-3,17-diestereitä 5 rotille, joilta munasarjat on poistettu.
Ensimmäisenä päivänä 2 tuntia ennen ruiskeen antamista, sekä 5., 10., 15., 20., 25. ja 30. päivänä ruiskeen antamisen jälkeen eläimistä otettiin verta veriheran E3-konsentraation määrittämiseksi RIA:n (Radio Inununo Assay) 10 avulla. Taulukosta 2 käy ilmi, että estrioli-3,17-dieste-rien antamisen jälkeen radioimmunologisesti mitattu E3-kon-sentraatio on 5 - 15 kertaa korkeampi kuin sen jälkeen, kun on annettu ekvimolaarinen määrä estriolia (E3).
Diestereitä käytettäessä havaittiin suurentuneet E3-15 konsentraatiot 30. päivään asti aineen antamisen jälkeen, estriolia käytettäessä vain 8 päivän ajan.
5 83037
SO
- > Γ*» CO CS O' CO
2-, Ή .
S S so o m o> es O
gj ^ ft in c^ oo O' m x ® to u o •HO) % 3 +j ; P (0 ® ® SO 3 frl > £ co ή o o mr ή Ιί ***** * X I so Svor'-mo'O'vo x ^ ft r* oo o o co 3 . . ^ P co m **
P £ <N
0) <0 ™
C P
£ « SO
(OP >> - ® -h m in es in o rv A , SO ****** ° T] ft CS Ό Ο Ό ΙΟ Ό - K m o m o m co
5 ω · H <N rH
x ~ 8 g 2 S «
2( ” <D > 00 O (N CO 00 Ό <H
S+J Ή ******* 5-(0 =(0 vO CO O' O' Ο Γ·*
iS-H ft O CS H O m C- CO
O§0 HrHCSCSCSrH
»«i s 5 Si s •ii ^ +J :(0 3 2 £ « > es in t** es oo co co 3 'J t" μ SO 2 ^ O' rH o ^ c* 00 σ'
(0 2 y <o ft n,m in in oo vo vo oo co «J
E- ·* 5 m “ t-ι es es es oo ή p ill i -
P X e 4J
Η -H ® 5 £ p p 4j > (0 J5L R h p vooiinrvcoCTiOoo^
_J , SO V V ^ V V V v ^ H
'"'do ft coc^OrHOincftO'® ^dn vO^OiOiOCOt^COg H k « O O' Ό lO CO Ή * -HP® 3 o CO ^ u 11 3 ? w ® O -H ®
c 2 P so (NCSOOC^inOO'C
Λ m ft V ^ ^ ^ * * * v y .:2 2,(0 c^o'H'iO'Oino'® £ j; C · co^^coco'iinco S ra H p ® - S p ^ ^ n c
jj ίο O v S
ti m C . 3 c “ b p - +j ® S * p p .
10-(° -H P P Ή ,2 (*j C<0 P * (0 P P P ^ O^S P -H (0 (0 P P in r X d i * (0 P P (0 (0 P " * •5m - <0 P * . C <0 (0 -
W* P P M . g . 5 . « 0 5 . g . S . ® H
p p wcjOofioS'TloSogoqH
c w (0 'Qj'N'o^fli 'ro 'to #,S2 (οαιιο a) pwqWp»® ^ojjgwjgwse
0)-0 to ocng.oi^Di'Vcn^o.goi^CTPP
£ e p p a.S' 3-5 a- =>-·η *5 * 3 * * £ HOP Ό P nr in rη <n Ό Ό , 2 p · > £ ροτο',ο'νο'γοο,οογο p 3 a) w x >h m o « co « ^ ^ « m η ό « o o) p
> — Q) 0)rHWrHU^(UrHCqrHMrHUCS>H
6 83087
Kuten eläinkokeista ilmenee, nyt esillä olevat est-riolidiesterit eivät vaikutuksen keston ja voimakkuuden suhteen sijoitu estriolin ja estriolitriestereiden väliin, vaan ne edustavat mainittujen ominaisuuksien suhteen laa-5 jempaa aluetta. Uusilla yhdisteillä saavutettavat edut ovat seuraavat: Vaikutusprofiili on erilainen ja edullinen ja diestereiden de-esteröinti tapahtuu steerisistä syistä eri tavalla ja täydellisesti. Estriolitripropionaatin vaikutusprofiili on epäyhtenäinen, kun sen sijaan estriolidi-10 asetaatin ja estriolidipropionaatin vaikutusprofiilit ovat samanlaiset ja symmetriset. Toisin sanoen tällöin seerumin estriolikonsentraatio nousee ja laskee säännöllisesti. Tällainen yhtenäinen vaikutusprofiili on edullinen kun valmistetaan esim. ehkäisyvalmisteita, joista vaikuttava 15 aine liukenee hitaasti. Käytettäessä estriolitripropio- naattia Jää, hydrolyysin ollessa puolivälissä, tämän jälkeen vapautuva estrioli tehottomaksi, koska saavutettava pitoisuus ei enää ole riittävä. Myös korkeammilla estrio-lidiestereillä on yhtenäinen vaikutusprofiili ja näillä 20 voidaan pitemmällä aikavälillä ylläpitää suhteellisen samanlaisia estrioliseerumikonsentraatioita.
Esteröimällä estrioli 3,17-asemassa saadaan luonnon estrogeenin aineenvaihdunnaltaan stabilisoitu muoto, joka on monin tavoin lääketieteellisesti käyttökelpoinen. Vaik-25 kakin uusia estereitä voidaan myös antaa oraalisesti, on parenteraalinen antotapa suositeltava, koska vasta silloin pääsevät uusien esterien edut täysin esille. Antamalla ainetta parenteraalisesti vältetään ensimmäinen läpikulku maksan läpi ja sen johdosta nopea metabolisoituminen. Ai-30 neen parenteraalisen antamisen vuoksi vältetään lisäksi haitalliset hepaattiset estrogeenivaikutukset, kuten esimerkiksi hyytyrniskertoimien nousu, hormonin kuljetusprote-iinien nousu, angiotensinogeenien lisääntyminen ja lipo-proteiini-tasapainon siirtyminen.
35 Uusien estrioliesterien pääkäyttöalueet ovat estro geenin korvaaminen vaihdevuosien jälkeisenä aikana naisilla, jotka kärsivät vaihdevuotisista puutosilmiöistä, joita 7 83087 ovat esim. veren kuohahdukset, luun huokoistuminen, ihon kuihtuminen ja sukupuolielinten surkastuminen; lisäksi syntyvyyden säännöstely naisilla sekä gynekologiset indikaatiot, kuten esimerkiksi emättimen surkastuminen, hävyn 5 kurtistuminen jne.
Annettavien uusien estrioliedisterien määrä vaih-telee laajalla alueella ja voi kattaa jokaisen vaikuttavan määrän. Riippuen käsiteltävän henkilön tilasta, lääkkeen annon laadusta ja antotiheydestä voi määrä olla välillä 10 noin 1 - 100 mg.
Uudet esterit ovat erityisen sopivia estriolin esi-lääkkeenä ruiskutettavien tai istutettavien kestovalmis-teiden valmistamiseksi. Niillä on oraalisesti annettavien valmisteiden suhteen myös se etu, että yksi ainoa ruiske 15 riittää yhden tai useamman kuukauden ajan, kun taas esimerkiksi tabletteja täytyy ottaa päivittäin. Kestovaiku-tuksen aika riippuu esterin ketjunpituudesta ja esterin määrästä, samoin kuin kantaja-aineen laadusta, joka luovuttaa vaikutusaineen.
20 Kantaja-aineina ovat sopivia fysiologisesti siedet tävät laimennusaineet, joihin vaikutusaineet voidaan liuottaa tai suspendoida. Laimennusaineena on sopiva esimerkiksi vesi, johon on lisätty tai ei ole lisätty elekt-rolyyttisuoloja tai sakeutusaineita. Niinpä kestovalmiste 25 voi olla esimerkiksi mikrokiteinen vesisuspensio.
Varsin usein käytetään laimennusaineena myös öljyjä, joihin on lisätty tai ei ole lisätty liukenemista edistävää ainetta, pinta-aktiivista ainetta ja/tai suspen-doimis- tai emulgointiainetta. Esimerkkejä käytetyistä öl-30 jyistä ovat erityisesti oliiviöljy, maapähkinäöljy, puu- villansiemenöljy, soijapapuöljy, risiiniöljy ja seesamöl-jy. Esimerkkejä liukenemista edistävistä aineista ovat erityisesti bentsyylialkoholi ja bentsyylibentsoaatti. Eräs edullinen seos koostuu 6-paino-osasta risiiniöljyä ja 35 4 paino-osasta bentsyylibentsoaattia.
Käytettäessä uusia estrioliestereitä raskautta ehkäisevinä kestolääkkeinä, voidaan uusia estereitä yhdistää kestogestageenin tai oraalisesti annettavan gestageenin β 83037 kanssa. Yhdistetty käyttö voi tapahtua samanaikaisesti tai ajallisesti siirrettynä. Niinpä voidaan esimerkiksi kaavan I mukainen kestoestrogeeni ja kestogestageeni yhdistää 1-kuukausi-ruiskeeksi. Kestogestageeniksi öljyliuosta varten 5 soveltuu esimerkiksi noretisteronienantaatti ja mikrokide-suspensiota varten medroksiprogesteroniasetaatti.
Vaikutuksen toivotusta kestoajasta riippuen voidaan yhdistää noin 3 - 100 mg uutta kestoestrogeenia 30 - 300 mg:n kanssa kestogestageeniä.
10 Keksinnön mukaista kestoestrogeeniä voidaan myös antaa ruiskeena ja tavallista gestageenia, kuten noreti-steronia, norgestreliä, levonorgesteriä tai kyprotroniase-taattia voidaan antaa päivittäin oraalisesti.
Istutusvalmisteet voivat sisältää vaikutusainetta 15 inerttien aineiden, esimerkiksi biologisesti hajoavien polymeerien kanssa. Vaikutusaine voidaan muokata myös sili-konikautsun kanssa siirrännäisiksi.
Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä.
20 Hydroksiryhmien esteröinti estrioli-16-silyylieet- terin 3- ja 17B-asemassa suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen vastaavaa monokarboksyylihappoa RCOOH tai sen johdannaista, erityisesti monokarboksyylihapon anhyd-ridiä tai kloridia emäksen läsnäollessa. Emäksinä tulevat 25 kysymykseen erityisesti tertiääriset amiinit, kuten pyri-diini, 4-dimetyyliaminopyridiini, kollidiini ja trietyyli-amiini tai näiden amiinien seokset.
Valmistukseen liittyvä silyylieetterin hajottaminen suoritetaan samoin tunnettujen menetelmien mukaan. Eräs 30 suosittu menetelmä on hajottaminen tetrabutyyliammonium-fluoridilla vedettömässä tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilassa.
Lähtöyhdisteinä käytettyjä kaavan II mukaisia est-rioli-16-silyylieettereitä valmistetaan saattamalla est-35 rioli reagoimaan vastaavan silyylikloridin kanssa imidat-solin läsnäollessa dimetyyliformamidissa. Silyylikloridei-na tulevat kysymykseen esimerkiksi tert.-butyylidimetyyli-silyylikloridi, dimetyyli-2-(3-metyylibutyyli)-silyyli- 9 83087 kloridi, trimetyyli-, trifenyyli- ja tribentsyylisilyyli-kloridi.
Lähtöyhdisteen, 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyy-lioksl)-l,3,5(10)-estratrieeni-3,17B-diolin val-5 misus -20 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 11,52 g 1,3,5(10)-estratrieeni-3,16a,176-triolia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään sen jälkeen kun siihen on lisätty 6,52 g imidatsolia, tipoittain liuos, joka 10 sisältää 13,24 g tert.-butyylidimetyylisilyylikloridia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tätä reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan samalla edelleen jäähdyttäen ja kaadetaan sen jälkeen jääveteen. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja liuotetaan dikloorimetaaniin.
15 Liuos kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogee-liä.
Saanto: 11,30 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeni-3,17B-diolia. Sulamispiste 194 °C. 20 Esimerkki 1 a) Liuokseen, joka sisältää 750 mg 16a-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi)-l,3,5(10)-estratrieeni-3,17B-diolia 3 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 1,5 ml asetanhydridiä. 20 tunnin pituisen reaktioajan jälkeen 20 °C:ssa liuos kaade- 25 taan jääveteen. Saostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Tällöin saadaan 950 mg 3,17B-diasetoksi-16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeniä.
b) 950 mg 3,17B-diasetoksi-16a-(tert.-butyylidimetyy-30 lisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeniä liuotetaan 9,5 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään 950 mg tetrabutyyliammoniumfluoridia ja seosta sekoitetaan 2,5 tuntia 20 °C:ssa. Reaktioseokseen lisätään dimetyyli-eetteriä, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin 35 avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja pentaani/dietyylieetteri-gradienttia (0 - 20 % dietyylieetteriä).
10 83037
Saanto: 310 mg 3,17B-diasetoksi-l,3,5(10)-estratrien-16a-olia, jonka sulamispiste on 132 °C (di-isopropyylieetteris-tä). [a]D22 0 +96° (kloroformissa).
Esimerkki 2 5 a) Liuokseen, joka sisältää 500 mg 16a-(tert.-butyyli- dimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeni-3,17B-diolia 2 ml:ssa pyrldllnlä, lisätään 1,0 ml proplonlhappoanhydrl-diä ja seoksen annetaan seistä 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos laimennetaan dletyylieetterlllä, pes-10 tään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoldaan pentaani/dl-etyylieetteri-gradientilla (0 - 20 % dietyylieetteriä). Saanto: 660 mg 16a-(tert.-butyylidlmetyylisilyylioksi)- 3,17B-dipropionyyIloksi-1,3,5(10)-estratrieeniä.
15 b) 660 mg 16a-(tert.-butyylidlmetyylisilyylioksi)- 3,17B-dipropionyylioksi-l,3,5(10)-estratrieeniä saatetaan reagoimaan esimerkissä Ib) kuvatulla tavalla tetrabutyy-11ammoniumfluoridin kanssa. Vastaavanlaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 220 mg 3,17B-dipropionyylioksi-20 1,3,5(10)-estratrieeni-16a-olia, jonka sulamispiste on 105 °C (di-isopropyylieetteristä). [a]D22 = +90° (kloroformis sa).
Esimerkki 3 a) Liuokseen, joka sisältää 1,0 g 16a-(tert.-butyyli-25 dimetyylisilyylioksi)-l,3,5(10)-estratrieeni-3,17B-diolia 4 mlrssa pyridiiniä ja 2 ml:ssa voihappoanhydridiä, annetaan seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa samalla kun siihen lisätään 100 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Jatkokäsittely tapahtuu samalla tavalla kuin esimerkissä 2 a) 30 on esitetty. Tällöin saadaan 1,4 g 16a-(tert.-butyylidime-tyylisilyylioksi ) -3,17B-dibutyryylioksi-1,3,5(10) -estratrieeniä.
b) 1,4 g 16a-(tert.-butyylidlmetyylisilyylioksi)-3,17B-dibutyryylioksi-l,3,5(10)-estratrieeniä saatetaan 35 reagoimaan esimerkissä Ib) kuvatulla tavalla. Vastaavanlaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 900 mg 3,17B-dibu-tyryylioksi-l,3,5(10)-estratrien-16a-olia öljynä.
[a]D22 = +84° (kloroformissa).
11 83087
Esimerkki 4 a) 1,0 g 16α-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeni-3,176-diolia saatetaan reagoimaan esimerkissä 3a) esitetyissä reaktio-olosuhteissa isovoi- 5 happoanhydridin kanssa. Tällöin saadaan 1,3 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-3,178-di-isobutyryylioksi-1,3,5(10)-estratrieeniä.
b) 1,3 g:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-3,176-di-isobutyryylioksi-l,3,5(10)-estratrieeniä saadaan 10 esimerkissä 1 b) esitetyissä olosuhteissa 830 mg 3,176-di-isobutyryylioksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia, jonka sulamispiste on 114 °C. [a]D22 = +86° (kloroformissa).
Esimerkki 5 a) 1,0 g:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)- 15 1,3,5(10)-estratrieeni-3,176-diolia saadaan, saattamalla reagoimaan esimerkissä 3 a) esitetyissä olosuhteissa vale-riaanahappoanhydridin kanssa, 1,37 g 16a-(tert.-butyylidi-metyylisilyylioksi )-3,176-divaleryylioksi-l, 3,5( 10)-estratrieeniä.
20 b) Esimerkissä 1 b) esitetyissä olosuhteissa saadaan 1,37 g:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-3,176-divaleryylioksi-l, 3, 5( 10 )-estratrien-16a-olia öljynä.
[a]„22 * +79° (kloroformissa).
Esimerkki 6 25 a) 750 mg:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)- 1,3,5(10)-estratrieeni-3,176-diolia saadaan, saattamalla reagoimaan esimerkissä 3 a) esitetyissä olosuhteissa kap-ronihappoanhydridin kanssa, 1,08 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi )-3,176-diheksanoyylioksi-l,3, 5( 10 )-estra- 30 trieeniä.
b) Esimerkissä 1 b) esitetyissä olosuhteissa saadaan 1,08 g:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-3,176-diheksanoyylioksi-1,3,5(10)-estratrieeniä 580 mg 3,176-diheksanoyylioksi-l,3, 5( 10)-estratrien-16a-olia öljynä.
35 [a]D22 = +75° (kloroformissa).
i2 83087
Esimerkki 7 a) 1,0 g:sta 16α-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeni-3,178-diolia saadaan, saattamalla reagoimaan esimerkissä 3 a) esitetyissä olosuhteissa piva- 5 loyylikloridin kanssa, 1,38 g 16a-(tert.-butyylidimetyyli-silyylioksi)-3,17B-dipivaloyylioksi-l,3,5(10)-estratriee-niä.
b) 1,38 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)- 3,17B-dipivaloyylioksi-l,3,5(10)-estratrieeniä muutetaan 10 esimerkissä 1 b) esitetyissä reaktio-olosuhteissa 1,10 g:ksi 3,178-dipivaloyylioksi-l, 3,5(10)-estratrien-16a-olia. [a]D22 = +83° (kloroformissa).
Esimerkki 8 a) 750mg:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-15 1,3,5(10)-estratrieeni-3,178-diolia saadaan, saattamalla reagoimaan esimerkissä 3 a) esitetyissä olosuhteissa deka-noyylikloridin kanssa, 1,10 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-3, 178-didekanoyylioksi-l,3,5(10)-estratriee-niä.
20 b) 1,10 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)- 3.178- didekanoyylioksi-l,3,5(10)estratrieeniä muutetaan esimerkissä Ib) esitetyissä olosuhteissa 580 mg:ksi 3.178- didekanoyylioksi-l,3,5(10)-estratrien-16a-olia. Sulamispiste 64 °C. [a]D22 - +63° (kloroformissa).
25 Esimerkki 9 a) 1,0 g:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeni-3,178-diolia saadaan, saattamalla reagoimaan esimerkissä 3a) esitetyissä olosuhteissa bent-soyylikloridin kanssa, 1,34 g 3,178-dibentsoyylioksi-16a- 30 (tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratriee- niä.
b) 1,34 g 3,17B-dibentsoyylioksi-168-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi )-l, 3, 5( 10)-estratrieeniä muutetaan esimerkissä 1 b) esitetyissä olosuhteissa 765 mg:ksi 35 3,178-dibentsoyylioksi-l,3,5(10)-estratrien-16a-olia.
Claims (9)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan 1 mukaisten estrioliesterien valmistamiseksi, ς 0 O il O-C-R ^ 1 „0H -
0. I
10 R-C-0 jossa R tarkoittaa alifaattisen, sykloalifaattis-alifaat-tisen tai aromaattisen monokarboksyylihapon tähdettä, jossa hapossa on 2 - 10 hiiliatomia, tunnettu siitä, 15 että esteröidään estrioli-16-silyylieetteri, jonka kaava on OH *1 /~V>''°'SiNR2 I T I r3 20. ii (II) jossa Rx, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tar-25 koittavat C^-alkyyliä, fenyyliä tai bentsyyliä, sinänsä tunnetulla tavalla 3- ja 17-asemassa ja sen jälkeen pilkotaan silyylieetteri.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,178-diasetyl- 30 oksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,176-dipropion-yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 3,176-di-isobu-tyryloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia. i4 83037
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,176-divaler-yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 3,17B-diheksano- yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,17B-didekano-yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,178-dibentso-yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,178-dibutyr-15 yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia. is 83037
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3418562 | 1984-05-16 | ||
| DE3418562 | 1984-05-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851826A0 FI851826A0 (fi) | 1985-05-08 |
| FI851826L FI851826L (fi) | 1985-11-17 |
| FI83087B FI83087B (fi) | 1991-02-15 |
| FI83087C true FI83087C (fi) | 1991-05-27 |
Family
ID=6236262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851826A FI83087C (fi) | 1984-05-16 | 1985-05-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara estriol-3,17-diestrar. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4681875A (fi) |
| EP (1) | EP0163596B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6194A (fi) |
| CN (1) | CN1003856B (fi) |
| AT (1) | ATE55610T1 (fi) |
| AU (1) | AU571090B2 (fi) |
| CA (1) | CA1285274C (fi) |
| DD (1) | DD232920A5 (fi) |
| DE (1) | DE3579193D1 (fi) |
| DK (1) | DK159323C (fi) |
| ES (1) | ES8603193A1 (fi) |
| FI (1) | FI83087C (fi) |
| GR (1) | GR851164B (fi) |
| HU (1) | HU191789B (fi) |
| IE (1) | IE58116B1 (fi) |
| IL (1) | IL75206A (fi) |
| NO (2) | NO160520C (fi) |
| PT (1) | PT80472B (fi) |
| ZA (1) | ZA853715B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3510555A1 (de) * | 1985-03-21 | 1986-09-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Estriolester |
| DE3511587A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Glykoester des estradiols und estriols |
| US4757062A (en) * | 1985-11-01 | 1988-07-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens |
| US5208227A (en) * | 1987-08-25 | 1993-05-04 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
| JPH03500049A (ja) * | 1987-08-25 | 1991-01-10 | ジー、ケルビン・ダブリュー | ストレス、不安および発作活性の緩和のための組成物および方法 |
| EP0394429B1 (de) | 1988-10-27 | 1996-01-10 | Schering Aktiengesellschaft | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
| JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| EP1358881A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-11-05 | Schering Aktiengesellschaft | Use of biogenic estriol diester prodrugs for the treatment of autoimmune diseases |
| KR101582726B1 (ko) * | 2013-12-27 | 2016-01-06 | 재단법인대구경북과학기술원 | 스테레오 타입의 거리 인식 장치 및 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB879014A (en) * | 1959-05-29 | 1961-10-04 | Organon Labor Ltd | Water-soluble derivatives of estriol |
| US3166473A (en) * | 1962-04-12 | 1965-01-19 | Mochida Pharm Co Ltd | New esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and novel pharmaceutical compositions containing new esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol |
| AU418344B2 (en) * | 1966-10-12 | 1971-10-27 | Gonatriene derivatives | |
| BE788500A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides aromatiques et procede de preparation |
| JPS5124511A (ja) * | 1974-08-23 | 1976-02-27 | Nisshin Steel Co Ltd | Netsukanatsuenkotaino keishareikyakuho |
| IT1037092B (it) * | 1974-12-13 | 1979-11-10 | Farmila Farma Milano | Tetraidopiranil eteri di estrugeni |
-
1985
- 1985-05-08 FI FI851826A patent/FI83087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 EP EP85730070A patent/EP0163596B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-10 DE DE8585730070T patent/DE3579193D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-10 AT AT85730070T patent/ATE55610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-11 CN CN85103839.5A patent/CN1003856B/zh not_active Expired
- 1985-05-13 DD DD85276276A patent/DD232920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 DK DK213385A patent/DK159323C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ES ES543152A patent/ES8603193A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 GR GR851164A patent/GR851164B/el unknown
- 1985-05-14 HU HU851816A patent/HU191789B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 NO NO851966A patent/NO160520C/no unknown
- 1985-05-15 PT PT80472A patent/PT80472B/pt active IP Right Revival
- 1985-05-15 JP JP60101663A patent/JPS6194A/ja active Granted
- 1985-05-15 ZA ZA853715A patent/ZA853715B/xx unknown
- 1985-05-15 CA CA000481616A patent/CA1285274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-15 IE IE120685A patent/IE58116B1/en unknown
- 1985-05-16 US US06/734,737 patent/US4681875A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-16 IL IL75206A patent/IL75206A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 AU AU43301/85A patent/AU571090B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-22 NO NO86860233A patent/NO161375C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4738957A (en) | Estriol esters | |
| FI83087C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara estriol-3,17-diestrar. | |
| US20040029847A1 (en) | 8Beta-substituted-11-beta-pentyl-and 11-beta-hexyl-estra-1,3,5(10)-triene derivatives | |
| MXPA04005015A (es) | 17?-alquil-17?-oxi estratrienos y productos intermediarios para su preparacion, uso de los 17?-alquil-17?-oxi estratrienos para obtener medicamentos y preparados farmaceuticos. | |
| EP2348030B1 (en) | 17-Alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents | |
| US5914325A (en) | Steroids with radical-attracting aromatic substituents, process for the production thereof and pharmaceutical compounds containing the said substances | |
| AU2001288386B2 (en) | 2-substituted estrogens as antiangiogenic agents | |
| US3299104A (en) | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates | |
| JP3026997B2 (ja) | １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
| WO2004085345A2 (en) | 15α-SUBSTITUTED ESTRADIOL CARBOXYLIC ACID ESTERS AS LOCALLY ACTIVE ESTROGENS | |
| US20020082433A1 (en) | Antiangiogenic agents | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| RS50740B (sr) | Androgeni 7-supstituisani 11-halogenovani steroidi | |
| EP1212345B1 (en) | Orally active 7-alpha-alkyl androgens | |
| CA1044224A (en) | Ester of 19-nor-testosterone | |
| WO2005113574A1 (de) | Aminosulfonyl- oder aminosulfonylamino-substituierte phenyl-ester als estradiol-prodrugs | |
| US6670347B2 (en) | 19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ols with a 21,16α-lactone ring | |
| US3528966A (en) | 2-and/or-4-halogenated 17-oxygenated 3-aminoestra-1,3,5(10)-trienes | |
| CA1077924A (en) | Steroidal erythropoietic agents and therapeutic compositions and methods | |
| HUP0300504A2 (hu) | 21,16alfa-laktongyűrűs 19-nor-17alfa-pregna-1,3,5(10)-trién-17béta-olok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HK1079215B (en) | 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES, USES THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS | |
| HK1077832B (en) | 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES AND INTERMEDIATES FOR THE FRODUCTION THEREOF, AND USE OF SAID 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES FOR PRODUCING MEDICAMENTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |