FI83087C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara estriol-3,17-diestrar. - Google Patents

Description

1 83037

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estrio- 11-3,17-diesterien valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kaavan I mukaisten estrioli-3,17-diesterien valmistamiseksi,

O

n

O-C-R

rrV‘ 10 1^1 I (i)

° I II

il Jk vl R-C-0 jossa R tarkoittaa alifaattisen, sykloalifaattis-alifaat-15 tisen tai aromaattisen monokarboksyylihapon tähdettä, jossa hapossa on 2 - 10 hiiliatomia.

Estrioli, kemialliselta nimeltään l,3,5(10)-estra-trieeni-3,16a,17B-trioli, on eräs merkittävä luonnon estrogeeni .

20 Estriolia käytetään myös valmisteissa vaikuttavana aineosana estrogeenin korvaamiseksi estrogeenin puutostiloissa, esimerkiksi naisilla vaihdevuosien jälkeisenä aikana.

Koska estrioli poistuu kehosta nopeasti, sitä täy-25 tyy antaa lyhyin väliajoin (1-3 kertaa päivässä).

Kirjallisuudesta tunnetaan myös eräitä estriolin estereitä, esimerkiksi estrioli-triesteri, 16,17-diesteri ja 16-monoesteri [julkaisu Chem. Pharm. Bull. 11 (1963), ss. 510 - 514]; lisäksi 3-asetaatti, 3,16-diasetaatti ja 30 16,17-diasetaatti [julkaisu Acta Chem. Scand. 22 (1968), s. 254].

Fl-patenttijulkaisussa 34 361 kuvataan estriolitri-estereitä, joista periaatteessa voisi syntyä estriolin 3,17-diestereitä, joissa on hydroksiryhmä 16-asemassa, 35 Estriolitriestereiden heikolla hydrolyysillä ei kuitenkaan 2 83037 voida valmistaa 3,17-diestereitä, koska syntynyt 3-hydrok-sidiesterin fenolaattianioni on mesomeriastabiloitu.

GB-patenttijulkaisussa 1 006 802 kuvataan estrioli-tripropionaattia ja sen käyttöä estriolin esiasteena.

5 Lukuunottamatta estriolisukkinaattia, jota täytyy antaa kolmesti päivässä, ei estrioliestereitä ole käytetty lääketieteellisesti.

Tähän asti tuntemattomat estriolin monokarboksyyli-happojen, joissa on 2 - 10 hiiliatomia, kanssa muodostamat 10 3,176-diesterit ovat estriolia parempia estrogeenivaiku- tuksen voimakkuudessa ja kestossa.

Kaavan I mukaiset esteriryhmät R ovat etupäässä samanlaisia ja ne ovat peräisin alifaattisesta, sykloali-faattis-alifaattisesta tai aromaattisesta monokarboksyyli-15 haposta. Edullisia esteriryhmiä R ovat ryhmät, jotka on johdettu seuraavista hapoista: etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, pivaliinihappo, valeriaanahappo, kapronihappo, enantiinihappo, oktaani- ja dekaanihappo, sekä lisäksi β-syklopentyylipropionihappo ja bentsoehap-20 po.

Uusien estrioliesterien estrogeeniaktiviteetti ja kesto-ominaisuudet määriteltiin vertailemalla estrioliin (Ej) modifioidussa kohdun kasvukokeessa Rubin'in mukaan rotilla, joilta munasarjat oli poistettu [Endocrinology 49 - 25 (1951), ss. 429 - 439].

Täysikasvuisia rottia, joilta munasarjat oli poistettu ja jotka painoivat noin 150 g ja joita käytettiin 6 eläintä annosryhmää kohti, käsiteltiin kerran käyttämällä kulloinkin tutkittavaa yhdistettä, vastaavasti vertailua!-30 netta (estrioli). Aineen antopäivä merkittiin kokeen ensimmäiseksi päiväksi (di). Aineet liuotettiin bentsyyli-bentsoaatin ja risiiniöljyn seokseen (4:6), ja päiväannos, jonka tilavuus oli 0,2 ml, annettiin subkutaanisesti (s.c.). Vertailuryhmälle annettiin vain 0,2 ml liuotinta. 35 Vaikuttavat estrogeenit aiheuttivat rotille, joilta munasarjat on poistettu, tyypillisiä muutoksia emättimen 3 83037 epiteelissä. Seurauksena oli voimakasta emättimen epiteelin lisäkasvua ja pintasolukerrosten sarveistumista. Emättimestä otettiin kerran päivässä näyte pyyhkäisemällä. Pyyhkäisynäytteet arvosteltiin soluopillisesti. Erotettiin 5 seuraavat vaihetilat: 1 = diestrus (leukosyyttejä ja tumallisia epiteelisoluja) 2 = proestrus (tumallisia epiteelisoluja) 3 = estrus (tumattomia sarveisainekokkareita) 4 = metestrus (tumattomia sarveisainekokkareita, leuko- 10 syyttejä epiteelisoluja)

Estrogeenivaikutuksen kestoajan määrittämiseksi emättimessä määritettiin se aika päivissä, jonka ajan estrus (kiima) kesti.

Taulukosta 1 on nähtävissä, että estriolin (E3) an-15 tamisen jälkeen eläimet olivat kiimassa 1 päivän; sen jälkeen, kun eläimille oli annettu ekvimolaariset määrät E3-dipropionaattia, E3-dibutyraattia, E3-di-isobutyraattia, E3-divalerianaattia ja E3-diheksanoaattia, kiima jatkui 8, 16, 23, 28 ja vastaavasti 27 päivää.

20

Taulukko 1

Estrogeenivaikutuksen kestoaika emättimessä sen jälkeen, kun oli annettu kertainjektiona (s.c.) estriolia (E3), vas-25 taavasti kulloinkin kertainjektiona erilaisia 3,17-dieste-reitä ekvimolaarisina määrinä rotille, joilta munasarjat on poistettu

Yhdiste_Kiima_ 30 estrioli (E3), 100 pg s.c. 1 päivä E3-dipropionaatti, 139 pg s.c. 8 päivää E3-di-isobutyraatti, 149 pg s.c. 23 päivää E3-divalerianaatti, 158 pg s.c. 28 päivää E3-diheksanoaatti, 168 pg s.c. 27 päivää 35 _ 4 83037

Taulukossa 2 esitetään seerumin estrioli (E3)-kon-sentraatlo suureena pmol/1, sen jälkeen kun on annettu kertarulskeena (s.c.) estriolia (E3) ja kulloinkin kerta-ruiskeena (s.c.) kulloinkin erilaisia E3-3,17-diestereitä 5 rotille, joilta munasarjat on poistettu.

Ensimmäisenä päivänä 2 tuntia ennen ruiskeen antamista, sekä 5., 10., 15., 20., 25. ja 30. päivänä ruiskeen antamisen jälkeen eläimistä otettiin verta veriheran E3-konsentraation määrittämiseksi RIA:n (Radio Inununo Assay) 10 avulla. Taulukosta 2 käy ilmi, että estrioli-3,17-dieste-rien antamisen jälkeen radioimmunologisesti mitattu E3-kon-sentraatio on 5 - 15 kertaa korkeampi kuin sen jälkeen, kun on annettu ekvimolaarinen määrä estriolia (E3).

Diestereitä käytettäessä havaittiin suurentuneet E3-15 konsentraatiot 30. päivään asti aineen antamisen jälkeen, estriolia käytettäessä vain 8 päivän ajan.

5 83037

SO

- > Γ*» CO CS O' CO

2-, Ή .

S S so o m o> es O

gj ^ ft in c^ oo O' m x ® to u o •HO) % 3 +j ; P (0 ® ® SO 3 frl > £ co ή o o mr ή Ιί ***** * X I so Svor'-mo'O'vo x ^ ft r* oo o o co 3 . . ^ P co m **

P £ <N

0) <0 ™

C P

£ « SO

(OP >> - ® -h m in es in o rv A , SO ****** ° T] ft CS Ό Ο Ό ΙΟ Ό - K m o m o m co

5 ω · H <N rH

x ~ 8 g 2 S «

2( ” <D > 00 O (N CO 00 Ό <H

S+J Ή ******* 5-(0 =(0 vO CO O' O' Ο Γ·*

iS-H ft O CS H O m C- CO

O§0 HrHCSCSCSrH

»«i s 5 Si s •ii ^ +J :(0 3 2 £ « > es in t** es oo co co 3 'J t" μ SO 2 ^ O' rH o ^ c* 00 σ'

(0 2 y <o ft n,m in in oo vo vo oo co «J

E- ·* 5 m “ t-ι es es es oo ή p ill i -

P X e 4J

Η -H ® 5 £ p p 4j > (0 J5L R h p vooiinrvcoCTiOoo^

_J , SO V V ^ V V V v ^ H

'"'do ft coc^OrHOincftO'® ^dn vO^OiOiOCOt^COg H k « O O' Ό lO CO Ή * -HP® 3 o CO ^ u 11 3 ? w ® O -H ®

c 2 P so (NCSOOC^inOO'C

Λ m ft V ^ ^ ^ * * * v y .:2 2,(0 c^o'H'iO'Oino'® £ j; C · co^^coco'iinco S ra H p ® - S p ^ ^ n c

jj ίο O v S

ti m C . 3 c “ b p - +j ® S * p p .

10-(° -H P P Ή ,2 (*j C<0 P * (0 P P P ^ O^S P -H (0 (0 P P in r X d i * (0 P P (0 (0 P " * •5m - <0 P * . C <0 (0 -

W* P P M . g . 5 . « 0 5 . g . S . ® H

p p wcjOofioS'TloSogoqH

c w (0 'Qj'N'o^fli 'ro 'to #,S2 (οαιιο a) pwqWp»® ^ojjgwjgwse

0)-0 to ocng.oi^Di'Vcn^o.goi^CTPP

£ e p p a.S' 3-5 a- =>-·η *5 * 3 * * £ HOP Ό P nr in rη <n Ό Ό , 2 p · > £ ροτο',ο'νο'γοο,οογο p 3 a) w x >h m o « co « ^ ^ « m η ό « o o) p

> — Q) 0)rHWrHU^(UrHCqrHMrHUCS>H

6 83087

Kuten eläinkokeista ilmenee, nyt esillä olevat est-riolidiesterit eivät vaikutuksen keston ja voimakkuuden suhteen sijoitu estriolin ja estriolitriestereiden väliin, vaan ne edustavat mainittujen ominaisuuksien suhteen laa-5 jempaa aluetta. Uusilla yhdisteillä saavutettavat edut ovat seuraavat: Vaikutusprofiili on erilainen ja edullinen ja diestereiden de-esteröinti tapahtuu steerisistä syistä eri tavalla ja täydellisesti. Estriolitripropionaatin vaikutusprofiili on epäyhtenäinen, kun sen sijaan estriolidi-10 asetaatin ja estriolidipropionaatin vaikutusprofiilit ovat samanlaiset ja symmetriset. Toisin sanoen tällöin seerumin estriolikonsentraatio nousee ja laskee säännöllisesti. Tällainen yhtenäinen vaikutusprofiili on edullinen kun valmistetaan esim. ehkäisyvalmisteita, joista vaikuttava 15 aine liukenee hitaasti. Käytettäessä estriolitripropio- naattia Jää, hydrolyysin ollessa puolivälissä, tämän jälkeen vapautuva estrioli tehottomaksi, koska saavutettava pitoisuus ei enää ole riittävä. Myös korkeammilla estrio-lidiestereillä on yhtenäinen vaikutusprofiili ja näillä 20 voidaan pitemmällä aikavälillä ylläpitää suhteellisen samanlaisia estrioliseerumikonsentraatioita.

Esteröimällä estrioli 3,17-asemassa saadaan luonnon estrogeenin aineenvaihdunnaltaan stabilisoitu muoto, joka on monin tavoin lääketieteellisesti käyttökelpoinen. Vaik-25 kakin uusia estereitä voidaan myös antaa oraalisesti, on parenteraalinen antotapa suositeltava, koska vasta silloin pääsevät uusien esterien edut täysin esille. Antamalla ainetta parenteraalisesti vältetään ensimmäinen läpikulku maksan läpi ja sen johdosta nopea metabolisoituminen. Ai-30 neen parenteraalisen antamisen vuoksi vältetään lisäksi haitalliset hepaattiset estrogeenivaikutukset, kuten esimerkiksi hyytyrniskertoimien nousu, hormonin kuljetusprote-iinien nousu, angiotensinogeenien lisääntyminen ja lipo-proteiini-tasapainon siirtyminen.

35 Uusien estrioliesterien pääkäyttöalueet ovat estro geenin korvaaminen vaihdevuosien jälkeisenä aikana naisilla, jotka kärsivät vaihdevuotisista puutosilmiöistä, joita 7 83087 ovat esim. veren kuohahdukset, luun huokoistuminen, ihon kuihtuminen ja sukupuolielinten surkastuminen; lisäksi syntyvyyden säännöstely naisilla sekä gynekologiset indikaatiot, kuten esimerkiksi emättimen surkastuminen, hävyn 5 kurtistuminen jne.

Annettavien uusien estrioliedisterien määrä vaih-telee laajalla alueella ja voi kattaa jokaisen vaikuttavan määrän. Riippuen käsiteltävän henkilön tilasta, lääkkeen annon laadusta ja antotiheydestä voi määrä olla välillä 10 noin 1 - 100 mg.

Uudet esterit ovat erityisen sopivia estriolin esi-lääkkeenä ruiskutettavien tai istutettavien kestovalmis-teiden valmistamiseksi. Niillä on oraalisesti annettavien valmisteiden suhteen myös se etu, että yksi ainoa ruiske 15 riittää yhden tai useamman kuukauden ajan, kun taas esimerkiksi tabletteja täytyy ottaa päivittäin. Kestovaiku-tuksen aika riippuu esterin ketjunpituudesta ja esterin määrästä, samoin kuin kantaja-aineen laadusta, joka luovuttaa vaikutusaineen.

20 Kantaja-aineina ovat sopivia fysiologisesti siedet tävät laimennusaineet, joihin vaikutusaineet voidaan liuottaa tai suspendoida. Laimennusaineena on sopiva esimerkiksi vesi, johon on lisätty tai ei ole lisätty elekt-rolyyttisuoloja tai sakeutusaineita. Niinpä kestovalmiste 25 voi olla esimerkiksi mikrokiteinen vesisuspensio.

Varsin usein käytetään laimennusaineena myös öljyjä, joihin on lisätty tai ei ole lisätty liukenemista edistävää ainetta, pinta-aktiivista ainetta ja/tai suspen-doimis- tai emulgointiainetta. Esimerkkejä käytetyistä öl-30 jyistä ovat erityisesti oliiviöljy, maapähkinäöljy, puu- villansiemenöljy, soijapapuöljy, risiiniöljy ja seesamöl-jy. Esimerkkejä liukenemista edistävistä aineista ovat erityisesti bentsyylialkoholi ja bentsyylibentsoaatti. Eräs edullinen seos koostuu 6-paino-osasta risiiniöljyä ja 35 4 paino-osasta bentsyylibentsoaattia.

Käytettäessä uusia estrioliestereitä raskautta ehkäisevinä kestolääkkeinä, voidaan uusia estereitä yhdistää kestogestageenin tai oraalisesti annettavan gestageenin β 83037 kanssa. Yhdistetty käyttö voi tapahtua samanaikaisesti tai ajallisesti siirrettynä. Niinpä voidaan esimerkiksi kaavan I mukainen kestoestrogeeni ja kestogestageeni yhdistää 1-kuukausi-ruiskeeksi. Kestogestageeniksi öljyliuosta varten 5 soveltuu esimerkiksi noretisteronienantaatti ja mikrokide-suspensiota varten medroksiprogesteroniasetaatti.

Vaikutuksen toivotusta kestoajasta riippuen voidaan yhdistää noin 3 - 100 mg uutta kestoestrogeenia 30 - 300 mg:n kanssa kestogestageeniä.

10 Keksinnön mukaista kestoestrogeeniä voidaan myös antaa ruiskeena ja tavallista gestageenia, kuten noreti-steronia, norgestreliä, levonorgesteriä tai kyprotroniase-taattia voidaan antaa päivittäin oraalisesti.

Istutusvalmisteet voivat sisältää vaikutusainetta 15 inerttien aineiden, esimerkiksi biologisesti hajoavien polymeerien kanssa. Vaikutusaine voidaan muokata myös sili-konikautsun kanssa siirrännäisiksi.

Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä.

20 Hydroksiryhmien esteröinti estrioli-16-silyylieet- terin 3- ja 17B-asemassa suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen vastaavaa monokarboksyylihappoa RCOOH tai sen johdannaista, erityisesti monokarboksyylihapon anhyd-ridiä tai kloridia emäksen läsnäollessa. Emäksinä tulevat 25 kysymykseen erityisesti tertiääriset amiinit, kuten pyri-diini, 4-dimetyyliaminopyridiini, kollidiini ja trietyyli-amiini tai näiden amiinien seokset.

Valmistukseen liittyvä silyylieetterin hajottaminen suoritetaan samoin tunnettujen menetelmien mukaan. Eräs 30 suosittu menetelmä on hajottaminen tetrabutyyliammonium-fluoridilla vedettömässä tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilassa.

Lähtöyhdisteinä käytettyjä kaavan II mukaisia est-rioli-16-silyylieettereitä valmistetaan saattamalla est-35 rioli reagoimaan vastaavan silyylikloridin kanssa imidat-solin läsnäollessa dimetyyliformamidissa. Silyylikloridei-na tulevat kysymykseen esimerkiksi tert.-butyylidimetyyli-silyylikloridi, dimetyyli-2-(3-metyylibutyyli)-silyyli- 9 83087 kloridi, trimetyyli-, trifenyyli- ja tribentsyylisilyyli-kloridi.

Lähtöyhdisteen, 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyy-lioksl)-l,3,5(10)-estratrieeni-3,17B-diolin val-5 misus -20 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 11,52 g 1,3,5(10)-estratrieeni-3,16a,176-triolia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään sen jälkeen kun siihen on lisätty 6,52 g imidatsolia, tipoittain liuos, joka 10 sisältää 13,24 g tert.-butyylidimetyylisilyylikloridia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tätä reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan samalla edelleen jäähdyttäen ja kaadetaan sen jälkeen jääveteen. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja liuotetaan dikloorimetaaniin.

15 Liuos kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogee-liä.

Saanto: 11,30 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeni-3,17B-diolia. Sulamispiste 194 °C. 20 Esimerkki 1 a) Liuokseen, joka sisältää 750 mg 16a-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi)-l,3,5(10)-estratrieeni-3,17B-diolia 3 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 1,5 ml asetanhydridiä. 20 tunnin pituisen reaktioajan jälkeen 20 °C:ssa liuos kaade- 25 taan jääveteen. Saostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Tällöin saadaan 950 mg 3,17B-diasetoksi-16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeniä.

b) 950 mg 3,17B-diasetoksi-16a-(tert.-butyylidimetyy-30 lisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeniä liuotetaan 9,5 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään 950 mg tetrabutyyliammoniumfluoridia ja seosta sekoitetaan 2,5 tuntia 20 °C:ssa. Reaktioseokseen lisätään dimetyyli-eetteriä, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin 35 avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja pentaani/dietyylieetteri-gradienttia (0 - 20 % dietyylieetteriä).

10 83037

Saanto: 310 mg 3,17B-diasetoksi-l,3,5(10)-estratrien-16a-olia, jonka sulamispiste on 132 °C (di-isopropyylieetteris-tä). [a]D22 0 +96° (kloroformissa).

Esimerkki 2 5 a) Liuokseen, joka sisältää 500 mg 16a-(tert.-butyyli- dimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeni-3,17B-diolia 2 ml:ssa pyrldllnlä, lisätään 1,0 ml proplonlhappoanhydrl-diä ja seoksen annetaan seistä 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos laimennetaan dletyylieetterlllä, pes-10 tään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoldaan pentaani/dl-etyylieetteri-gradientilla (0 - 20 % dietyylieetteriä). Saanto: 660 mg 16a-(tert.-butyylidlmetyylisilyylioksi)- 3,17B-dipropionyyIloksi-1,3,5(10)-estratrieeniä.

15 b) 660 mg 16a-(tert.-butyylidlmetyylisilyylioksi)- 3,17B-dipropionyylioksi-l,3,5(10)-estratrieeniä saatetaan reagoimaan esimerkissä Ib) kuvatulla tavalla tetrabutyy-11ammoniumfluoridin kanssa. Vastaavanlaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 220 mg 3,17B-dipropionyylioksi-20 1,3,5(10)-estratrieeni-16a-olia, jonka sulamispiste on 105 °C (di-isopropyylieetteristä). [a]D22 = +90° (kloroformis sa).

Esimerkki 3 a) Liuokseen, joka sisältää 1,0 g 16a-(tert.-butyyli-25 dimetyylisilyylioksi)-l,3,5(10)-estratrieeni-3,17B-diolia 4 mlrssa pyridiiniä ja 2 ml:ssa voihappoanhydridiä, annetaan seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa samalla kun siihen lisätään 100 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Jatkokäsittely tapahtuu samalla tavalla kuin esimerkissä 2 a) 30 on esitetty. Tällöin saadaan 1,4 g 16a-(tert.-butyylidime-tyylisilyylioksi ) -3,17B-dibutyryylioksi-1,3,5(10) -estratrieeniä.

b) 1,4 g 16a-(tert.-butyylidlmetyylisilyylioksi)-3,17B-dibutyryylioksi-l,3,5(10)-estratrieeniä saatetaan 35 reagoimaan esimerkissä Ib) kuvatulla tavalla. Vastaavanlaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 900 mg 3,17B-dibu-tyryylioksi-l,3,5(10)-estratrien-16a-olia öljynä.

[a]D22 = +84° (kloroformissa).

11 83087

Esimerkki 4 a) 1,0 g 16α-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeni-3,176-diolia saatetaan reagoimaan esimerkissä 3a) esitetyissä reaktio-olosuhteissa isovoi- 5 happoanhydridin kanssa. Tällöin saadaan 1,3 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-3,178-di-isobutyryylioksi-1,3,5(10)-estratrieeniä.

b) 1,3 g:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-3,176-di-isobutyryylioksi-l,3,5(10)-estratrieeniä saadaan 10 esimerkissä 1 b) esitetyissä olosuhteissa 830 mg 3,176-di-isobutyryylioksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia, jonka sulamispiste on 114 °C. [a]D22 = +86° (kloroformissa).

Esimerkki 5 a) 1,0 g:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)- 15 1,3,5(10)-estratrieeni-3,176-diolia saadaan, saattamalla reagoimaan esimerkissä 3 a) esitetyissä olosuhteissa vale-riaanahappoanhydridin kanssa, 1,37 g 16a-(tert.-butyylidi-metyylisilyylioksi )-3,176-divaleryylioksi-l, 3,5( 10)-estratrieeniä.

20 b) Esimerkissä 1 b) esitetyissä olosuhteissa saadaan 1,37 g:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-3,176-divaleryylioksi-l, 3, 5( 10 )-estratrien-16a-olia öljynä.

[a]„22 * +79° (kloroformissa).

Esimerkki 6 25 a) 750 mg:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)- 1,3,5(10)-estratrieeni-3,176-diolia saadaan, saattamalla reagoimaan esimerkissä 3 a) esitetyissä olosuhteissa kap-ronihappoanhydridin kanssa, 1,08 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi )-3,176-diheksanoyylioksi-l,3, 5( 10 )-estra- 30 trieeniä.

b) Esimerkissä 1 b) esitetyissä olosuhteissa saadaan 1,08 g:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-3,176-diheksanoyylioksi-1,3,5(10)-estratrieeniä 580 mg 3,176-diheksanoyylioksi-l,3, 5( 10)-estratrien-16a-olia öljynä.

35 [a]D22 = +75° (kloroformissa).

i2 83087

Esimerkki 7 a) 1,0 g:sta 16α-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeni-3,178-diolia saadaan, saattamalla reagoimaan esimerkissä 3 a) esitetyissä olosuhteissa piva- 5 loyylikloridin kanssa, 1,38 g 16a-(tert.-butyylidimetyyli-silyylioksi)-3,17B-dipivaloyylioksi-l,3,5(10)-estratriee-niä.

b) 1,38 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)- 3,17B-dipivaloyylioksi-l,3,5(10)-estratrieeniä muutetaan 10 esimerkissä 1 b) esitetyissä reaktio-olosuhteissa 1,10 g:ksi 3,178-dipivaloyylioksi-l, 3,5(10)-estratrien-16a-olia. [a]D22 = +83° (kloroformissa).

Esimerkki 8 a) 750mg:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-15 1,3,5(10)-estratrieeni-3,178-diolia saadaan, saattamalla reagoimaan esimerkissä 3 a) esitetyissä olosuhteissa deka-noyylikloridin kanssa, 1,10 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-3, 178-didekanoyylioksi-l,3,5(10)-estratriee-niä.

20 b) 1,10 g 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)- 3.178- didekanoyylioksi-l,3,5(10)estratrieeniä muutetaan esimerkissä Ib) esitetyissä olosuhteissa 580 mg:ksi 3.178- didekanoyylioksi-l,3,5(10)-estratrien-16a-olia. Sulamispiste 64 °C. [a]D22 - +63° (kloroformissa).

25 Esimerkki 9 a) 1,0 g:sta 16a-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratrieeni-3,178-diolia saadaan, saattamalla reagoimaan esimerkissä 3a) esitetyissä olosuhteissa bent-soyylikloridin kanssa, 1,34 g 3,178-dibentsoyylioksi-16a- 30 (tert.-butyylidimetyylisilyylioksi)-1,3,5(10)-estratriee- niä.

b) 1,34 g 3,17B-dibentsoyylioksi-168-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksi )-l, 3, 5( 10)-estratrieeniä muutetaan esimerkissä 1 b) esitetyissä olosuhteissa 765 mg:ksi 35 3,178-dibentsoyylioksi-l,3,5(10)-estratrien-16a-olia.

Claims (9)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan 1 mukaisten estrioliesterien valmistamiseksi, ς 0 O il O-C-R ^ 1 „0H -

0. I

10 R-C-0 jossa R tarkoittaa alifaattisen, sykloalifaattis-alifaat-tisen tai aromaattisen monokarboksyylihapon tähdettä, jossa hapossa on 2 - 10 hiiliatomia, tunnettu siitä, 15 että esteröidään estrioli-16-silyylieetteri, jonka kaava on OH *1 /~V>''°'SiNR2 I T I r3 20. ii (II) jossa Rx, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tar-25 koittavat C^-alkyyliä, fenyyliä tai bentsyyliä, sinänsä tunnetulla tavalla 3- ja 17-asemassa ja sen jälkeen pilkotaan silyylieetteri.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,178-diasetyl- 30 oksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,176-dipropion-yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 3,176-di-isobu-tyryloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia. i4 83037

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,176-divaler-yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 3,17B-diheksano- yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,17B-didekano-yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,178-dibentso-yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,178-dibutyr-15 yloksi-1,3,5(10)-estratrien-16a-olia. is 83037