HU191789B

HU191789B - Process for producing estriol-ester derivatives

Info

Publication number: HU191789B
Application number: HU851816A
Authority: HU
Inventors: Henry Laurent; Dieter Bittler; Sybille Beier; Walter Elger
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1984-05-16
Filing date: 1985-05-14
Publication date: 1987-04-28
Also published as: US4681875A; JPH0564637B2; ZA853715B; EP0163596B1; FI83087B; EP0163596A1; ES8603193A1; JPS6194A; DD232920A5; CA1285274C; FI851826A0; FI851826L; PT80472A; DK213385A; CN1003856B; NO161375C; DK159323B; NO860233L; IE58116B1; DK159323C

Description

A találmány tárgya eljárás új ösztriol-észter-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az ösztriol, kémiai nevén 1,3,5(10)-ösztratrién-3,16a,l 7/3-triol fontos természetes ösztrogén.

Az ösztriolt készítmények hatóanyagaként használják, ösztrogének helyettesítésére, ösztrogén-híánybetegségek esetén, például nők posztmenopauzája esetén.

Mivel az ösztriol a szervezetből gyorsan kiválasztódik, azt rövid időközönként (1—3-szor naponta) kell adagolni.

Ismertek az irodalomból bizonyos ösztriol-észterek, például a Chem. Pharm. Bull., 11 (1963), 510-514 cikkéből az ösztriol-triészter, 16,17-diészter és 16-monoészter, illetve az Acta Chem. Scand., 22 (1968), 254 cikkből a 3-acetát-3,16-diacetát és a 16,17-diacetát.

Az ösztriol-szukcinát kivételével, melyet naponta háromszor kell adagolni, ösztriol-észtereket a gyógyászatban nem alkalmaztak.

Az ösztriol eddig nem ismert, 2-10 szénatomos monokarbonsavakkal alkotott 3,17/3-diészterei lényegesen felülmúlják az ösztriol ösztrogén hatását és annak időtartamát.

A találmány szerinti hatóanyagok az (I) általános képletnek felelnek meg. A képletben az R csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek, és alifás, cikloalifás-alifás vagy aromás monokarbonsavból vezethetők le. Előnyös R acilcsoportok az ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, pivalinsav, valeriánsav, kapronsav, önantsav, oktán- és dekánsav, valamint a β-ciklopentil-propionsav és benzoesav acilcsoportjai.

Az új ösztriol-észterek ösztrogén hatását és depó tulajdonságait az ösztriollal (E₃) összehasonlítva Rubin (Endocrinology, 49. (1951),429-439) szerint módosított méhfejlődési kísérletben, eltávolított petefészkű patkányokon határoztuk meg.

Körülbelül 150 g súlyú, kifejlett patkányokat, melyeknek petefészkét eltávolítottuk (hat állat dóziscsoportonként), egyszeri alkalommal a vizsgált hatóanyaggal, illetve referenciaanyaggal (ösztriol) kezeltünk. Az anyag adagolásának napja a kísérlet első napja (di). Az anyagokat benzil-benzoát-ricinusolaj 4 : 6 elegyben oldottuk, és naponta 0,2 ml-t adagoltunk szubkután (se). Egy kontrollcsoportnak csak 0,2 ml hordozót adagoltunk.

A hatékony ösztrogének az eltávolított petefészkű patkányokon a vaginális felhámon jellemző változásokhoz vezetnek. Hatásukra a vaginális felhám erős burjánzása és a felületi sejtek elszarusodása lép fel. A kísérlet során naponta egyszer vaginakenetet készítettünk. A kenet képét citológlásan vizsgáltuk.

A következő ciklusállapotokat különböztettük meg:

1) Diösztrusz (leukociták és maggal rendelkező felhámsejtek),

2) Proösztrusz (magot tartalmazó felhámsejtek),

3) ösztrusz (mag nélküli szarusejtek),

4) Metösztrusz (mag nélküli szarusejtek, leukociták, felhámsejtek).

A vaginában kifejlett ösztrogén hatás időtartamát az ösztrusz fennmaradási napok számával határoztuk meg.

Az alábbi, I. táblázatból látható, hogy ösztriol (E₃) adagolása után az állatok egy napig maradtak ösztrusz állapotában, egyenértéknyi mennyiségű E₃-dipropionát, E₃-dibutirát, E₃-diizobutirát, E₃divalerianát és E₃-dihexanoát esetén az ösztrusz időtartama 8,16,23,28 illetve 27 nap.

I. táblázat ösztrogén hatás időtartama vaginában ösztriol (E₃) illetve különböző 3,17-diészterek egyszeri injekciója (s. c.) hatására petefészküktől megfosztott patkányokon

Vegyület__ösztrusz ösztriol (E₃) 100 pg s. c. 1 nap

E₃-dipropionát 139 pg s. c. 8 nap

E₃-dibutirát 149 pg s. c. 16 nap

E₃-diizobutirát 149 pg s. c. 23 nap

E₃-divalerianát 158 pg s. c. 28 nap

E₃-dihexanoát 168 pg s. c. 27 nap

A II. táblázatban az ösztriol (E₃) szérum-koncentráció (pmól/1) időbeli lefutását adjuk meg ösztriol (E₃) és különböző E₃-3,17-diészterek egyszeri szubkután injekciója hatására, petefészküktől megfosztott patkányokon.

Az állatoktól az 1. napon, 2 órával az injekció előtt, továbbá az injekciót követő 5., 10., 15., 20., 25., és 30. napon vért vettünk a szérum-E₃-koncentráció RIA (Rádió Immuno Assay) módszerrel történő meghatározására.

A Π. táblázatból látható, hogy ösztriol-3,17-diészterek adagolása esetén a radioimmunológiásan mért E₃-koncentráció 5-15-szöröse az egyenértéknyi mennyiségű ösztriol (E₃) adagolása esetén kapottnak.

Diészterek esetén az adagolást követően 30 napig figyeltünk meg megnövekedett E₃-koncentrációt, míg ösztriol esetén csak 8 napon át.

191 739

II. táblázat

E₃-szérum-koncentráció (pmól/1) időbeli lefutása ösztriol (E₃) illetve különböző 3,7-díészterek egyszeri szubkután injekció hatására, petefészküktől megfosztott patkányokon vizsgálva

Vegyület	1. nap*	5. nap	10.nap	15. nap	20. nap	25. nap	30. nap
ösztriol (E₃) 100 pgs. c. E₃-dipropionát 139 pg s. c. E₃-dibutirát 149 pg s. c.	577 49,2 41,0	63,6 1047,9 990,5	8. nap: 57,0 159,2 251,5	106,8 124,0	62,5	24.nap:
E₃-diizobutirát 149 pg s. c.	34,0	691,7	280,7	213,2	96,5	46.7 77.8	50,7
E₃-divalerianát 158 pgs. c.	39,7	600,8	264,2	209,3	150,2	85,7	75,8
E₃-dihexanoát 168 pg s. c.	46,5	335,9	367,8	259,8	206,5	199,1	89,2
E₃-didekanoát 207 pg s. c.	55,7	179,0	188,8	170,6	155,0	109,0	92,9
oldószer-kontroli s. c.	39,9	39,8	39,3	37,1	36,7	36,0	50,3

* = 2 órával injekció előtt.

A fenti állatkísérletekből megállapítható, hogy az ösztriol észterezésével annak hatáserőssége és hatás-időtartama egyaránt növelhető.

Az ösztriolnak a 13- és 17-helyzetben történő észterezésével egy természetes ösztrogén anyagcsere-stabilizált alakját kapjuk, mely gyógyászatilag számos területen alkalmazható. Bár az új észterek orálisan is adagolhatok, előnyös a parenterális adagolás, mivel az új észterek összes előnyös tulajdonsága ennél a módszernél jelentkezik. Parenterális adagolás esetén ugyanis az első, májon történő áthaladás és így a gyors metabolizálódás elkerülhető. Ugyancsak elkerülhetők parenterális adagolás esetén a káros hepatikus ösztrogén hatások, például az alvási faktorok és a hormontranszport-proteinek mennyiségének növekedése, az angiotenzinogének szaporodása és a lipoproteinek egyensúlyának eltolódása.

Az új ösztriol-észterek fő alkalmazási területe a nők posztmenopauzájának fázisában az ösztrogének helyettesítése, melyek klimax-jellegű tünetekhez, például hőhullámokhoz, csontritkuláshoz, bőr- és genitális sorvadáshoz vezetnek, ezenkívül a fogamzásgátlás és bizonyos nőgyógyászati területek, például a vaginális sorvadás, Craurosis vulvae, stb.

Az új ösztriol-észterek adagolandó mennyisége tág határok között változhat. A kezelendő személy állapotától, az adagolás formájától és erősségétől függően I és 100 mg között változhat általában.

A találmány szerinti új észterek az ösztriol előformájaként különösen alkalmasak injektálható vagy implantálható depó-készítmények előállítására. További előnyük az orálisan adagolható készítményekkel szemben, hogy egyetlen injekció egy vagy több hónapra elegendő, míg például tablettákat naponta kell venni. A depó-hatás időtartama az észter oldalláncának hosszától és mennyiségétől, valamint a hatóanyagot leadó hordozóanyag természetétől függ.

Hordozóanyagként fiziológiásán elviselhető higítószerek alkalmasak, melyekben a hatóanyagok oldhatók vagy szuszpendálhatók. Hígítószer például a víz, önmagában vagy elektrolit-sók vagy töltőanyagok alkalmazása mellett. Ennek megfelelően egy λ- depó-készítmény például egy vizes mikrokristály-szuszpenzió lehet.

Hígítószerként előnyösen alkalmazhatók olajok is, önmagukban, vagy valamely oldódást elősegítő anyag, egy felületaktív anyag, szuszpendáló- vagy emulgeálószer adagolása mellett. Alkalmazható olajok

2q például a következők: olívaolaj, földimogyoróolaj, gyapotmagolaj, szójaolaj, ricinusolaj, és szezámolaj. Oldódást elősegítő anyag például a benzil-alkohol és bcnzil-benzoát. Egy előnyös elegy például 6 súlyrész ricinusolaj és 4 súlyrész benzil-benzoát keveréke.

gg Az új ösztriol-észterek depó-kontraceptivumként történő alkalmazásánál az új észtert egy depó-gesztagénnel vagy orálisan adagolandó gesztagénnel kombinálhatjuk. A kombinált alkalmazás egyidejűleg vagy időben eltolva történhet. így például valamely (I) általános képletű depó-ösztrogént és egy depó-gesz40 tagént 1 hónapos injekcióvá alakíthatunk. Olajos oldat előállításához alkalmas depó-gesztagén például a noretiszteron-önantát, míg mikrokristály-szuszpenzió előállításához a medroxi-progeszteron-acetát alkalmas.

A kívánt hatás-tartamtól függően körülbelül

3-100 mg új depó-ösztrogén 30-300 mg depó-gesztagénnel kombinálható.

Az alkalmas történhet oly módon is, hogy a találmány szerinti depó-ösztrogént injekció formájában visszük be, amíg a szokásos gesztagént például norecn tiszteront, norgesztrelt, levo-norgesztrelt vagy cipro^ου teron-acetátot naponta orálisan adagoljuk.

A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű ösztriol-16-szilil-éter-származékokat ösztriol és a megfelelő szilil-klorid imidazol jelenlétében dimetil-formamidban végzett reakciójával állítjuk elő. Megfelelő szilÜ-kloridok például a következők: (terc-butil)-dimetil-szilil-klorid, dimetil-(3-metil-2-butil)-szilil-kíorid, trimetil-, trifenil-, és tribenzil-szilil-klorid.

A kiindulási anyag előállítása 16a-(T ere-b u til-di metil-szil il-oxi)-13.5(10)-ösztra60 trién-3,17j3-diol

11,52 g 1,3,5(10)-ösztratrién-3,l6(^17/3-triol-200 ml dimetil-formamiddal készített, — 20°C hőmérsékletre hűtött oldatához 6,52 g imidazol hozzáadása után 13,24 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át további hűtés közben keveijük, majd jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kitermelés: 11,30 g, 194 C olvadáspontú cím szerinti termék.

1. példa

a) 750 mg 16a-(terc-butil-dimeti]-szi]il-oxi)-l,3,5(l0)-ösztratrién-3,1 ψ-diol 3 ml piridinnel készített oldatához 1,5 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 20 órán át 20°C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd az oldatot jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 950 mg 3,17j3-diacetoxi-16a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l,3,5(10)-ösztratriént kapunk.

b) 950 mg 3,17/J-diacetoxi-16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l,3,5(10)-ösztratriént 9,5 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk. Az oldathoz 950 mg tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, és 2,5 órán át 20°C hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyhez dietilétert adunk, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen pentán-dietiléter-gradienst (0—20% dietil-éter) alkalmazva kromatografáljuk. Kitermelés: 310 mg 3,17j3-diacetoxi-13,5(10)-ösztratrién-16a-ol, melynek olvadáspontja: 132°C (diizopropil-éterböl átkristáiyosítva).

[a]«D] +96° (kloroformban).

2. példa

a) 500 mg 16-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 3,5(10)-ösztratrién-3,17/£-díoI 2 ml piridinnel készített oldatához 1,0 ml propion-anhidridet adunk, és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ezután dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk vízmentes nátrium-szül fát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot pentán-dieetiléter-gradienssel (0—20% dietil-éter) kromatografáljuk. Kitermelés: 660 mg 16a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,17/3-dipropioniloxi-] ,3,5(10)-ösztratrién.

b) 660 mg 16ör(terc-butil-diinetil-szilil-oxi)-3,17/3-dipropioniloxi-l,3,5(10)-ösztratriént az lb) példában leírtak szerint tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk. Megfelelő feldolgozás után 220 mg 3,17(3-dipropioniloxi-1 3,5(10)-ösztratrién-16a-olt kapunk, melynek olvadáspontja: 105°C (diizopropil-éterböl átkristáiyosítva).

[a]p % +90° (kloroformban).

3. példa

a) 1,0 g 16o-(terc-butil-dimetil-szilil-oxj)-l,3,5(10)-ösztratrién-3,17(i-diol 4 ml piridinnel készített oldatát és 2 ml vajsavanhidridet 100 mg 4-dimetilamino-piridin hozzáadása után 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A feldolgozást a 2a) példában leírtak szerint végezzük. Ily módon 1,4 g lóa/terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,l 70-dibutiriloxi-1,3,5(10)-ösztratriént kapunk.

b) 1,4 g 16o(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,170-dibutiriloxi-l,3,5(10)-ösztratriént az lb) példában leírtak szerint reagáltatunk. Megfelelő feldolgozás után 900 mg olajos, 3,17-dibutiriloxi-l ,3,5(10)· -ösztratrién-16a-olt kapunk.

(α]ρ = +84° (kloroformban).

4. példa

a) 1,0 g 16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-13,5(10)-ösztratrién-3,17/3-diolt a 3a) példában leírt reakciókörülmények között izovajsavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon 1,3 g 16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,17j3-diizobutiriloxl-l ,3,5(10)-ösztratriént kapunk.

b) 1,3 g 16o(terc-butil-dimeti]-szilil-oxi)-3,170-diizobutiriloxi-1,3,5(10)-ösztratriénből az lb) példában leírt reakciókörülmények között 830 mg 3,17/3-diizobutiriloxí-1,3,5(10)-ösztratrién-16o-olt állítunk elő melynek olvadáspontja: 114 C.

[a] = +86° (kloroformban)

5. példa

a) 1,0 g 16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxÍ)-l ,3,5(10)-ösztratrién-3,17/J-diolból valeriánsavanhidriddel a 3a) példában leírtak szerint végzett reakcióval 1(37 g 16a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,17j3-divaleriloxi-1,3,5(10)-ösztratriént állítunk elő.

b) Az lb) példában leírt körülmények között 1,37 g Í6a-(terc-butil-dinietil-szilil-oxi)-3,17j3-divaleriloxi-1,3,5(10)-ösztratriénből 760 mg olajos 3,173-divaieriloxi-1,3,5(10)-()sztratrién-16OrOlt állítunk elő.

[oí]|3 = +79 (kloroformban).

6. példa

a) 750 mg 16<i(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 3,5(10)-ösztratrién-3,17/5-dioIbóI kapronsav-anhidriddel a 3a) példában leírt körülmények között végzett reakcióval 1,08 g 16o(terc-butil-dimetíl-szilil-oxi)-3,17jJ-dihexanoiloxi-1,3,5(10)-ösztratriént kapunk.

b) Az lb) példában leírt körülmények között eljárva 1,08 g 16a4terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,17j3-dihexanoiloxi-13,5(10)-ösztratriénből 580 mg 3,170-dihexanoiloxi-1,3,5(10)-ösztratrién-16o-olt kapunk, olajos anyagként.

[ajjj = * 75° (kloroformban).

7. példa

a) 1,0 g 16o(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-13,5(10)-ösztratrién-3,17j3-diolból pivaloüoxi-kloriddal a 3a) példában megadott körülmények között végzett reakcióval 1,38 g 16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,17/3-dipivaloiloxi-1,3,5( 10)-ösztratriént állítunk elő.

b) 1,38 g 16o(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,17j3-dipivaloUoxi-l,3,5(10)-ösztratriénből az lb) példában leírtak szerint eljárva 1,10 g 3,17(J-dipivaloiloxi-l,3,5(10)-ösztratrién-16aolt állítunk elő, melynek olvadáspontja: 164°C.

w = +83° (kloroformban).

8. példa

a) 750 mg 16α·(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-13,5(10)-ösztratrién-3,17/3-diolból dekanoil-kloriddal a 3a) példában leírtak szerint végzett reakcióval 1,10 g 16a( terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3,17/3didekanoil-41

191 ^σ89 oxi-13,5(10)-ösztratriént állítunk elő.

b) 1,10 g 16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-,3,17/3· -didekanofloxi-13,5(10)-ösztratriént az lb) példában 5 leírtak szerint 580 mg 3,17/3-didekanoiloxi-l,3,5(10)-ösztratrién-lóaollá alakítunk át, melynek olvadáspontja: 64 °C.

[α]θ « ♦ 63° (kloroformban).

9. példa ¹⁰

a) 1,0 g 16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l,3₁5(10)-ösztratrién-3,170-diolt a 3a) példában megadott reakciókörülmények között benzoil-kloriddal reagáltatunk, és így 1,34 g 3,17ö-dibenzoiloxi-16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l,3,5(10)-ösztratriént állítunk -ic, elő.

b) 1,34 g 3,17/3-dibenzoiloxi-16a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l,3,5(10)-ösztratriént az lb) példában leírtak szerint eljárva 765 mg 3,17/J-dibenzoiloxi13,5(10)-ösztratrién-16oollá alakítunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű ösztriol-észter-származékok előállítására, ahol

R jelentése 2-10 szénatomos monokarbonsav acilcsoportja, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű ösztriol-16-szilil-éter-származékot, ahol R,, Rj és R₃ azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy 35 benzilcsoport, a 3- és 17-helyzetben észterezünk, majd a szilil-éter-csoportot lehasítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,170-diacetoxi-13,5(10)-ösztratrién-16ool előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 16o{terc- 40 -butil-dimetil-szilil-oxi)-1,3,5 (10)-ösztratrién-3 ,-17/3-diolt és ecetsavanhidridet használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,17/3-dipropioniloxi-l ,3,5(10)-ösztratrién-l 6ool előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 16<l· -(terc-butil-dimetil-szil il-oxi)-13,5(10)-ösztratrién -3, 45

-17/3-diolt és propionsavanhidridet használunk.
4. Az-1. igénypont szerinti eljárás 3,17/í-diizobutiriloxi-13,
5(10)-ösztratrién-16arol előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 16o(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-13,5(10)-ösztratrién-3,170-diolt és izovajsav-anhidridet használunk. ' 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,17/J-divaleriloxi-l,3,5(10)-ösztratrién-16aol előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 16a -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1,3,5 (10)-ösztratrién-3 ,-17/3-diolt és valeriánsav-anhidridet használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,170-dihexanoiloxi-l,3,5(10)-ösztratrién-16aol előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy kiindulási anyagként 16o(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1,3,5( 10)-ösztratrién-3,17c-diolt és kapronsav-anhidridet használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,17j3-dipivaloiloxi-l,3,5(10)-ösztratrién-16aol előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 16a -(tere-butil-dimetil-szilil-oxi)-1 ,3,5(10)-ösztratrién-3,-170-diolt és pivaloil-kloridot használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,17/J-didekanoiloxi-1,3,5( 10)-ösztratrién-16ool előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 16o(terc-butil-dinietil-szilil-oxi)-1,3,5( 10)-ösztratrién-3,170-diolt és dekanoil-kloridot használunk.
9. Az j. igénypont szerinti eljárás 3,17/J-dibenzoiloxi-1,3,5( 10)-ösztratrién-16aol előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 16a -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-] ,3,5(10)-ösztratrién-3,-170-diolt és benzoil-kloridot használunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,17c-dibutiriloxi-l,3,5(10)-ösztratrién-16aol előállítására, azzal j e 1 1 e ra ez v e, hogy kiindulási anyagként 16o{terc-butil-dimeti]-szilil-oxi)-l ,3,5(10)-ösztratrién-3,17(3-diolt és vajsav-anhidridet használunk.
11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1-10. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R az 1. igénypontban megadott, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozóanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
12. Eljárás depó-kontraceptivumok előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy valamely az 1—10. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése az 1. Igénypontban megadott, az ilyen jellegű depó-készítmények előállítására szokásosan alkalmazott hígító és hordozóanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.