JPS6194A - エストリオールエステル、その製法およびこれを含有するエストロゲン作用性医薬調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、特許請求の範囲記載の新規エストリオールエ
ステル、その製法および新規エストリオールエステルを
含有するエストロゲン作用性医薬調剤に関する。

従来の技術 化学名工。３．５（１０）−エストラトリエン−３，１
６α、１７θ−トリオールを有するエストリオールは、
重要な天然のエストロゲンフある。

エストリオールは、たとえば更年期の女性におけるエス
トロゲン欠乏症においてエストロゲン代理療法のための
調剤中の有効成分としても適用される。

エストリオールは非常に急速に身体から排出されるの１
．エストリオールは短い間隔で（１日に１−３回）適用
しなければならない。

つ 文献には、エストリオールのい（＼かのエステルも記載
されており、たとえばエストリオール−トリエステル、
１６．１７−ジエステルおよび１６−モノエステルは、
ケミカル　アンＰファーマシューテイカル　プルティン
（Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　ｌ。）第１巻（１９ｅｊ３年）第
５１０〜５１４ページに記載され、さらに３−アセテー
ト、３．１６−ジアセテートおよび１６，１７−ジアセ
テートは、アクタ　ケミ力　スカンシナビ−ｈ　（Ａｃ
ｔａ　Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ。）第２２巻（１９６８年
）、第２５４ページに記載されている。

１日に３回適用されねばならない、エストリオールコハ
ク酸エステルを除き、エストリオールエステルは医療に
は適用されていない。

これまｆ記載されていない、２〜１０の炭素原子を有す
るモノカルゼン酸とエストｖオールとｆ）３．　１７！
’−ジエステルが、エストロゲン作用の強さおよび期間
でエストリオールにまさる。

本発明は一般式■：０ 〔式中Ｒはそれぞれ２〜１ｏの炭素原子を有するモノカ
ルヂン酸の残基な表わす〕ｆ示されるエストリオールエ
ステルテアル。

一般式■のエステル基Ｒは、主に同じであり、脂肪族、
環状脂肪族−脂肪族または芳香族モノカルゼン酸から誘
導される。有利なエステル基Ｒは、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、イソ酪酸、ビ・々リン酸、・マレリアン酸、カ
シロン酸、エナント酸、オクタン−およびデカン酸、さ
らにβ−シクロペンチルプロピオン酸および安息香酸の
残基である。

発明の効果 新規ニス’）’Ｊオールエステルのエストロゲン作用性
およびデボ−特性を、ルピン（Ｒｕｂｉｎ）による変更
子宮成長試験↑、卵巣切除されたラットで、エストリオ
ール（Ｃ５）と比較して測定した（　ｘ　ｙ　ｆクリノ
ロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）第４９巻（１９
５１年）第４２９〜４３９ページ）。

配量１グループにつき６匹の体重的１ｇｏｙの成熟卵巣
切除されたラットを、１回それぞれの試験−ないしは対
照物質（ニス）　ＩＪオール）で処理した。物質投与の
日は、試験の１日（ｄｌ）とする。物質は４二６の比の
安息香酸ベンジルエステル＋ひまし油に溶解し、１日量
を０．２−の容量フ皮下（Ｓ、Ｃ０）適用する。対照グ
ループには賦形剤０．２　ｗ／のみを投与する。

有効なエストロゲンは、卵巣切除ラットにおいて膣ヒ皮
の特徴的な変化を生じる。膣上皮の強（・増殖および表
面細胞の角質化が生じる。１日に１回、膣かき取りを実
施する。かき取り組織像を細胞学的に評価する。

次の一連の段階を区別する： １−発情静止期（Ｄｉ６ｓｔｒｕｓ）　（白血球および
有核上皮細胞）、 ２−発情前期（Ｐｒｏ６ｓｔｒｕｓ）　　（有核上皮ａ
ｓ）、 ３＝発情期（０ｓｔｒｕｓ　）　（無核角質塊）、仝＝
メトエストルス（Ｍｅｔｏｓｔｒｕｓ　）　（無核角質
塊、白血球、上皮細胞）。

膣におけるエストロゲン作用時間の測定のために、時間
を発情期が保持される日１測定する表１から、エストリ
オール（Ｃ５）の適用後、動物は１日発情期にとどまり
；等モル量のＣ３−ジゾロビオナート、Ｅ３−ノブチラ
ート、Ｃ３−ジイソブチラード、Ｃ３−ジ・ぐレリアナ
ートおよびＣ５−ジヘキサノエ〜トの適用後、発情期は
８日、１６日、２３日、２８日ないしは２７日持続する
。

表１ 卵巣切除されたラットにおい、て、エストリオール（Ｃ
３）を１回注射（ｓ、ｃ、）、ないしは種々の３Ｉ　１
７−ジエステルをそれぞれ１回１等モル量注射した後の
腔でのエストロゲン作用時間 エストリオール（Ｅ　）　　　　　　　１日１　ＱＱ　
ｕ　１！　Ｓ、Ｃ。

Ｅ　−ジプロピオナート　　　　　　　　８日１３９　
ｔｔｇＳ、Ｃ０ Ｅ　−ジブチラート　　　　　　　　　１６日１４９μ
ｇＳ、Ｃ０ Ｅ　−ジイソブチラード　　　　　　　２３日１４９μ
ＩＩｓ、ｃ。

Ｅ　−ジパレリアナート　　　　　　２８日１５８μＩ
ｉｓ、ｃ。

Ｅ　−ジヘキサノエート　　　　　　　２７日１６８μ
、ｔ　　Ｓ、Ｃ。

表２には、卵巣切除されたラットにおい′〔、エストリ
オール（Ｃ３）＆１回注射（Ｓ、Ｃ０）および種々のＥ
、−３，１７−ジエステルをそれぞれ１回注射（ｓ、ｃ
、）　した後のエストリオール（Ｅ３）−血清濃度の時
間的経過をｐモル／ｌマ記載する。

１１目では注射の２時間前、注射後５日間、１００日間
１５日間、２００日間２５Ｅ［および３００日間動物か
ら血液を採取して、ＲＩＡ（放射線免疫検定法）を用い
て血清Ｅ５濃度を測定する。

表２から、エストリオール−３，１７−ジエステルの適
用後、放射線免疫検定法で測定されたＥ５　濃度はエス
トリオール（Ｅ３）の等モルの適用後よりもご〜１５倍
高いことが明らかになる。

ジエステルでは高められたＥ３　　濃度は適用後３０日
まで観察され、エストリオールでは僅か８日間だけ観察
されるにすぎない。

動物実験結果から、エストリオールのエステル化により
作用強度も作用時間も高まることが見てとれる。

３．１７−位でのエストリオールのエステル化により、
医学的に多岐に適用雫きる、天然のエストロゲンの物質
代謝−安定化型が得られる。新規エステルは経口投与で
きるにもかかわらず、非経口的適用法が有利ｆあり、そ
れというのもこの場合にはじめて新規エステルの利点が
十分に現われるからである。非経口的適用により、最初
の肝臓通過が避けられ、それにより急速な代謝が避けら
れる。さらに、非経口的適用により、たとえば血液凝固
因子の増加、ホルモン輸送蛋白質の増加、アンジオデン
シノーゲンの増大および肝蛋白質の平衡移動のような有
害な肝臓のエストロゲン作用が避けられる。

新規エストリオールエステルの主適用領域は、熱による
のぼせ、骨多孔症、皮膚−および生殖器萎縮症のような
更年期障害に悩んでいる閉経期の女性におけるエストロ
ゲンの代理、さらに女性の受精調節およびたとえば膣萎
縮症、外陰萎縮症のような婦人科の適応症である。

新規エストリオールエステルの投与すべき量は、広い範
囲円で！＠し、それぞれの有効量がカバーされる。治療
すべき状態、投与の種類および頻度に依存して、量は約
１〜１００１１写に達する。

新規エステルは、注入可能なまたは挿入可能なデボ−調
剤の製造のためのエストリオールの前駆薬剤として特に
適している。これは経口適用可能な調剤に対し、唯１回
の注入手１または数り月十分であるという利点を荷し、
たとえば鋺剤は毎日服用し７ＴＣければならない。デボ
−創作用時間は、エステルの鎖長および量、なうひに作
用物質を放出寸−ろ担持物質の種類に依存する。

担持物質として、作用物質が溶解または懸”（至）Ｊさ
れ−Ｃいてよい生理学的に認容性の希釈剤が適している
。希釈剤として、たとえば電解基または増粘剤の添加あ
りかまたはなしの水が適している。そこで、デポ−調剤
はたとえば循細結晶水性懸澗液であってよい。

非常に類繁に希釈剤として、溶解助剤、界面活性剤、懸
濁−または乳化剤の添加ありかまたはなしの油状物も使
用される。使用される油状物の例は、殊にオリーブ油、
落花生油、綿実油、大豆油、ひまし油およびごま油であ
る。溶解助剤の例は、殊にベンジルアルコールおよびベ
ンジルベンゾエートである。有利な混合物は。

ひまし油６重量部およびベンジルベンゾエート４重量部
から成る。

デポ−避妊薬と１２で、新規エストリオールエステルを
使用する場合、新規エステルはデポーゲスターゲンまた
は経口投与すべきゲスターゲンと組合−ビることができ
ろ。組合せ適用は、同時にまたは時間をずらして行なう
ことがマきる。そこで、たとえば一般式Ｉのデポ−エス
トロゲンおよびデボ′−ゲスターゲンを１ケ月注入に組
合せることかできる。油状収用デポーゲスターゲンとし
てはたとえばノルエチステロンエナントエートおよび微
細結晶懸濁液用にはメＰロキシデロゲステロンアセテー
トが適している。

所望の作用時間に応じて、新規デポ−エストロゲン約３
〜１００ｍ９を、デ２−ゲスターゲン３０〜．’３００
■と絹合せることが１きる。

本発明によるデポ−エストロゲンは注射することもマき
、ノルエチステロン、ノルゲストレル、レダノルゲスト
レルまたはシブロチロンアセテートのような常用のゲス
ターゲンを毎日経口適用することもできる。

挿入調剤は、不活性物質、たとえば生理学的に分解可能
なポリマーを有する作用物＠を含有していてよい。作用
物質は、シリコーンゴムを用いて挿入剤に加工すること
もできる。

発明を達成するための手段（その３） 一般式■の新規化合物は、特許請求の範囲第１３項記載
の方法ＩＦ−より、一般式■：〔式中Ｒ，Ｒ，Ｒ３は同
じかまたは異なり、それぞれ１〜５の炭素原子を有する
アルキル、フェニルまたはベンジルを表わす〕を示さｎ
るエストリオール−１６−シリルエーテルを、自体公知
の方法で３−および１７−位でエステル化し、引（ｔき
シリルエーテルを脱離することにより製造することが）
きる。

エスト＋）オーＡ／−１６−ジリルエーテルノ３−およ
び１７β−位におけるヒＰロキシ基のエステル化は、自
体公知の方法で、相当するモノカル・２ン酸ＲＣ０ＯＨ
または誘導体、殊に塩基の存在でモノカルダン酸の無水
物または塩化物を用いて行なわれる。塩基としては、殊
にピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、コリジン、
トリエチルアミンのような第三アミンまたはこれらのア
ミンの混付物が挙げられる。

引続きシリルエーテルを脱離するのは、同様に自体公知
の方法を実施する。有利な方法は。

無水テトラヒＰロフラン中室温でテトラブチルアンモニ
ウムフロリドを用いる脱離である。

出発化合物として使用される一般式■のエストリオール
−１６−シリルエーテルは、エストリオールと相応する
シリルクロリＰとをジメチルホルムアミＰ中受イミノゾ
ールの存在で反応させることにより製造される。シリル
クロリＰとしてはたとえばｔ−プチルジメチルシリルク
ロリげ、ジメチル−２−（３−メチル−ブチル）−シリ
ルクロリｆ、）ジメチル・−、トリフェニル−およびト
リペンジルシリルクロリＰが挙げられる。

実施例 出発化合物１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ）−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１
７β−ジオールの製造ジメチルホルムアミＰ２０〇−中
の１．３゜５（１０）−エストラトリエン−３，１６α
。

１７ｊｌ？−チオールの一２０℃に冷却した溶液に、イ
ミダゾール６．５２Ｊｉ’の添加後、ジメチルホルムア
ミＰ１０〇−中のｔ−ブチルージメチルシリルクロリＰ
１φ、２４ｇの溶液を滴加する。

この反応混合物を１時間さらに冷却しながら攪拌し、引
続き氷水に注ぐ。生じた沈殿物を１１．＠取し、水で洗
浄し、ジクロロメタンに溶解する。

溶液を硫酸ナトリウム上フ乾燥し、真空中で蒸発濃縮す
る。残分をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける
。

収ｉｔ：１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ
）−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７
β−ジオール １１．３０ＩＩ 融点＝１９４℃。

例１ ａ）ピリジン３−中の１６α−（ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）−１，３，５（１０）−エストラトリエ
ン−３，１７β−ジオール７５０ｍｔｉの溶液に、無水
酢酸１．５ｍｌを加える。２０℃で２０時間の反応時間
後、溶液を氷水に−注ぐ。生じた沈殿物を濾取し、水１
洗浄し、乾燥する。３．１７β−ジアセトキシ−１０α
−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−１，３，５
（１０）−エストラトリエン９５０■が得られる。

ｂ）３，１７ｔ？−ジアセトキシ−１６α−（を−ブチ
ル−ジメチル−シリルオキシ）−１，３＝５（１０）−
ｘストラトリエ：／　９５　Ｑ　ｍｙを無水テトラヒげ
レフラン９，５−中に溶解する。溶液にテトラブチルア
ンモニウムクロ！Ｊ）’９５０−を加え、２０℃で２．
５時間攪拌する。反応混合物にジエチルエーテルを加え
、水で洗浄し、硫酸ナトリクム上を乾燥し、真空中で蒸
発濃縮する。残分なシリカゲルで、ペンタン−ジエチル
エーテル−勾配液（０〜２０％ジエチルエーテル）を用
いるクロマトグラフィーにかける。

収量：融点１３２℃の（ジイソプロピルエーテルから）
３．１７β−ジアセトキシ−１，３，５（１０）−エス
トラトリエン−１６α−オール３１０■。

（ロ）、＝＋９６°　（クロロホルム中）。

例２ ａ）ピリジン２−中の１６α−（ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）−１，３，５（１０）−エストラトリエ
ンー３，１７β−ジオール５００■の溶液に、無水プロ
ピオン酸１．　Ｏｆｎｌヲ加え、室温↑牛８時間放置す
る。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し
、硫酸ナトリウムーヒで乾燥し、真空中ｆ蒸発濃縮する
。

残分な、ペンタン−ジエチルエーテル−勾配液（０〜２
０％ジエチルエーテル）を用いてクロマトグラフィーな
行なう。

収ｉ：　１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ
）−３，１７β−ジプロビオニルオキシ−１，，３，５
（１０）−エストラトリエン６６０ｍ９゜ ｂ）１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−
３，１７β−ジゾロビオニルオキシ−１，３，５（１０
）−エストラトリエン６６０■を１例１　ｂ＞　　に記
載されたように、テトラブチルアンモニウムクロリＰと
反応させる。相当する後処理後、融点１０５℃（ジイソ
ゾロビルエーテルから）の３．１７β−ジプロビオニル
オキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１６
α−オール２２０　ＩＱが得られる。

例３ ａ）ピリジン４　ｍｌおよび無水酪酸２ｆｆ＋７！中の
１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−１、
３，５（１０）　　−ニス　ト　ラ　ト　リ　エ　ン　
−　３　。

１１／−ジオール１．０ｇの７容Ｉｆ、を、４−ジメチ
ルアミノピリジン１００１ηの添加下に、室温で２０時
間放置する。後処理は、例２　ａ）　　に記載されてい
るように行なう。１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ルオキシ）−δ、１７β−ジブチリルオキシー１，３．
５（１０）−エストラトリエン１．４ｇが得られる。

ｂ）１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−
３，１７β−ジブチリルオキシ−１゜３．５（１０）−
エストラトリエン１．４１ｉ＋を、例１　ｂ）　　に記
載したようにして反応させる。相当する後処理後、３．
１７−ジプチリルオキシー１．３．５（１０）−エスト
ラトリエン−１６α−オール９００ｍｑが油状物として
得られる＠２２−＝＋８４　　（クロロホルム中）。

例牛 ａ）１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−
１，３，５（ＬＯ）−エストラトリエフ−３，１’ｒｌ
ｉ−ジオ−＃１．（ｌヲ、例３ａ）に記載された反応条
件下に、無水イソ酪酸と反応させる。１６α（ｔ−ブチ
ル−ジメチルシリルオキシ）−３，１７β−ジイソブチ
リルオキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン１
゜３ｇが得られる。

ｂ）１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−
３，１７／−ジイソブチリルオキシ−１、３，５（１０
）　　−エ　ス　ト　ラ　ト　リ　エ　ン　１．３　ｇ
から、例１　ｂ）　　に記載された条件下に、融点１１
４℃の３，１７１−ジイソブチリルオキシ−１、３，５
（１０）　　−ニス　ト　ラ　ト　リ　エ　ン　−　１
６α−オール８３０ＩＩが得られる。

例５ ａ）１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−
１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−
ジオール１．ｏ、ｆｉから、無水吉草酸を用いて、例３
　ａ）　　に記載された条件下に、１６α−（ｔ−ジチ
ル−ジメチルシリルオキシ）−３，１７／−ジパレリル
オキシー１，３．５（１０）−エストラトリエン１．３
７．９が得られる。

０）例１ｂ）に記載された条件下に、１６α−（ｔ−ブ
チル−ジメチルシリルオキシ）−３゜１７β−ジパレリ
ルオキシー１，３．５（１０）−エストラトリエン１．
３’　７　＃から、３．１７β−ジブチリルオキシ−１
，３，５（１０）−エスト−ｙトリエンー１６α−オー
ル７６Ｃ１７が油状物として得られろ。

例６ ａ）１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−
１，３，５（１０）−エストラトリエン−δ、１７１−
ジオール７５０ηから、無水カプロン酸を用いて、例３
ａ）　　に記載された反応条件下に、１６Ｃχ−（ｔｅ
ｒｔ。−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，１７β
−ジヘキサノイルオギシ−１，３，５（１０）−エスト
ラトリエン１．０８＃が得られる。

ｂ）例１　ｂ）　　にｉ５栽さｉｔた条件下に、１６α
−（ｔｅｒｔ、−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−
３，１７β−ジヘキサノイルオキシー１．３．５（１０
）−エストラトリエン１．０８Ｅから、３．１’７／−
ジヘキサノイルオキシ−１，３＋５（１０）−エストラ
トリエン−１６α−オール５８０１ψカド由秋物として
得られる。

例７ ａ）１６α−（ｔｅｒｔ。−ブチル−ジメチルシリルオ
キシ）−１，３，５（１０）−ニストリエン−３，１１
？−ジオール１．０ｇから、ピ・９０イルクロリＰを用
いて、例３　ａ）　　に記載された条件下に、１６α−
（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，１７β−
ジビ・々ロイルオキシー１．３．５（１０）−エストラ
トリエン１．３８ｇが得られる。

ｂ）１６α−（ｔｅｒｔ、　−１チル−４メチルシリル
オキシ）−３，１７θ−ジビ・マロイルオキシ−１，３
，５（１０）−エストラトリエン１、３８１１を、例１
　ｂ）　　に記載された反応条件下に、３．ＴＬ７／−
ジピバロイルオキシ−１，３，５（１０）−エストラト
リエン−１６α−オール１．　ｌ　Ｏ＃に変える。

例８ ａ）Ｌ６α−（ｔ−ブチルージメチルシリルオキシ）−
１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７ｄ−
ジオール７５０呼から、デカノイルクロリＰを用いて、
例３ａ）ＩＣ記載された条件下に、］、６α−（ｔｅｒ
ｔ、−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，１７β−
ジデカノイルオキシ−１，３，５（１０）−エストラト
リエン１．１０１が得られる。

Ｌ））　　１６α−（ｔｅｒｔ。−ｉｆルー’）メｆル
シリルオキシ）−３，１７β−ジペンゾイルオキシー１
，３．５（１０）−エストラトリエン１．１０Ｉを、例
１ｂ）　　に記載された条件下に。

３Ｉ　１７θ−ジデカノイルオキシ−１，３，５（１０
）−エストラトリエン−１６α−オール５８０りに変え
る。

融点＝６４℃。

＠Ｓ！、’−＋６３°　（クロロホルム中）。

一 例９ ａ）１０α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−
１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１４，／
−ジオール１．ＯＦから、ペンゾイルクロリ−を用いて
、例３ａ）　　に記載された条件下に、３，１７β−ジ
ペンゾイルオキシ−１６α−（ｔ−ブチル−ジメチルシ
リルオキシ）−１，３，５（１０）　　−ニス　ト　ラ
　ト　リ　エ　ン１、３４１１が得られる。

ｂ）３．１７β−ジペンゾイルオキシ−１６α−（ｔ−
ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１、３，５（１０
）　　−ニス　ト　ラ　ト　リ　エ　ン　１．３４ｇを
、例１　ｂ）　　に記載された条件下に、３，１７β−
ジペンゾイルオキシ−１，３，５（１０）−エストラト
リエン−１６α−オール７６５グに変える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒはそれぞれ２〜１０の炭素原子を有するモノカ
   ルボン酸の残基を表わす〕で示されるエストリオールエ
   ステル。 ２、３，１７β−ジアセトキシ−１，３，５（１０）−
   エストラトリエン−１６α−オールである、特許請求の
   範囲第１項記載のエストリオールエステル。 ３、３，１７β−ジプロピオニルオキシ−１，３，５（
   １０）−エストラトリエン−１６α−オールである、特
   許請求の範囲第１項記載のエストリオールエステル。 ４、３，１７β−ジイソプチリルオキシ−１，３，５（
   １０）−エストラトリエン−１６α−オールである、特
   許請求の範囲第１項記載のエストリオールエステル。 ５、３，１７β−ジバレリルオキシ−１，３，５（１０
   ）−エストラトリエン−１６α−オールである、特許請
   求の範囲第１項記載のエストリオールエステル。 ６、３，１７β−ジヘキサノイルオキシ−１，３，５（
   １０）−エストラトリエン−１６α−オールである、特
   許請求の範囲第１項記載のエストリオールエステル。 ７、３，１７β−ジピバロイルオキシ−１，３，５（１
   ０）−エストラトリエン−１６α−オールである、特許
   請求の範囲第１項記載のエストリオールエステル。 ８、３，１７β−ジデカノイルオキシ−１，３，５（１
   ０）−エストラトリエン−１６α−オールである、特許
   請求の範囲第１項記載のエストリオールエステル。 ９、３，１７β−ジベンゾイルオキシ−１，３，５（１
   ０）−エストラトリエン−１６α−オールである、特許
   請求の範囲第１項記載のエストリオールエステル。 １０、３，１７β−ジプチリオキシ−１，３，５（１０
   ）−エストラトリエン−１６α−オールである、特許請
   求の範囲第１項記載のエストリオールエステル。 １１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒはそれぞれ２〜１０の炭素原子を有するモノカ
   ルボン酸の基を表わす〕で示されるエストリオールエス
   テルの製法において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は同じかまたは異なり、
   それぞれ１〜５の炭素原子を有するアルキル、フェニル
   またはベンジルを表わす〕で示されるエストリオール−
   １６−シリルエーテルを、自体公知の方法で３−および
   １７−位でエステル化し、引続きシリルエーテルを脱離
   することを特徴とする、エストリオールエステルの製法
   。 １２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒはそれぞれ２〜１０の炭素原子を有するモノカ
   ルボン酸の基を表わす〕で示されるエストリオールエス
   テルを含有することを特徴とする、エストロゲン作用性
   医薬調剤。